代谢组学/应用/疾病研究
β 细胞质量不足和胰岛素产生不足是 1 型和 2 型糖尿病的特征。胰岛质量可以在体外或体内扩展，并用作治疗两种形式糖尿病的重要手段。胆囊收缩素 (CCK) 刺激人类胰岛 β 细胞增殖，同时保持 β 细胞功能。
在没有α 细胞增殖的情况下导致 β 细胞扩展的治疗方法会使糖尿病患者面临低血糖风险。然而，这可以通过同时进行α 细胞扩展来避免。因此，通过 CCK 依赖性途径共同扩展α 细胞和 β 细胞可以恢复低血糖反应和胰岛素独立性，用于接受胰岛移植的患者。
CCK 过表达通过独特途径触发 β 细胞增殖。这种对 β 细胞增殖的影响表明，CCK 对于胰岛细胞移植或增强 β 细胞质量具有潜在的治疗价值。研究人员希望更好地了解激活响应 CCK 的细胞周期机制因子的信号通路，以识别其他治疗剂。
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http://mend.endojournals.org/cgi/rapidpdf/me.2008-0255v1
升高的循环铁蛋白浓度与中国中年和老年人患 2 型糖尿病和代谢综合征的风险增加有关，这与肥胖、炎症、脂肪因子和其他风险因素无关。这突出了铁过载对代谢性疾病的重要作用，尤其是在铁缺乏症流行率相对较高的国家。
铁储存量升高与中国中年和老年男性和女性患 2 型糖尿病、空腹血糖受损 (IFG) 和代谢综合征的风险之间存在强烈的正相关关系。铁蛋白与糖尿病参与者的 HbA1c 之间也存在显著的正相关关系，适用于中国男性和女性。这些事实突出了铁过载作为发展中国家亚组代谢性疾病的重要独立风险因素的关键作用。
中国不同地理位置的铁蛋白浓度存在很大差异。这些铁水平的差异可能归因于多变量饮食模式。
中国男性和女性升高的血浆铁蛋白浓度与患 2 型糖尿病、IFG 和代谢综合征的风险之间也存在强烈的正相关关系。
升高的铁蛋白浓度通常与 2 型糖尿病公认的风险因素相关，包括肥胖、代谢综合征和炎症。
炎症被认为是铁蛋白 mRNA 和蛋白质水平以及铁蛋白分泌的调节因子。据信，铁蛋白可能通过与 C 反应蛋白 (CRP) 和其他炎症性疾病没有显著重叠的途径增加患 2 型糖尿病、IFG 或代谢综合征的风险。
代谢综合征是 2 型糖尿病的强有力风险因素，但该综合征在铁蛋白-糖尿病相关研究中很少得到研究。升高的铁蛋白浓度可能通过不包括代谢综合征的机制增加患 2 型糖尿病的风险。
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http://jcem.endojournals.org/cgi/rapidpdf/jc.2008-1159v1
细胞对顺铂的耐药性可能包括限制顺铂摄取、积累、改变的细胞修复机制以及促进细胞存活的改变的机制。已经证明，膜结合/转运蛋白和内吞作用的减少会导致顺铂摄取的改变。还已证明，SIRT1 的上调是顺铂耐药的促成因素，这与线粒体代谢的改变有关。
细胞将通过氧化磷酸化获得大部分能量，这是在线粒体中执行的。细胞中糖酵解代谢途径的任何改变都可能在压力下显着影响生物合成反应和细胞敏感性。
线粒体是顺铂毒性的理想靶点，因为以前的研究表明，线粒体数量减少的细胞比正常细胞对顺铂的耐药性要高得多。
葡萄糖摄取的破坏与异常线粒体功能有关。
SIRT1 的过度表达会导致氧气消耗减少以及线粒体生物能量学的改变。氧气消耗与活性氧的产生有关，活性氧水平与顺铂毒性相关。
当葡萄糖有限时，SIRT1 过度表达，这会增加亲本细胞的顺铂耐药性。然而，减少葡萄糖代谢也已被证明会导致 SIRT1 过度表达，并伴随顺铂耐药性升高。
研究人员推测了一种机制，通过这种机制，SIRT1 的过度表达有助于顺铂耐药性。当掺入 DNA 或 RNA 时，顺铂会扰乱核酸结构和功能，从而导致肿瘤细胞的破坏。SIRT1 去乙酰化 p53 蛋白，该蛋白识别并结合被顺铂修饰的 DNA。当 DNA 损伤时，SIRT1 诱导的去乙酰化会导致 p53 依赖性凋亡减少。铂化后 p53 和 SIRT1 的相互作用可能在分子水平上将 DNA 损伤和 p52 介导的 DNA 修复联系起来。
SIRT1 参与细胞代谢，需要 NAD+ 才能发挥作用。研究人员发现，过度表达 SIRT1 的细胞中 NAD+ 浓度更高。据称，低 NAD+ 浓度会降低 SIRT1 去乙酰化酶活性，并通过 p53 乙酰化增加细胞衰老或凋亡的可能性。SIRT1 去乙酰化酶活性的 NAD+ 依赖性似乎意味着 SIRT1 可能调节 NAD+ 代谢。具体来说，SIRT1 可能充当桥梁，协调代谢状态与参与癌症对顺铂耐药的关键靶基因的调控。
SIRT1 可能是需要能量的细胞过程的中心调节器，例如脂肪酸合成、蛋白质合成和细胞生长。如果属实，那么 SIRT1 的过度表达可能会导致更高的凋亡阈值。
SIRT1 也可以作为代谢传感器，因为它依赖于 NAD+。 如果是这样，那么这可能表明能量消耗与调节细胞对压力的反应的转录程序之间存在联系。 SIRT1 对转录复合物的脱乙酰作用通常会导致脱乙酰化特定转录因子后转录激活减少。
SIRT1 可以作为一种支架，将各种转录复合物束缚在一起。 SIRT1 还通过增强 DNA 修复来赋予对依托泊苷的耐药性。 因此，SIRT1 的过度表达可能会将顺铂耐药的转录依赖性反应从细胞转移到细胞存活。
