医学生理学/细胞生理学/DNA 和生殖
所有细胞都包含整个生物体的完整遗传密码，但存在几种不同的细胞类型。这些差异取决于细胞表达哪些基因。在发育过程中，不同的细胞被“引导”到不同的功能，并排列成不同的模式。在成熟的生物体中，某些细胞类型，如造血细胞、大多数结缔组织和上皮细胞，会定期分裂；其他细胞类型，如肝细胞，能够分裂，但很少分裂；而其他细胞类型，如肌肉细胞和神经元，则不分裂，或者即使分裂，也很少分裂。细胞分裂受几种称为原癌基因的调节剂的调节，由于其在癌症研究中的重要性，这些调节剂是密集研究的主题。出于同样的原因，自然细胞死亡 -凋亡 - 也是密集研究的主题。
真核生物中的细胞分裂与原核生物中的细胞分裂存在重要差异，这些差异被抗生素所利用。出于这个原因，以及大多数关于 DNA 复制的研究是在大肠杆菌中进行的事实，我们将简要看一下原核生物中的细胞分裂。
正如我们在生物化学部分（核酸）中看到的那样，DNA 由两条反平行的核酸链组成，排列成双螺旋结构（图 3）。以下是关于 DNA 的形成和复制的回顾。有关完整的化学公式，请参阅生物化学部分。
链的骨架由脱氧核糖和磷酸分子组成，通过磷酸二酯键连接（图 2）。
两条链通过氢键连接在一起（图 3）。这些连接总是存在于胸腺嘧啶和腺嘌呤核酸分子以及鸟嘌呤和胞嘧啶分子之间。
在真核细胞中，酶 DNA 聚合酶催化该反应。首先将核酸与亲代链配对，然后形成磷酸二酯键。请注意，鸟嘌呤和胞嘧啶之间有三个氢键，而胸腺嘧啶和腺嘌呤之间只有两个氢键。
在细胞分裂期间，从亲代链转录出一条新的 DNA 链。酶 δ-DNA 聚合酶通过将匹配的核酸连接到暴露的 3' 羟基，催化该反应。该酶不会在每个核酸连接后分离并重新连接：它被称为高度加工的。
人类二倍体细胞具有 22 对匹配的染色体和 2 条性染色体（图 4）。一套来自父亲，一套来自母亲。基因沿每条染色体线性排列。单倍体细胞 - 精子或卵子 - 包含 23 条染色体。受精过程中两个细胞的融合产生干细胞，所有二倍体细胞都是从中产生的。在遗传学中，基因是遗传的基本单位，从生化或结构的角度来看，它是一段能够制造单个蛋白质或 RNA 序列的 DNA 序列。
细胞包含约 60 亿个核酸碱基对，分成 46 条染色体。每条染色体中的 DNA 是一个约 3 到 7 厘米长的单分子。细胞中 DNA 的总长度约为 2 米。问题是，所有这些是如何包装到一个细胞核中的。
染色体是通过将 DNA 包裹在一个由 4 种蛋白质（共 8 种）组成的双重复合物（称为组蛋白）周围形成的。
图 6. DNA 包裹在组蛋白周围
这导致了超级螺旋的 DNA 链
在细胞生产的间期，这些链以染色质的形式存在；在前期，该链及其转录副本将在着丝粒处连接；而在中期，染色质将卷曲成其染色体形式。
下图以图形形式总结了该过程
当我们研究基因表达时，我们将详细考虑基因。现在请注意，人类基因组包含约 35,000 个基因，包含在不同的染色体中。请注意，基因实际上有两个定义。孟德尔定义 - 在人们甚至不知道 DNA 是遗传的机制之前就已经创造出来了 - 将基因视为携带一个独特的可遗传性状，以及生物化学中使用的定义 - 一段能够创造一个有功能的蛋白质或有功能的 RNA 链的 DNA。
简而言之，细胞分裂包括四个阶段
- 细胞制造复制其 DNA 所需的物质
- 它复制其 DNA
- 它制造构建新细胞所需的物质
- 细胞分裂（有丝分裂）
以下是图形说明
图 10. 真核复制周期
请注意，复制周期中最明显的阶段——有丝分裂——实际上只是更大过程中的一个小小部分。最长的阶段是G1 期，在此期间细胞制造所有蛋白质和 RNA 以产生新细胞和一组复制的 DNA。S 期，DNA 复制需要 6-8 小时，而有丝分裂前的最后阶段，G2 期，会制造复制细胞所需的所有结构元素。
染色体的复制是通过两条链分离实现的，每条链作为新 DNA 链的模板。因此，每条亲本链充当新链的模板，新链以相反的方向运行以创建新的染色体。这种复制被称为半保守复制，即亲本链被保存下来，每条链都与一条新合成的链配对。每条链的主干由核酸的磷酸核糖部分通过磷酸二酯键连接在一起。连接到 5' 碳核糖原子的磷酸分子连接到 3' 碳核糖分子上的羟基分子。（图 5）。这些碳原子也用于命名 DNA 链的方向，一端为 5'，另一端为 3'。
