分子生物学导论/细胞核
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细胞核是第一个被发现的细胞器。可能保存最古老的绘制图可以追溯到早期的显微镜学家安东尼·范·列文虎克（1632-1723）。他在鲑鱼的红血球中观察到一个“腔”，即细胞核。与哺乳动物红血球不同的是，其他脊椎动物的红血球仍然拥有细胞核。细胞核也被弗朗兹·鲍尔在1804年和1831年由苏格兰植物学家 **罗伯特·布朗** 在伦敦林奈学会的一次演讲中描述。布朗在显微镜下研究兰花时，观察到花的外层细胞中存在一个不透明区域，他称之为“晕圈”或“细胞核”。他没有提出潜在的功能。
1838年，马蒂亚斯·施莱登提出细胞核在细胞生成中发挥作用，因此他引入了“细胞芽”（细胞构建者）这个名称。他认为他观察到新的细胞在“细胞芽”周围组装。弗朗兹·迈恩强烈反对这种观点，他之前已经描述过细胞通过分裂进行增殖，并且认为许多细胞不会有细胞核。细胞可以通过“细胞芽”或其他方式从头生成的想法，与罗伯特·雷马克（1852）和鲁道夫·维尔肖（1855）的工作相矛盾，他们坚决传播了新的范式，即细胞仅由细胞生成（“ **Omnis cellula e cellula** ”）。
细胞核的功能仍然不清楚。在1876年到1878年之间，奥斯卡·赫特维希发表了几项关于海胆卵子受精的研究，表明精子的细胞核进入卵母细胞并与它的细胞核融合。这是首次有人提出，个体是由一个（单个）有核细胞发育而来的。这与恩斯特·海克尔的理论相矛盾，该理论认为，物种的整个系统发育将在胚胎发育过程中重复，包括从一个“单细胞”，一个无结构的原始黏液团块（“原生质”）生成第一个有核细胞。因此，精子细胞核对受精的必要性在相当长一段时间内一直存在争议。然而，赫特维希在其他动物群体（例如两栖动物和软体动物）中证实了他的观察结果。 **爱德华·施特拉斯伯格** 为植物得到了相同的结果（1884）。这为将细胞核在遗传中发挥重要作用铺平了道路。1873年，奥古斯特·魏斯曼假设母体和父体生殖细胞在遗传上的等效性。细胞核作为遗传信息的载体功能，直到后来，在有丝分裂被发现以及孟德尔法则在20世纪初被重新发现后才变得明朗；染色体遗传理论被发展出来。 [1]
细胞核
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细胞核（ **复数：细胞核**；源于拉丁语 nucleus 或 nuculeus，意思是核）是真核细胞中发现的一种膜包裹的细胞器。它包含细胞的大部分遗传物质（DNA），以与各种蛋白质（如组蛋白）形成复合物的多个长线性 DNA 分子形式组织，形成染色体。这些染色体中的基因是细胞的核基因组。细胞核的功能是维护这些基因的完整性，并通过调节基因表达来控制细胞的活动——因此，细胞核是细胞的控制中心。构成细胞核的主要结构是核膜，它是一种包围整个细胞器的双层膜，将它的内容物与细胞质隔开，以及核纤层，它是一种位于细胞核内的网状结构，为其提供机械支撑，就像细胞骨架支撑整个细胞一样。由于核膜对大多数分子来说是不可渗透的，因此需要核孔来允许分子穿过核膜。这些孔穿透两层膜，提供一个通道，允许小分子和离子自由移动。较大分子（如蛋白质）的运动受到严格控制，需要由载体蛋白调节的主动运输。核运输对细胞功能至关重要，因为通过孔的移动是基因表达和染色体维持所必需的。虽然细胞核内部不包含任何膜结合的亚区室，但其内容物并不均匀，存在许多亚核体，它们由独特的蛋白质、RNA 分子和染色体的特定部分组成。其中最著名的是核仁，它主要参与核糖体的组装。在核仁中产生后，核糖体被输出到细胞质中，在那里它们翻译 mRNA。 [2]
细胞核的组成部分
[edit | edit source]核骨架
[edit | edit source]在用非离子去垢剂处理细胞核后，再用核酸酶处理和高盐提取去除染色质和可溶性蛋白质，保留下来不溶性的核骨架框架，通常被称为核基质。这种核骨架由两个部分组成，即核纤层和一个由复杂结构的纤维组成的网络，连接到核纤层并分布在整个核体积中。这些高度结构化的纤维组装体已被证明连接到一个潜在的 10 nm 核心细丝网络中。核纤层蛋白 A、B 和 C 是外周纤层的核心结构成分。将纤层连接到核膜和异染色质的其他蛋白质聚集在核周缘。其他与核基质相关的成分，如 hnRNP 复合物、新转录的完整长度 mRNA、RNA 聚合酶 I 和 II、各种转录因子和剪接体复合物，位于连接到核纤层的潜在的支链 10 nm 细丝网络上。这些关联可能是动态的，并允许核结构和功能具有相当大的可塑性。此外，许多研究表明存在一个组织结构，如核基质，来协调 DNA 合成的空间调控。构成核骨架的主要候选蛋白是核纤层蛋白和核肌动蛋白。
1.Nuclear envelope:
核膜（NE）（也称为核周膜、核膜、核膜或核膜）是包围真核细胞遗传物质的双层脂质双层。核膜还充当物理屏障，将核内容物（特别是 DNA）与胞质溶胶（细胞质）隔开。许多核孔嵌入核膜中，促进和调节物质（蛋白质，如转录因子和 RNA）在核和细胞质之间的交换。核膜由脂质双层组成。外膜与粗面内质网连续，而内核膜是几种内核膜蛋白的主要驻留地。**外核膜和内核膜在核孔复合体的位置融合。**膜的结构还包括核糖体。构成核膜的两个膜之间的空间称为核周空间（也称为核周池、NE 腔），通常宽约 20-40 纳米。内核膜连接到核纤层。[4]