当受葡萄糖稳态调节时，SIRT1 可能会促进肿瘤细胞对顺铂的耐药性。 这提供了可以促进开发方法来征服癌症患者药物耐药性的见解。
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两种单核苷酸多态性 (SNP)（rs490683 和 rs9819506）与人体生长激素促分泌素受体 (GHSR) 基因的启动子区域内的体重和体重指数 (BMI) 变化相关。 但是，尚未发现任何证据表明 GHSR SNP 参与体重调节。 SNP rs490683 和 rs9819506 未明确与肥胖或 2 型糖尿病的指标相关。 Rs490683 和 rs509035 之间存在强烈的连锁不平衡 (LD)。 研究人员推测，这解释了为什么没有任何 GHSR 多态性与 2 型糖尿病风险在统计学上显着相关。 推测具有 rs490683-GG 基因型的个体，其中 NF-1 蛋白半位点保持完整，具有增强的 GHSR 表达，这可能导致受体信号传导增加，最终导致食欲增加。 研究人员发现，与具有 rs490683-CC 基因型的个体相比，具有 rs490683-GG 基因型的个体在生活方式干预期间减掉的体重较少。 即使在没有激动剂的情况下，GHSR 信号也以大约 50% 的活性发出，这意味着受体表达水平的控制与信号传导活性直接相关。 在长时间禁食期间，下丘脑中的 GHSR 表达会增加。 这种表达增加被怀疑有助于放大生长激素释放肽的活性，预计这将导致生长激素释放肽非依赖性的受体信号传导增加，从而产生食欲增加。 已经证明 GHSR 多态性 rs490683 与体重变化相关。 对于属于 rs4906863-GG 基因型的个体，其中 NF-1 位点保持完整，生长激素释放肽受体表达被认为会增加。 Rs519384 的等位基因没有显示任何差异的蛋白质结合。 因此，此 SNP 不是 GHSR 基因表达的关键区域。 已经证明 GHSR 基因中的多态性与肥胖和葡萄糖代谢之间存在纵向相关性。 启动子的遗传变异可能通过调节 GHSR 基因表达和生长激素释放肽受体信号传导而影响食欲调节。
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http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0002941
检查血清酶促和非酶促生成的氧化甾醇浓度与肥胖、包括胰岛素抵抗、血压水平和血清脂质在内的代谢成分之间的关系
Researchers have observed that oxysterol levels increase with increased measures of obesity that include body mass index (BMI) and WC, which is in further support of the already established associations between obesity and oxidative stress. Obesity and the metabolic syndrome result in an increase in CRP and atherosclerosis. These results are implicit of enhanced inflammatory stress and are associated with greater oxidative stress, and increased formation of oxysterols. Researchers hope that the relationship between adolescent obesity with greater oxidative stress in the form of oxysterols will be a relevant marker of adult cardiovascular risk, while monitoring obesity from childhood to adult life.
Oxysterols act as modulators of insulin. Enzymatically produced oxysterols are established agonists of liver X receptors (LXRs), which are involved in enhanced insulin secretion, and the regulation of cholesterol metabolism. 7αOH is an enzymatically generated oxysterol. 7αOH has been observed to have a positive relationship with insulin, and is believed to have an impact on insulin secretion.