复制过程从 DNA 中形成许多“气泡”开始，因为链分离。（图 6）。气泡的形成允许 DNA 分子中的多个位点进行复制，从而加快复制过程。在每个气泡的末端都会形成一个“复制叉”。叉的一条链最靠近其 DNA 链的 5' 端，而另一条链最靠近其链的 3' 端。从 3' 到 5' 运行的 DNA 链（5' 最靠近复制叉）被称为前导链，而以相反方向运行的 DNA 链被称为后随链。
图 11. DNA 分子中形成气泡。
叉的形成受两个酶组的控制，即拓扑异构酶和解旋酶。解旋酶分解氢键并解开 DNA；拓扑异构酶通过断裂然后重新连接磷酸二酯键来承受解旋带来的压力。在每个未配对碱基的核酸处，会形成“单链结合蛋白”以防止链分裂或暴露的核酸被降解。（图 7）
图 12. 复制叉的形成
δ-DNA 聚合酶只能添加到现有链中，它不能启动转录。启动是通过使用称为RNA 引物的 RNA 链来实现的。它连接到起始点的亲本链。参与的酶有两个——引物酶和α-DNA 聚合酶。引物酶连接大约 7-8 个核酸的引物，然后α-DNA 聚合酶开始连接核酸的过程。α-DNA 聚合酶的持续性远不如 δ-DNA 聚合酶，因此一旦启动完成，δ-DNA 聚合酶就会接管并简单地将核酸添加到转录链的暴露的 3' 羟基中。
前导亲本链，从 3' 到 5' 运行，可以从起始点连续转录，直到遇到链上的下一个“气泡”——由引物链的存在标记。一旦 RNA 引物被应用，只需将核酸添加到转录链的暴露的 3' 羟基即可。δ-DNA 聚合酶不需要为每个核酸断开和重新连接，而是保持连接，直到到达一段 RNA 引物。据说 δ-DNA 聚合酶的持续性很高，这加快了复制的速度
由引物酶和α-DNA 聚合酶催化的 RNA 引物链添加到亲本链中。然后由δ-DNA 聚合酶催化连续添加核酸。随着转录的进行，单链结合蛋白被移除。转录朝复制叉的方向进行.
后随链不能连续转录，而必须分阶段进行。一旦足够长度的后随亲本链暴露，转录启动就会像上面描述的那样使用 RNA 引物开始。然后，转录以通常的方式进行，远离复制叉，并持续进行，直到遇到下一个片段。因此，后随链是片段化的——被称为冈崎片段，以第一个描述它们的科学家命名。
冈崎片段是通过添加由引物酶和α-DNA 聚合酶催化的 RNA 引物链而形成的。然后由δ-DNA 聚合酶催化添加核酸，直到遇到先前添加的冈崎片段。随着转录的进行，单链结合蛋白被移除。请注意转录是远离复制叉进行的.
当遇到另一个冈崎片段时，RNA 引物在δ-DNA 聚合酶的帮助下被5' 外切核酸酶移除；其移除留下的空隙由修复 DNA 聚合酶填充；链通过 DNA 连接酶连接起来。下图总结了这一过程。
RNA 引物被移除，冈崎片段之间的间隙使用修复 DNA 聚合酶填充，片段使用 DNA 连接酶连接.
当复制接近染色体末端时，后随链会出现问题。DNA 聚合酶只能将核酸添加到链的 3' 端，因此当后随链中形成最后一个冈崎片段时，无法以正常方式重建 RNA 引物。当 RNA 引物分解时，我们在亲本链的 3' 端留下一个“突出端”，并且转录链会变短。下图说明了这一点
如果没有补救措施，这种状况会导致每次细胞分裂时染色体缩短，并可能导致必需基因的丢失。如何补救这种情况？要找到答案，我们必须看看端粒。
(端粒是当前研究的热门领域，因为它们在衰老和癌症中起着重要作用，以下描述仅是对该主题的概述。 ["参见维基百科文章端粒"])
端粒是真核染色体的末端。在人类中，它们由许多（在年轻人中，这可以达到数千个碱基）TTAGGG 核酸序列及其互补序列的重复组成。这是防止染色体被突出端降解的第一个保护措施。脱落的 DNA 只是非功能性的端粒，即 TTAGGG 序列。但是，迟早端粒会被消耗殆尽，染色体将开始脱落重要的基因。当这种情况发生时，细胞通常会死亡。
为了克服这个问题，某些细胞表现出端粒酶活性。端粒酶是逆转录酶型酶和 RNA 链的组合，与端粒序列互补。端粒酶会在突出端的 3' 端诱导端粒 DNA 的形成，将核酸添加到 3' 羟基中。当添加了足够的端粒后，就会添加引物，DNA 聚合酶会转录端粒链，类似于先前描述的冈崎片段的行动。片段通过连接酶连接起来。下图显示了这一过程。
1. 该酶使用自己的互补 RNA 链诱导端粒添加到 3' 突出端。
2. 当添加了足够的端粒后，就会连接 RNA 引物，DNA 聚合酶会转录主要由端粒组成的现有 DNA 链。