有丝分裂期间的核膜破裂
有丝分裂期间的核膜破裂和重组。在 G2 结束时，包括 CDK1 在内的细胞周期蛋白依赖性激酶的激活触发进入有丝分裂前期。核膜破裂，并且 NE 相关的蛋白质要么转运到着丝粒，要么与断裂的内质网网络一起分布，要么溶解在细胞质中。在后期期间 NE 重组时，SUN1 和 LAP2 最初出现在浓缩的染色质周围，尽管在不同的区域。然后，核纤层蛋白在末期加入核周缘。此图说明了 NE 和核纤层在正常有丝分裂中发挥的重要作用。Chi 等人。生物医学科学杂志 2009 年。[1] 在有丝分裂的前期，染色单体开始浓缩形成染色体，核膜破裂并缩回有丝分裂内质网。在中期，核膜已完全解体并被内质网吸收，使染色体可以通过附着在每个染色体着丝粒上的纺锤体纤维连接在一起。其他真核生物，如酵母菌，进行封闭的有丝分裂，其中染色体在核膜内分离，然后在三个子细胞分裂时出芽。在有丝分裂过程中，核膜在前期被降解。没有这一步骤，核物质将无法分离成两个核，进而分离成两个细胞。然而，在后期结束时，染色体现在已经分离，并且每一组都在母细胞的各自一半中。为了保护遗传物质，核膜必须在这个阶段重新形成。这是利用来自内质网的膜和称为核纤层蛋白的蛋白质来完成的，这些蛋白质引导新的包膜。 （阿尔伯茨）像细胞中的一些其他细胞器一样，内质网由磷脂双层组成。这种薄膜非常灵活，部分可以被掐断形成新的细胞器、囊泡，或者在这种情况下，形成核。2007 年，研究人员发现，ER 的片段会断裂并融合形成核膜。然而，必须有一个结构元素将这些囊泡聚集在一起，因为核比 ER 的结构要复杂得多。这个元素是染色单体和核膜本身之间的核纤层，称为核纤层。核纤层蛋白是长的纤维状蛋白质。在前期，它们被磷酸化（添加了一个磷酸基团），导致蛋白质改变形状并失去其结构特性。这就是导致核膜破裂的原因。然而，在后期结束时，现有的核纤层蛋白被去磷酸化，甚至产生更多。一旦染色体分离，核纤层蛋白就开始再次形成。在有丝分裂开始的时候，内质网的末端与 DNA 结合，使用核纤层蛋白 A 受体。 （Duband-Goulet 和 Courvalin）一旦核纤层蛋白开始重新形成，它就会迫使内质网的微管在染色单体的表面形成网络。 （安德森和赫策）这些管最终被压平并融合，形成一个完整的核膜。尚不清楚是什么机制导致这种情况发生。内质网和 LBR 最终从 DNA 上分离。在成熟的细胞中，核纤层蛋白形成一个连续的层，位于核膜的内部，并通过称为核膜蛋白的蛋白质连接到核。[5]
2.Nuclear pores:
核孔是穿过核膜的大型蛋白质复合体，核膜是包围真核细胞核的双层膜。在脊椎动物细胞的核膜中，平均约有 2000 个核孔复合体，但它会根据细胞类型和生命周期中的阶段而有所不同。构成核孔复合体的蛋白质被称为核孔蛋白。大约一半的核孔蛋白通常包含 α 螺旋或 β-螺旋桨折叠，或者在某些情况下两者作为独立的结构域存在。另一半则显示出“天然展开”蛋白质的典型结构特征，即它们是高度灵活的蛋白质，缺乏有序的二级结构。[6]
NPC 的组装
由于 NPC 控制着对基因组的访问，因此在细胞周期中大量转录所需的区域，它必须大量存在。例如，循环哺乳动物和酵母细胞在细胞有丝分裂的 G1 和 G2 阶段之间使核中的 NPC 数量增加一倍。卵母细胞积累大量 NPC 以备发育早期阶段的快速有丝分裂。间期细胞还必须保持一定水平的 NPC 生成，以使细胞中的 NPC 水平保持恒定，因为有些 NPC 可能被损坏。一些细胞甚至可以由于转录需求增加而增加 NPC 数量。
组装理论 那么这些庞大的蛋白质复合体是如何组装的呢？由于某些蛋白质复合体（如 Nup 107–160 复合体）的免疫耗竭会导致无孔核的形成，因此 Nup 复合体很可能参与了核膜外膜与内膜的融合，而不是膜的融合开始孔的形成。这可能导致形成完整的 NPC 的几种方法。一种可能性是，作为蛋白质复合体，它与染色质结合。然后，它被插入靠近染色质的双层膜中。这反过来会导致该膜的融合。最终，其他蛋白质复合体在这个蛋白质复合体周围结合形成 NPC。这种方法在有丝分裂的每个阶段都是可能的，因为双层膜在膜融合蛋白复合体能够插入之前就存在于染色质周围。有丝分裂后细胞可以先形成膜，然后再将孔插入到膜形成之后。另一种形成 NPC 的模型是，与单个蛋白质复合体相比，从一个预孔开始。当几个 Nup 复合体聚合在一起并与染色质结合时，就会形成这种预孔。这将使双层膜在有丝分裂重组期间围绕它形成。使用电子显微镜观察到染色质在核膜（NE）形成之前可能存在预孔结构。在细胞周期的间期，预孔的形成将在核内发生，每个组分通过现有的 NPC 转运进来。这些 Nups 将与 importin 结合，一旦形成，就会阻止预孔在细胞质中组装。一旦转运到核内，Ran GTP 将与 importin 结合并导致它释放货物。这个 Nup 将能够形成预孔。importin 的结合至少已被证明可以将 Nup 107 和 Nup 153 核孔蛋白带入核内。NPC 组装是一个非常快速的过程，但定义的中间状态会发生，这导致了这种组装以逐步方式发生的观点。第三种可能的 NPC 组装方法是分裂。这种方法似乎是为间期期间的 NPC 形成量身定制的。当更多的前体被添加到现有的 NPC 上时，就会发生这种情况。NPC 的八重对称性已被证明具有一定的可塑性，并且将允许这种情况发生。最终，足够多的前体将被添加并允许一个新的 NPC 从原始的 NPC 分裂出来。这种 NPC 组装方法只能在细胞周期的间期发生。