氧化甾醇作为氧化应激介导的胆固醇代谢失调的早期标志物存在。 氧化甾醇的形成可能是高胆固醇血症和代谢紊乱之间的重要联系，而这些紊乱存在于血管功能障碍进展中。 因此，氧化甾醇能够成为血管危险因素的代谢联系，这些危险因素在青春期期间聚集。
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脂肪肝与胰岛素抵抗、动脉粥样硬化和代谢综合征有关。 脂肪肝还预测未来的心血管事件。 有证据表明，胰岛素抵抗是导致血脂异常的强大潜在机制，血脂异常会增加低密度脂蛋白颗粒密度并降低高密度脂蛋白胆固醇。 研究人员还建议，肝脏中脂肪的积累对这种血脂异常具有独立的影响。 肝脏还参与免疫反应。 肝细胞约占肝脏总细胞的 2/3，胆管上皮细胞、窦状细胞、枯否细胞、星状细胞、树突状细胞和淋巴细胞代表其他细胞类型。 枯否细胞和淋巴细胞是参与肝脏免疫反应的主要细胞类型。 枯否细胞是体内最大的固定巨噬细胞群。 它们约占肝脏中非实质细胞的 20%。 肝脏中的枯否细胞从流过的血液中清除内毒素（脂多糖），吞噬微生物中的碎片。 枯否细胞还会产生细胞因子，这些细胞因子在细胞分化和细胞增殖中发挥着重要作用。 胃肠道被认为对肝脏炎症和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的病理生理学至关重要。
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组蛋白脱乙酰酶 (HDAC)-3 是心脏能量代谢的重要调节因子。 尽管 HDAC1、HDAC2 和 HDAC3 之间存在高度同源性，但 HDAC3 在维持心脏功能方面发挥着显着作用。
Under basal conditions, HDAC3, together with the nuclear receptor corepressor/silencing mediator for retinoic acid and thyroid hormone receptors (NCoR/SMRT) or the retinoblastoma (Rb) complex, is recruited by PPARs and other nuclear receptors to the promoters of target genes to facilitate the transcriptional repression by nuclear receptors. Mitochondrial derangements from the loss of HDAC3 in cardiomyocytes resemble those seen in diabetic cardiomyopathies. The increased oxidation of fatty acids that occurs in diabetic hearts causes enhanced reducing equivalents to the electron transport chain, which results in free radical production, mitochondrial uncoupling, and decreased cardiac efficiency.
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http://www.jci.org/articles/view/35847#SEC3
低碳水化合物饮食已被证明是对严重难治性治疗的有效治疗方法。 为了揭示生酮饮食的任何治疗应用，研究人员测试了生理酮体对神经元放电率和兴奋性的影响。 大鼠或小鼠黑质网状部切片中神经元的自发神经元放电率被生理浓度的酮体（β-羟基丁酸或乙酰乙酸）降低。 据信该区域通过充当“癫痫门控器”来控制癫痫发作的泛化。 这种酮体效应在更大、放电速度更快的细胞中得到放大。 酮体效应可以通过 KATP 通道的药理学去除或基因敲除来消除。 研究人员建议，可以通过增强酮体或糖酵解限制来增强 KATP 神经元通道的自然活性限制功能来治疗癫痫。
发现酮体可以降低 SNr 神经元的放电率，同时需要存在功能性 KATP 通道和 GABAB 信号传导。 研究人员提出，这种需求是由于 KATP 通道的开放导致 GABAB 对 SNr 神经元放电的抑制。 据报道，KATP 通道也被 G 蛋白和 G 蛋白偶联受体激活。 具体而言，发现 KATP 通道被中枢神经元中的 GABAB 受体激活。 这表明，一定程度的 GABAB 调节对于确定这些通道可能被激活的时间点至关重要。 推测这个激活点可能是由直接的 G 蛋白调节或磷酸肌醇脂水平调节触发的。