3. 片段以通常的方式通过连接酶连接起来。
端粒酶在大多数细胞中不活跃，尽管它在干细胞、生殖细胞、毛囊和 90% 的癌细胞中活跃。
端粒长度与衰老有关——老年人通常具有更短的端粒——而短端粒似乎与“心脏年龄”特别相关。其他因素也会影响端粒长度，这是目前正在进行的许多研究的主题。
端粒酶在90%的癌细胞中活跃，并且必须保持活跃才能赋予癌细胞“永生性”。那些没有端粒酶活性的癌细胞可能采用了一种称为端粒替代延长（ALT）的替代端粒延长过程，这是一种非保守端粒延长途径，涉及姐妹染色单体之间端粒串联重复序列的转移。
至少发现了9种DNA聚合酶（加上3种原核生物）。它们都具有不同的功能，并且它们都协助DNA修复。
| Pol α | 与引物酶形成复合物，启动复制。帮助启动引物。 DNA修复 |
| Pol β | 专门用于DNA修复 |
| Pol γ | 线粒体中的DNA复制 |
| Pol δ | 通过前导链和滞后链（冈崎片段）上的连续DNA合成进行复制。 DNA修复 |
| Pol ε | DNA复制。在某些组织中取代δ-DNA聚合酶。 DNA修复 |
| Pol κ, η, ζ, ι | DNA修复（旁路聚合酶） |
表1. 真核生物DNA聚合酶。
DNA转录是一个复杂的过程，容易出错。除此之外，还有许多诱变因素会导致DNA降解。如果没有有效的修复机制，这些错误就会累积，细胞很快就会陷入困境！
δ-DNA聚合酶具有“修复”机制。当δ-DNA聚合酶添加核酸时，它会对它们进行审核，以确保
- 匹配正确
- 核酸没有发生突变。
如果有问题，它会暂停并纠正问题。因此，在复制链结束时，每106个碱基对中只有大约一个错误。如果δ-DNA聚合酶的修复机制被阻断，错误率约为103。
然而，还有其他DNA聚合酶在起作用，以审核和修复DNA，这些聚合酶将错误率降低到109到1012之间。这真是令人惊叹的保真度！
存在几种修复机制，但它们都遵循相同的基本模式
- 识别受损链的部分。
- 使用内切核酸酶或外切核酸酶切除受损部分
- 使用修复DNA聚合酶替换被切除的部分
- 使用DNA连接酶修复剩余的“缺口”。
如下所示。
图18. 受损DNA链的修复
有许多环境和其他因素会导致突变。以下是其中一些最常见的因素。导致突变的化学物质被称为诱变剂。导致癌症的亚组被称为致癌物。
最早被发现的化学致癌物之一是苯并芘，它是烟草烟雾的产物。苯并芘在细胞中被氧化，然后可以与核酸结合，导致DNA分子发生紊乱。
图19. 与鸟嘌呤相连的氧化苯并芘分子
图20. 连接到核酸上的苯并芘分子DNA模型
其他常见原因是辐射和紫外线。它们可以在细胞中产生羟基自由基，这些自由基可以与DNA发生反应，改变核酸或断裂DNA链。
这些突变代表点突变。其他突变是由染色体材料的重排引起的。（见下文“遗传重排”）。
图22. 五种染色体突变类型
关于突变的更多信息可以在维基百科文章"突变"中找到。
有丝分裂是细胞分裂的可见部分。（见图10）。当有丝分裂开始时，所有以DNA复制和生成分裂所需元素的形式进行的“重活”都已经完成。
在有丝分裂开始时，复制的DNA以染色质的形式存在，在着丝粒处连接（见图8:4），但尚未包装成染色体形式。
前期早期。中心粒分裂，染色质开始凝聚。中心粒被微管和肌动蛋白链的生长推向细胞两极，在光学显微镜下这些链呈现为“纺锤体”。中心粒周围的星状结构，即星体，也由微管和肌动蛋白链构成。
前期后期。染色质凝聚成染色体（见图8和（上图））。核膜消散，染色体与纺锤体连接。
中期。染色体排列在赤道板处。
后期。染色体在着丝粒处分裂，并开始沿着纺锤体“行走”到各自的两极。
末期。核膜在染色体周围重新形成；染色体解开形成染色质（见图8:2）；细胞收缩；形成两个新细胞。
细胞现在要么重新进入细胞复制的G0期或G1期。
更多详细信息可以在"有丝分裂的维基百科条目"中找到。
减数分裂仅发生在生殖细胞中，并产生女性的卵子和男性的精子。在减数分裂过程中，遗传物质被重新洗牌，染色体减少到单倍体数目。在受精过程中，卵子和精子结合，二倍体数目恢复。
当我们研究生殖生理时，我们将重新讨论减数分裂，但我们也将在这里研究它，看看在减数分裂I期的前期是如何发生遗传重排的。
(发音为a-po-TOS-is，源于希腊语，意为花瓣脱落)