核孔复合体（NPC）的拆卸 在有丝分裂过程中，NPC 似乎会分阶段拆卸。外围核孔蛋白，例如 Nup 153、Nup 98 和 Nup 214，会从 NPC 上分离。其余的，可以被认为是支架蛋白，会保持稳定，以圆柱形环状复合物的形式存在于核膜内。NPC 外围组的这种拆卸被认为主要是磷酸驱动的，因为这些核孔蛋白中的一些在有丝分裂的各个阶段会发生磷酸化。然而，参与磷酸化的酶在体内尚不清楚。在后生动物（进行开放式有丝分裂）中，NE 在外围 Nups 丢失后会迅速降解。其原因可能是由于 NPC 结构发生了改变。这种改变可能会使 NPC 对参与 NE 降解的酶（如胞质微管蛋白）更具渗透性，并允许关键的有丝分裂调节蛋白进入。
在进行封闭式有丝分裂（核不降解）的真菌中，已经证明 NE 渗透性屏障的变化是由于 NPC 内部的变化造成的，而这正是允许有丝分裂调节蛋白进入的原因。在曲霉属真菌中，NPC 的组成似乎受到有丝分裂激酶 NIMA 的影响，可能是通过磷酸化核孔蛋白 Nup98 和 Gle2/Rae1。这种重塑似乎允许蛋白质复合物 cdc2/cyclinB 进入细胞核，以及许多其他蛋白质，例如可溶性微管蛋白。NPC 支架在整个封闭式有丝分裂过程中都保持完整。这似乎能保持 NE 的完整性。[6]
3.Nuclear lamina:
核纤层是真核细胞核内一个致密的（约 30 到 100 纳米厚）纤维状网络。它由中间纤维和膜相关蛋白组成。除了提供机械支撑外，核纤层还调节重要的细胞事件，例如 DNA 复制和细胞分裂。此外，它参与染色质组织，并锚定嵌入核膜中的核孔复合体。核纤层与双层核膜的内侧相连，而外侧则与内质网连续。
核纤层结构
核纤层由两个主要成分组成：核纤层蛋白和核纤层相关膜蛋白。核纤层蛋白是 V 型中间纤维，根据序列同源性、生化特性和细胞周期中的细胞定位，可以分为 A 型（核纤层蛋白 A、C）或 B 型（核纤层蛋白 B1、B2）。V 型中间纤维与细胞质中间纤维的不同之处在于它们的杆状结构域更长（长 42 个氨基酸），它们都在 C 末端带有核定位信号 (NLS)，并且它们表现出典型的三级结构。核纤层蛋白多肽几乎完全呈 α-螺旋构象，具有多个 α-螺旋结构域，这些结构域由长度和氨基酸序列高度保守的非 α-螺旋连接体隔开。C 末端和 N 末端都是非 α-螺旋的，C 末端显示出球状结构。它们的分子量范围从 60 到 80 千道尔顿 (kDa)。在核纤层蛋白的氨基酸序列中，还有两个磷酸化受体位点存在，它们位于中央杆状结构域的两侧。在有丝分裂开始时发生的磷酸化事件会导致构象改变，从而导致核纤层解聚。在脊椎动物基因组中，核纤层蛋白由三个基因编码。通过可变剪接，可以获得至少七种不同的多肽（剪接变体），其中一些是生殖细胞特异性的，并在减数分裂过程中染色质重组中发挥重要作用。并非所有生物都有相同数量的核纤层蛋白编码基因；例如，果蝇只有 2 个基因，而秀丽隐杆线虫只有一个。核纤层蛋白多肽的存在是后生动物的独有特性。植物或单细胞真核生物（如酿酒酵母）缺乏核纤层蛋白。核纤层相关膜蛋白是整合膜蛋白或外周膜蛋白。最重要的核纤层相关蛋白是 1 和 2（LAP1、LAP2）、埃美林、核纤层蛋白 B 受体 (LBR)、奥特芬和 MAN1。由于它们位于内膜内或与内膜相关，它们介导了核纤层与核膜的连接。[7]
核纤层蛋白的功能
核纤层蛋白通过两个核纤层蛋白多肽之间的相互作用组装，其中 α-螺旋区域相互缠绕形成双链 α-螺旋卷曲螺旋结构，随后多个二聚体进行头尾相连的结合。线性延伸的聚合物通过聚合物侧对侧的结合而横向扩展，从而形成一个位于核膜下方的二维结构。除了为细胞核提供机械支撑外，核纤层蛋白还在染色质组织、细胞周期调节、DNA 复制、细胞分化和凋亡中发挥着至关重要的作用。
染色质组织 基因组的非随机组织强烈表明核纤层蛋白在染色质组织中起作用。事实上，已经证明核纤层蛋白多肽通过其 α-螺旋（杆状）结构域在称为基质附着区 (MAR) 的特定 DNA 序列上具有结合染色质的亲和力。MAR 的长度约为 300-1000 bp，具有高 A/T 含量。核纤层蛋白 A 和 B 也可以通过其尾部结构域中的一个序列元件结合核心组蛋白。[8]
细胞周期调节 在有丝分裂开始时（前期、前中期），细胞机制参与各种细胞成分（包括核膜、核纤层和核孔复合体等结构）的拆卸。这种核分解对于允许有丝分裂纺锤体与（浓缩的）染色体相互作用并在其着丝粒处结合是必要的。这些不同的拆卸事件是由 cyclin B/Cdk1 蛋白激酶复合物 (MPF) 引发的。一旦该复合物被激活，细胞就会被迫进入有丝分裂，通过随后激活和调节其他蛋白激酶，或通过直接磷酸化参与这种细胞重组的结构蛋白。在 cyclin B/Cdk1 磷酸化后，核纤层解聚，B 型核纤层蛋白与核膜片段保持相关，而 A 型核纤层蛋白在有丝分裂的剩余阶段保持完全可溶。核纤层在该阶段分解的重要性可以通过抑制分解事件会导致细胞周期完全停滞的实验来证明。在有丝分裂结束时（后期、末期），核重组是一个严格的时间调控过程，从仍然部分浓缩的染色体表面上的“骨架”蛋白的结合开始，然后是核膜组装。新的核孔复合体通过这些复合体被积极地导入核纤层蛋白，并利用它们的 NLS。这种典型的等级制度引发了一个问题，即核纤层蛋白在这个阶段是否具有稳定作用或某些调节功能，因为很明显它在染色质周围的核膜组装中没有发挥重要作用。