在酮症期间，酮体能够部分或大部分替代葡萄糖的功能，作为大脑的燃料来源。 啮齿动物生酮饮食研究表明，在分析全脑提取物时，糖酵解途径底物水平发生了改变。 因此，糖酵解修饰是葡萄糖和酮体代谢之间可识别的差异。 糖酵解产生的 ATP 分子的有效区室化可能在控制和燃料质膜过程方面发挥重要作用。 据信糖酵解酶也与可能支持这种 ATP 区室化的 KATP 通道密切相关。
观察到质膜处电活动水平和 ATP 消耗之间的直接联系。 这些联系使 KATP 通道能够发挥抗惊厥作用，并预测酮体效应的强度与初始神经元放电率之间存在相关性。 提议生酮饮食可能通过减少糖酵解 ATP 的产生来作为癫痫治疗。 这种减少是通过降低触发这种保护机制所需的电活动水平来实现的。 通过特定饮食进行的糖酵解抑制机制的相关性得到人类饮食疗法的支持，称为低升糖指数治疗。 当遵循生酮饮食时，这种治疗可能会潜在地调节或降低糖酵解的速度。
参考文献
http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/27/14/3618
研究发现，链脲佐菌素 (STZ) 注射后六周，糖尿病小鼠的心肌中心磷脂 (CL) 含量显著降低。伴随着 CL 含量下降的是甘油三酯含量的增加以及极性脂质分子种类的变化。在糖尿病状态持续超过六周后，心肌表现出糖尿病心肌病的互补脂质指标，这使得研究人员无法识别时间依赖性的糖尿病心肌脂质变化。最近，鸟枪法脂质组学的进展使得能够在糖尿病早期阶段识别 STZ 处理心脏中 CL 分子的大量损失。这些早期阶段也表明了剩余 CL 分子的重塑。具体来说，18:2-22:6-22:6-22:6 CL 含量增加了近 16 倍。这些 CL 代谢修饰先于糖尿病心肌甘油三酯积累，并在诱导糖尿病状态后的几天内发生。值得注意的是，ob/ob 小鼠表现出从含 18:2 脂肪酸 (FA) 的 CL 分子到含 22:6 FA 的 CL 分子的显著重新分布。总而言之，这些结果表明，糖尿病早期 CL 重塑和水解改变与 CL 含量波动相一致，与糖尿病心肌病中加速的线粒体功能障碍相关。
任何 CL 分子含量或结构的改变都已被证明会影响线粒体膜的生物物理环境，从而改变线粒体跨膜酶的电位和活性。这些改变显然改变了线粒体的整体动力学和生物能量学。推测，CL 数量和质量的变化预计会促成糖尿病心脏的线粒体功能障碍。然而，这些事件在糖尿病早期阶段并没有引起任何物理上的线粒体功能改变。
甘油三酯 (TG) 积累是糖尿病心肌病的一个重要生物标志物。已被证实，CL 含量中识别出的定量和定性变化会抑制线粒体功能，更具体地说，会削弱线粒体清除糖尿病心脏中过量 TG 的能力。这种缺陷被认为是由于非生理性 CL 含量导致的电子传递链效率降低所引起的。这种效率降低也被认为会增加负氧化还原电位并降低线粒体脂肪酸 - 氧化通量。
参考文献
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=17487985
代谢组学领域的进步促进了与代谢途径相关的疾病状态的研究和理解。特别是，代谢组学信息提高了识别药物脱靶效应的能力。代谢组学的发展很大程度上得益于高精度高通量质谱技术的进步。随着代谢组学领域的不断发展，显然需要应用生物信息学工具和方法。研究人员系统地分析和量化了接受罗格列酮治疗的糖尿病小鼠血浆样本中 800 多种代谢物。糖尿病和药物的代谢表型被证明能够进行统计客观恢复。罗格列酮治疗后，健康小鼠和糖尿病小鼠的甲基戊二酰肉碱含量均受到相反的影响。代谢物浓度比分析揭示了新的潜在糖尿病生物标志物，包括 N-羟酰基鞘磷脂 - 磷酸胆碱 SM(OH)28:0 和 SM(OH)26:0。采用基于偏 eta 平方值的层次聚类技术来识别功能相关的代谢物组，这些代谢物组表明从溶血磷脂酰胆碱到磷脂酰胆碱的转变。这些转变暗示了糖尿病的疾病状态。