胚胎发育和细胞分化 在各种模式生物（如非洲爪蟾、鸡和哺乳动物）中很容易观察到核纤层蛋白在胚胎发育中的存在。在非洲爪蟾中，已经鉴定了五种不同的类型，它们在胚胎发育的不同阶段表现出不同的表达模式。主要类型是 LI 和 LII，它们被认为是核纤层蛋白 B1 和 B2 的同源物。LA 被认为是核纤层蛋白 A 的同源物，而 LIII 被认为是 B 型核纤层蛋白。还存在第四种类型，它是生殖细胞特异性的。在鸡的早期胚胎阶段，唯一的核纤层蛋白是 B 型核纤层蛋白。在后面的阶段，核纤层蛋白 B1 的表达模式下降，而核纤层蛋白 A 的表达逐渐增加。哺乳动物发育似乎以类似的方式进行。在后一种情况下，B 型核纤层蛋白也是在早期阶段表达的。核纤层蛋白 B1 达到了最高的表达水平，而核纤层蛋白 B2 在早期阶段的表达相对恒定，并在细胞分化后开始增加。随着相对较晚的发育阶段中不同组织类型的发育，核纤层蛋白 A 和核纤层蛋白 C 的水平会增加。这些发现表明，在最基本的形式中，功能性核纤层蛋白只需要 B 型核纤层蛋白。[8]
DNA 复制 各种实验表明，核纤层蛋白在 DNA 复制的延伸阶段起作用。据推测，核纤层蛋白提供了一个支架，对于组装延伸复合物至关重要，或者它为组装这种核支架提供了一个起始点。在复制过程中，不仅存在与核纤层蛋白相关的核纤层蛋白，而且也存在游离的核纤层蛋白多肽，它们似乎在复制过程中发挥着一定的调节作用。[8]
凋亡 凋亡，基本上可以被认为是细胞自杀，在组织稳态和防御生物体免受病毒或其他病原体的入侵中至关重要。凋亡是一个高度受调控的过程，其中核纤层在早期阶段被分解。与有丝分裂过程中磷酸化诱导的分解不同，核纤层蛋白被蛋白水解切割降解，核纤层蛋白和核纤层相关膜蛋白都是靶标。这种蛋白水解活性是由 caspase 蛋白家族的成员执行的，这些成员在天冬氨酸 (Asp) 残基后切割核纤层蛋白。[7][8]
染色体
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在 1880 年代中期的一系列实验中，西奥多尔·博韦里（Theodor Boveri）给出了染色体是遗传载体的决定性证明。他的两个原则是染色体的连续性和染色体的个体性。正是第二个原则如此新颖。威廉·鲁克斯（Wilhelm Roux）认为每个染色体携带不同的遗传负荷。博韦里能够检验并证实了这一假设。在 1900 年代初格里高尔·孟德尔（Gregor Mendel）早期工作的重新发现的帮助下，博韦里能够指出遗传规则和染色体行为之间的联系。博韦里影响了两代美国细胞学家：埃德蒙·比彻·威尔逊（Edmund Beecher Wilson）、沃尔特·萨顿（Walter Sutton）和西奥菲勒斯·潘特（Theophilus Painter）都受到博韦里的影响（威尔逊和潘特实际上与他一起工作）。在他著名的教科书《发育与遗传中的细胞》中，威尔逊将博韦里和萨顿（都在 1902 年左右）的独立工作联系在一起，将染色体遗传理论命名为“萨顿-博韦里理论”（有时名称会颠倒）。恩斯特·迈尔（Ernst Mayr）指出，该理论受到一些著名遗传学家的强烈反对：威廉·贝特森（William Bateson）、威廉·约翰森（Wilhelm Johannsen）、理查德·戈尔德施密特（Richard Goldschmidt）和 T.H. 摩根（T.H. Morgan），他们都具有相当教条的思维方式。最终，完整的证据来自摩根自己实验室的染色体图。细胞核包含细胞中大部分的遗传物质，以多种线性 DNA 分子的形式组织成称为染色体的结构。染色体是细胞中发现的 DNA 和蛋白质的组织结构。它是一条盘绕的 DNA 序列，包含许多基因、调控元件和其他核苷酸序列。染色体还包含与 DNA 结合的蛋白质，这些蛋白质用于包装 DNA 并控制其功能。染色体[9] 这个词源于希腊语 χρῶμα (chroma, 颜色) 和 σῶμα (soma, 身体)，因为它们具有被特定染料强烈染色[10] 的特性。
端粒 端粒是染色体末端重复 DNA 的区域，它保护染色体末端免受退化。它的名称源于希腊语名词 telos “末端” 和 merοs “部分”。端粒区域通过允许染色体末端缩短来阻止染色体末端附近基因的降解，而染色体末端缩短在染色体复制过程中必然发生。
下表描述了不同生物体细胞核中存在的染色体总数（包括性染色体）。[11]
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DNA 包装 原核生物没有细胞核。相反，它们的 DNA 被组织成称为核区的结构。核区是一个独特的结构，占据细菌细胞的特定区域。然而，这种结构是动态的，并通过一系列类似组蛋白的蛋白质的作用来维持和重塑，这些蛋白质与细菌染色体相关联。在古细菌中，染色体中的 DNA 组织得更加紧密，DNA 被包装在类似真核细胞核小体的结构中。细菌染色体往往与细菌的质膜相连。在分子生物学应用中，这允许通过离心裂解的细菌和沉淀膜（以及连接的 DNA）来将其与质粒 DNA 分离。原核染色体和质粒与真核 DNA 一样，通常是超螺旋的。DNA 必须首先释放到其松弛状态，才能用于转录、调控和复制。[11]
核仁
[edit | edit source]核仁是细胞核中一个离散的、染色密集的结构。它是一个无膜结构，有时被称为亚细胞器。它形成于核仁组织区 (NOR) 周围的 rDNA 串联重复序列，编码核糖体 RNA (rRNA) 的 DNA。核仁的主要作用是合成 rRNA 并组装核糖体。核仁的结构凝聚力取决于其活性，因为核仁中的核糖体组装导致核仁组分的瞬时关联，促进进一步的核糖体组装，从而进一步关联。该模型得到以下观察结果的支持：rDNA 失活会导致核仁结构的相互交织。[36]
剪接斑点或 SC35 斑点
[edit | edit source]有时被称为染色质间颗粒簇 (IGC) 或剪接因子隔室，斑点富含剪接 snRNP 和其他用于前 mRNA 加工的剪接蛋白。由于细胞不断变化的需求，这些结构的组成和位置会根据 mRNA 转录和特定蛋白磷酸化进行调节而改变。[36]
卡哈尔体或螺旋体
[edit | edit source]细胞核通常包含 1 到 10 个紧凑结构，称为卡哈尔体或螺旋体 (CB)，其直径在 0.2 µm 到 2.0 µm 之间，具体取决于细胞类型和物种。在电子显微镜下观察时，它们类似于一团缠绕的线，是蛋白卷曲蛋白分布的密集焦点。CB 参与许多与 RNA 加工相关的不同作用，特别是小核仁 RNA (snoRNA) 和小核 RNA (snRNA) 成熟以及组蛋白 mRNA 修饰。[36]
核输入和输出
[edit | edit source]核定位信号 (NLS)
[edit | edit source]核定位信号或序列 (NLS) 是一种氨基酸序列，它像蛋白质暴露表面上的“标签”一样。该序列用于通过核孔复合体将蛋白质靶向细胞核，并通过细胞质核转运受体识别，将新合成的蛋白质导向细胞核。通常，该信号由一个或多个带正电荷的赖氨酸或精氨酸的短序列组成。不同的核定位蛋白可能共享相同的 NLS。NLS 与核输出信号具有相反的功能，后者将蛋白质从细胞核中靶向输出。[37]
A. 经典 NLS 经典核定位信号可进一步分类为单部分或双部分。第一个被发现的 NLS 是 SV40 大 T 抗原中的序列 PKKKRKV（单部分 NLS）。核质蛋白的 NLS，KR[PAATKKAGQA]KKKK，是无处不在的双部分信号的原型：两个碱性氨基酸簇，由大约 10 个氨基酸的间隔物隔开。这两种信号都得到 importin α 的识别。Importin α 本身包含一个双部分 NLS，该 NLS 特异性地被 importin β 识别。后者可以被认为是实际的输入介质。Chelsky 等人提出了单部分 NLS 的共有序列 K-K/R-X-K/R。因此，Chelsky 序列可能是双部分 NLS 下游碱性簇的一部分。Makkerh 等人对 SV40 T 抗原（单部分）、C-myc（单部分）和核质蛋白（双部分）的核定位信号进行了比较诱变，并展示了所有三种信号的共同氨基酸特征。值得注意的是，中性和酸性氨基酸的作用首次在促进 NLS 效率方面得到证明。[37]
B. 非经典 NLS
还有许多其他类型的 NLS，例如 hnRNP A1 的酸性 M9 结构域、酵母转录抑制因子 Matα2 中的序列 KIPIK 以及 U snRNP 的复杂信号。这些 NLS 中的大多数似乎直接被 importin β 家族的特定受体识别，而无需 importin α 样蛋白的干预。一种似乎特定于大量生产和运输的核糖体蛋白的信号，似乎伴随着一套专门的 importin β 样核输入受体。最近，Lee 等人首次提出了一类称为 PY-NLS 的 NLS。这个 PY-NLS 基序，因此得名于其中的脯氨酸-酪氨酸氨基酸配对，允许蛋白质与 Importin β2（也称为转运蛋白或 karyopherin β2）结合，然后将货物蛋白转运到细胞核中。包含在 Importin β2 中的 PY-NLS 的结合结构基础已被确定，并已设计出一种进口抑制剂。[37]
核输出信号 (NES)
[edit | edit source]核输出信号 (NES) 是蛋白质中由 4 个疏水残基组成的短氨基酸序列，它将蛋白质靶向通过核孔复合体从细胞核输出到细胞质。它与核定位信号具有相反的作用，核定位信号将位于细胞质中的蛋白质靶向输入到细胞核中。NES 被输出蛋白识别并结合。对已知 NES 的计算机分析发现，疏水残基最常见的间隔为 LxxxLxxLxL，其中“L”是疏水残基（通常是亮氨酸），“x”是任何其他氨基酸；这些疏水残基的间隔可以通过检查包含 NES 的已知结构来解释，因为关键残基通常位于蛋白质中相邻二级结构的同一面上，这使得它们能够与输出蛋白相互作用[1]。核糖核酸 (RNA) 由核苷酸组成，因此缺乏从细胞核中移动出来的核输出信号。因此，大多数形式的 RNA 将与蛋白质分子结合形成核糖核蛋白复合体，以从细胞核中输出。核输出首先从 Ran-GTP（一种 G 蛋白）与输出蛋白的结合开始。这会导致输出蛋白发生形状变化，从而增加其对输出货物的亲和力。一旦货物被结合，Ran-输出蛋白-货物复合体就会通过核孔从细胞核中移出。然后，GTP 酶激活蛋白 (GAP) 将 Ran-GTP 水解为 Ran-GDP，这会导致形状变化和随后的输出蛋白释放。一旦不再与 Ran 结合，输出蛋白分子也会失去对核货物的亲和力，复合体就会分解。输出蛋白和 Ran-GDP 分别被回收至细胞核，细胞核中的鸟嘌呤交换因子 (GEF) 将 Ran 上的 GDP 切换为 GTP。[37]
间期核运输中 Ran GTP 酶的作用
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Ran（RAs 相关核蛋白）是一种小的 25Kda 蛋白，参与间期期间进出细胞核的转运，也参与有丝分裂。它是 Ras 超家族的成员。Ran 以两种核苷酸结合形式存在于细胞中：GDP 结合和 GTP 结合。RanGDP 通过 RCC1（染色体凝聚调节因子 1）的作用转化为 RanGTP，RCC1 是 Ran 的核苷酸交换因子。RCC1 也被称为 RanGEF（Ran 鸟嘌呤核苷酸交换因子）。Ran 的内在 GTP 酶活性通过与 Ran GTP 酶激活蛋白 (RanGAP) 相互作用而被激活，并通过与 Ran 结合蛋白 (RanBP) 形成复合物而促进。GTP 酶激活导致 RanGTP 转化为 RanGDP，从而完成 Ran 循环。
Ran 可以自由地在细胞内扩散，但由于 RCC1 和 RanGAP 位于细胞中的不同位置，因此 RanGTP 和 RanGDP 的浓度也因位置不同而不同，从而形成作为其他细胞过程信号的浓度梯度。RCC1 与染色质结合，因此位于细胞核内。RanGAP 在酵母中是细胞质的，而在植物和动物中与核膜结合。在哺乳动物细胞中，它被 SUMO 修饰并通过与核孔蛋白 RanBP2（Nup358）的相互作用附着在核孔复合体的细胞质侧。Ran 循环中辅助蛋白的位置差异导致细胞核内 RanGTP 与 RanGDP 的比率很高，而细胞核外 RanGTP 与 RanGDP 的比率相反。除了 Ran 核苷酸结合状态的梯度外，还有蛋白质本身的梯度，细胞核中的 Ran 浓度高于细胞质。细胞质 RanGDP 通过小蛋白 NTF2（核转运因子 2）输入细胞核，然后 RCC1 可以催化 Ran 上的 GTP 与 GDP 交换。
Ran 通过与核转运蛋白相互作用并改变它们结合或释放货物分子的能力，参与跨核膜的蛋白质转运。包含核定位信号 (NLS) 的货物蛋白与输入蛋白结合并被转运到细胞核。在细胞核内，RanGTP 与输入蛋白结合并释放输入货物。需要从细胞核输出到细胞质的货物与输出蛋白在与 RanGTP 的三元复合体中结合。在细胞核外 RanGTP 水解为 Ran-GDP 后，复合体解离并释放输出货物。[38]
输入蛋白
Importin 在核运输中也起着重要作用。Importin 是一种蛋白质，通过与称为核定位信号 (NLS) 的特定识别序列结合，将其他蛋白质分子移动到细胞核中。Importin 被归类为核定位蛋白。Importin 具有两个亚基，Importin α 和 Importin β。其中，Importin α 与要导入细胞核的蛋白质的 NLS 结合，而 Importin β 则帮助将 Importin 异二聚体结合的蛋白质与核孔复合体对接。NLS-Importin α-Importin β 三聚体在与细胞核内的 Ran GTP 结合后解离。[39]
细胞核的功能
细胞核的主要功能是控制基因表达并在细胞周期中介导 DNA 的复制。细胞核为基因转录提供了一个与细胞质中翻译位置隔离的场所，从而允许细菌无法获得的基因调控水平。
细胞区室化 细胞核膜允许细胞核控制其内容物，并在必要时将它们与细胞质的其他部分隔开。这对于控制核膜两侧的过程非常重要。在某些情况下，如果需要限制细胞质过程，则将关键参与者移至细胞核，在那里它与转录因子相互作用，以下调该途径中某些酶的产生。这种调控机制发生在糖酵解过程中，糖酵解是分解葡萄糖以产生能量的细胞途径。己糖激酶是一种负责糖酵解第一步的酶，它从葡萄糖形成葡萄糖-6-磷酸。在高浓度的果糖-6-磷酸（从葡萄糖-6-磷酸后期产生的分子）中，调节蛋白将己糖激酶移至细胞核，在那里它与核蛋白形成转录抑制复合物，以减少参与糖酵解的基因的表达。为了控制哪些基因正在转录，细胞将一些负责调节基因表达的转录因子蛋白质与物理访问 DNA 隔离开来，直到它们被其他信号通路激活。这可以防止即使低水平的不适当基因表达。例如，在由 NF-κB 控制的基因（参与大多数炎症反应）的情况下，转录是在响应信号通路（例如由信号分子 TNF-α 启动的信号通路）时诱导的，它与细胞膜受体结合，导致招募信号蛋白，并最终激活转录因子 NF-κB。NF-κB 蛋白上的核定位信号允许它通过核孔运输到细胞核中，在那里它刺激靶基因的转录。区室化使细胞能够防止未剪接 mRNA 的翻译。真核 mRNA 包含内含子，这些内含子必须在被翻译以产生功能性蛋白质之前被移除。剪接是在细胞核内完成的，然后 mRNA 才能被核糖体用于翻译。如果没有细胞核，核糖体将翻译新转录的（未加工的）mRNA，导致蛋白质形成错误和功能失常。[2]
基因表达 基因表达首先涉及转录，其中 DNA 被用作模板来产生 RNA。对于编码蛋白质的基因，从该过程中产生的 RNA 是信使 RNA (mRNA)，然后需要通过核糖体翻译以形成蛋白质。由于核糖体位于细胞核外部，因此产生的 mRNA 需要被输出。由于细胞核是转录的场所，因此它还包含多种蛋白质，这些蛋白质要么直接介导转录，要么参与调节该过程。这些蛋白质包括解旋酶，它们解开双链 DNA 分子以促进对其的访问，RNA 聚合酶，它们合成不断增长的 RNA 分子，拓扑异构酶，它们改变 DNA 中的超螺旋数量，帮助它缠绕和解开，以及大量调节表达的转录因子。[2]
前 mRNA 的加工 新合成的 mRNA 分子被称为初级转录本或前 mRNA。它们必须在细胞核中进行转录后修饰，然后才能输出到细胞质中；没有这些修饰出现在细胞质中的 mRNA 会被降解，而不是用于蛋白质翻译。三种主要的修饰是 5' 加帽、3' 多腺苷酸化和 RNA 剪接。当在细胞核中时，前 mRNA 与被称为异质核糖核蛋白颗粒 (hnRNPs) 的复合物中的多种蛋白质相关联。5' 加帽的添加与转录同时进行，是转录后修饰的第一步。3' 多腺苷酸尾仅在转录完成后添加。RNA 剪接由称为剪接体的复合体进行，是将内含子（或不编码蛋白质的 DNA 区域）从前 mRNA 中去除并将剩余的外显子连接起来重新形成单个连续分子的过程。此过程通常发生在 5' 加帽和 3' 多腺苷酸化之后，但可以在具有许多外显子的转录本中合成完成之前开始。许多前 mRNA，包括编码抗体的 mRNA，可以以多种方式进行剪接，以产生编码不同蛋白质序列的不同成熟 mRNA。此过程称为可变剪接，并允许从有限量的 DNA 产生大量不同的蛋白质。[2]
需要记住的事实
[edit | edit source]| 结构名称 | 结构直径 | |
|---|---|---|
| 卡哈尔小体 | 0.2–2.0 µm | [40] |
| PIKA | 5 µm | [41] |
| PML 小体 | 0.2–1.0 µm | [42] |
| 副斑点 | 0.2–1.0 µm | |
| 斑点 | 20–25 nm | [41] |
人红细胞不含细胞核。
贾第鞭毛虫属中的肠道寄生虫，每个细胞有两个细胞核。
一些原生动物物种和菌根中的一些真菌具有多核细胞。
在有丝分裂期间，NPC 似乎按阶段分解。外周核孔蛋白，如 Nup 153 Nup 98 和 Nup 214，从 NPC 中分离。其余可以被认为是支架蛋白，它们在核膜内保持稳定，作为圆柱形环状复合物。NPC 外周基团的这种分解被认为主要是磷酸驱动的，因为这些核孔蛋白中的几个在有丝分裂阶段被磷酸化。然而，参与磷酸化的酶在体内尚不清楚。
在后生动物（进行开放有丝分裂）中，NE 在外周 Nups 丢失后迅速降解。这样做的原因可能是由于 NPC 结构的变化。这种变化可能使 NPC 对参与 NE 降解的酶（如细胞质微管蛋白）更具渗透性，并允许关键的有丝分裂调节蛋白进入。
下表列出了各种染色体在各种植物、动物、原生生物和其他生物体中的数量，以二倍体数 (2n) 表示。[43]
| 生物 | 学名 | 染色体二倍体数 | 备注 |
|---|---|---|---|
| 非洲野狗 | 非洲野犬 | 78[44] | |
| 紫花苜蓿 | 苜蓿 | 32[45] | 栽培紫花苜蓿是四倍体，2n=4x=32。野生亲缘种有 2n=16。[45] |
| 美洲獾 | 32 | ||
| 美洲貂 | 38 | ||
| 美洲水貂 | 30 | ||
| 水鼠 | Anotomys leander | 92[46] | 与Ichthyomys pittieri并列为哺乳动物中数量最多的。 |
| 拟南芥 | 10 | ||
| 大麦 | 大麦 | 14 | |
| 耳廓狐 | 耳廓狐 | 72[44] | |
| 豆类 | 菜豆属 | 22[45] | 该属的所有物种都有相同的染色体数，包括菜豆、赤豆、小豆和扁豆。[45] |
| 海狸（美洲） | 美洲河狸 | 40 | |
| 海狸（欧亚） | 河狸 | 48 | |
| 山毛榉貂 | 38 | ||
| 孟加拉狐 | 孟加拉狐 | 60 | |
| 月蕨属 | 月蕨 | 90 | |
| nagaho-no-nastu-no-hana-warabi | Botrypus strictus | 88 | B. strictus和B. virginianus已被证明在Botrypus属中是并系的。 |
| 响尾蛇蕨 | Botrypus virginianus | 184 | |
| 卷心菜 | 甘蓝 | 18[45] | 西兰花、卷心菜、羽衣甘蓝、苤蓝、抱子甘蓝和花椰菜都是同一个物种，具有相同的染色体数。 |
| 鲤鱼 | 104 | ||
| 卷尾猴 | 54[47] | ||
| 猫 | 家猫 | 38 | |
| 鸡 | 家鸡 | 78 | |
| 黑猩猩 | 黑猩猩 | 48 [48] | |
| 绒鼠 | 短尾绒鼠 | 64 [49] | |
| 长鼻浣熊 | 38 | ||
| 棉花 | 陆地棉 | 52[45] | 2n=4x；栽培陆地棉源于异源四倍体 |
| 奶牛 | 原牛 | 60 | |
| 郊狼 | 郊狼 | 78[44] | |
| 鹿鼠 | 48 | ||
| 豺 | 78 | ||
| 澳洲野犬 | 澳洲野犬 | 78[44] | |
| 狗 | 家犬 | 78[50] | 76 个常染色体和 2 个性染色体。[51] |
| 海豚 | 海豚科 海豚 | 44 | |
| 驴 | 62 | ||
| 鸽子 | 78[52] | 根据非洲环颈鸽 | |
| 果蝇 | 果蝇 | 8[53] | 6 个常染色体和 2 个性染色体。 |
| 鸭嘴兽 | 52 | ||
| 蚯蚓 | 地龙 | 36 | |
| 针鼹 | 63/64 | 63（XXY，雄性）和 64（XXXX，雌性） | |
| 大象 | 56 | ||
| 麋鹿（馬鹿） | 馬鹿 | 68 | |
| 欧亚獾 | 44 | ||
| 西方蜜蜂 | 蜜蜂 | 32 | 雌性为 32，雄性为单倍体，因此为 16。 |
| 欧洲水貂 | 38 | ||
| 欧洲艾鼬 | 40 | ||
| 耳廓狐 | 耳廓狐 | 64[44] | |
| 雪貂 | 40 | ||
| 田问荆 | 216 | ||
| 渔貂（动物） | 38 | 一种貂 | |
| 狐猴 | 42 | ||
| 长颈鹿 | 长颈鹿 | 62 | |
| 山羊 | 60 | ||
| 金豺 | 金豺 | 78[44] | |
| 大猩猩 | 48 | ||
| 灰狐 | 灰狐 | 66[44] | |
| 舞毒蛾 | 62 | ||
| 鹰嘴 | 8 | ||
| 野兔[54][55] | 48 | ||
| 刺猬Atelerix属（非洲刺猬） | 90 | ||
| 刺猬Erinaceus属（林地刺猬） | 88 | ||
| 类似蕨类的植物 | Helminthostachys zeylanica | 94 | |
| 马 | 马属马 | 64 | |
| 人类 | 智人 | 46[56] | 44 对常染色体和 2 对性染色体 |
| 鬣狗 | 40 | ||
| 食蟹猴 (半水生啮齿动物) | 皮氏鱼鼠 | 92[46] | 哺乳动物中最高的 |
| 跳跃蚁 | 毛蚁 | 2[57] | 雌性为 2，雄性为 单倍体，因此为 1；最小的可能数量。其他蚂蚁物种拥有更多的染色体。[57] |
| 袋鼠 | 12 | ||
| 小狐 | 50 | ||
| 狮子 | 非洲狮 | 38 | |
| 长鼻獴 (一种獴) | 36 | ||
| 玉米 | 玉米 | 20[45] | |
| 鬃狼 | 鬃狼 | 76 | |
| 芒果 | 芒果 | 40[45] | |
| 狐獴 | 36 | ||
| 蚊子 | 埃及伊蚊 | 6[58] | 整个 蚊科 的 2n=6 染色体数量是保守的，除了巴氏库蚊，它拥有 2n=8。[58] |
| 老鼠 | 小家鼠 | 40 | |
| 骡子 | 63 | 半不育 | |
| 燕麦 | 燕麦 | 42[45] | 这是一个 六倍体，拥有 2n=6x=42。二倍体和四倍体栽培种也存在。[45] |
| 蛇舌草 | 蛇舌草 网状蛇舌草 | 1200 或 1260 | 这种蕨类植物拥有已知最高的染色体数量。 |
| 猩猩 | 48 | ||
| 亚洲小爪水獭 | 38 | ||
| 豌豆 | 豌豆 | 14 | |
| 猪 | 38 | ||
| 鸽子 | 80 | ||
| 松貂 | 38 | ||
| 菠萝 | 凤梨 | 50[45] | |
| 马铃薯 | 马铃薯 | 48 | 这是一个四倍体；野生近缘种大多拥有 2n=24。[45] |
| 豪猪 | 北美豪猪 | 34 [49] | |
| 兔子 | 44 | ||
| 浣熊 (北美浣熊) | 38[59] | ||
| 貉 | 貉 | 42 | 一些资料表明 亚种 拥有 38、54，甚至 56 条染色体 |
| 貉 | 貉 | 56 | |
| 萝卜 | 萝卜 | 18 | |
| 鼠 | 42 | ||
| 赤鹿 | 赤鹿 | 68 | |
| 赤狐 | 赤狐 | 34[44] | 再加上 3-5 个微染色体。 |
| 小熊猫 | 36 | ||
| Reeves's Muntjac | 小麂 | 46 | |
| 水稻 | 水稻 | 24[45] | |
| 恒河猴 | 48 | ||
| 黑麦 | 黑麦 | 14[45] | |
| 黑貂 | 38 | ||
| 黑斑羚 | 46 | ||
| 葡萄蕨 | Sceptridum | 90 | |
| 海獭 | 38 | ||
| 绵羊 | 54 | ||
| 虾 | 对虾 半滑对虾 | 86-92 [60] | |
| 黏菌 | 盘状网柄菌 | 12 [61] | |
| 蜗牛 | 24 | ||
| 斑点臭鼬 | 64 | ||
| 海星 | 36 | ||
| 条纹臭鼬 | 50 | ||
| 沼泽袋鼠 | 黑袋鼠 | 10/11 | 雄性 10，雌性 11 |
| 狸/貉 | 白化貉 | 38 | |
| 老虎 | 虎 | 38 | |
| 西藏狐 | 36 | ||
| 烟草 | 烟草 | 48 | 栽培种为四倍体。[45] |
| 火鸡 | 82 | ||
| 维吉尼亚负鼠 | 北美负鼠 | 22[62] | |
| 小麦 | 小麦 | 42[45] | 这是一个六倍体，拥有 2n=6x=42。 硬粒小麦 为硬粒小麦 var. 硬粒小麦，是一个四倍体，拥有 2n=4x=28。[45] |
| 白尾鹿 | 白尾鹿 | 70 | |
| 狼 | 78 | ||
| 猛犸象 | 58 | 已灭绝；来自冰冻尸体的组织 | |
| 狼獾 | 42 | ||
| 黄獴 | 36 | ||
| 酵母 | 32 | ||
| 龙葵 | 龙葵 | 24[63][64] | |
| 灯笼果 | 毛酸浆 | 24[65] |
提问时间
[edit | edit source]您对核膜了解多少？
核仁的功能是什么？
什么是染色体？
设计一个实验，表明特定的蛋白质正在进入细胞核。
您将如何确定特定的蛋白质 X 位于细胞核中而不是细胞质中？
什么是 importins？
您对 NLS 了解多少？
主动运输和被动运输有什么区别？
参考文献
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