研究人员进行了生物信息学分析，其中包含标准的实验设置，包括独立的“状态”和“药物”因素。采用目标定量代谢组学方法，涵盖了广泛的分析物。研究人员首先专注于再现已知的罗格列酮对糖尿病的代谢影响。预期“药物”因素会影响非酯化脂肪酸代谢并降低长链酰基肉碱浓度。下一个实验目标是识别新的与糖尿病相关的化合物和/或途径。观察到的“状态”因素的影响表明存在先前未识别的代谢物，这些代谢物参与了罗格列酮治疗糖尿病的实验。这些代谢物组主要由甘油磷酸胆碱和鞘磷脂组成，在任何单一代谢物分析中都没有观察到。研究人员还努力识别可能增强罗格列酮疗效或提供对糖尿病及其对代谢途径和机制影响的更好理解的代谢物。新代谢物（包括甘油磷酸胆碱）的检测，提高了在疾病状态和药物治疗的疾病状态下解释整个代谢物类别功能的可能性。
参考文献
http://endo.endojournals.org/cgi/rapidpdf/en.2007-1747v1
卵巢癌代谢谱
Denkert C, Budczies J, Kind T, Weichert W, Tablack P, Sehouli J, Niesporek S, Koensgen D, Dietel M, Fiehn O (2006) 基于 GC-TOF 的代谢谱分析揭示了浸润性卵巢癌和卵巢交界性肿瘤的代谢模式差异。癌症研究。66, 10795-10804
摘要：在这项研究中，研究人员确定了恶性卵巢癌和交界性卵巢肿瘤之间的代谢确实存在若干差异。他们进行了气相色谱飞行时间质谱分析，以鉴定均质化肿瘤样本中的代谢物，然后进行了几种统计分析，以证明大约 50 种代谢物可以用作区分恶性癌和交界性肿瘤的生物标志物。研究人员还发现，恶性样本中氮供体氨基酸和蛋白质合成中重要分子的增加表明更高的代谢周转率或细胞增殖增加。
术语：• 代谢谱分析：确定样本中每种代谢物的存在和数量
• 主成分分析 (PCA)：“一种用于将多维数据集简化为低维数据集以进行分析的技术”（维基百科）
• 差异调节：比较两个不同系统或一个系统在两种不同情况下代谢调节情况
• 通量：“能量或粒子流过给定表面的速率”（WordNet）
• 置换（在统计分析中）：“重新排列集合元素的顺序”（美国传统词典）
相关性：这项研究表明，某些代谢物的存在可以确定卵巢组织中异常肿瘤细胞的恶性程度。一个值得注意的变化是参与三羧酸循环 (TCA) 的代谢物增加，这表明恶性肿瘤细胞对能量的需求增加。这与我们在课堂上讨论的关于喂养和饥饿状态分别调节糖酵解和糖异生的循环，以及化学能 (ATP) 浓度有关。
人巨细胞病毒感染过程中细胞代谢组动力学
http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1698944&blobtype=pdf
摘要：当人细胞感染巨细胞病毒 (HCMV) 时，糖酵解途径、三羧酸循环和嘧啶生物合成中的代谢成分会发生什么变化？这个问题通过使用液相色谱-串联质谱、亲水相互作用和选择性反应监测来解答。在感染了人巨细胞病毒的培养（体外）成纤维细胞中，测试了 63 种不同代谢物的含量。实验结果表明，感染细胞中的代谢物含量高于未感染细胞，因此感染会改变代谢稳态。
术语：代谢通量 - 代谢物流过代谢途径的速率。
生物聚合物 - 由生物体产生的，例如淀粉、蛋白质、肽、DNA 和 RNA
糖酵解 - 通过一系列酶和产物分解葡萄糖分子，生成两个丙酮酸分子和四个 ATP。
三羧酸循环 - 有氧生物体中的一种代谢途径，它利用碳水化合物、脂肪和蛋白质并将它们转化为二氧化碳、水和能量。
嘧啶途径 - 嘧啶核苷酸的合成，例如 DNA 和 RNA 中的胸腺嘧啶、尿嘧啶和胞嘧啶。
亲水相互作用色谱 - 用于根据疏水性分离化合物的工具。
选择性反应监测扫描事件 - (SRM) 一种通过其特定质量碎片检测特定产物离子的工具。
相关性：本文测试了糖酵解途径中的代谢物。他们发现，与模拟感染的细胞相比，当细胞感染人巨细胞病毒时，六碳糖磷酸、FBP、DHAP、3-磷酸甘油酸和 PEP 的含量增加。本文还讨论了代谢物水平变化或通量变化的不同方式。
苯丙氨酸代谢物对哺乳期大鼠脑中酮体利用酶活性的影响 http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=1164225&blobtype=pdf
摘要：该资源的重点是确定患有苯丙酮尿症的人为何会发展脑部异常。苯丙酮尿症是由苯丙氨酸羟化酶缺乏症引起的。苯丙氨酸及其衍生物在体内积累到毒性水平，并干扰其他途径，因为它们无法以足够快的速度或根本无法转化为酪氨酸。如果检测到有害代谢物，则可能可以通过除目前低苯丙氨酸饮食之外的其他方式治疗苯丙酮尿症。
术语：肝外 - 肝脏外部或与肝脏无关 (http://cancerweb.ncl.ac.uk/cgi-bin/omd?extrahepatic)
硫解 - 与硫醇 (R-SH) 的反应，将一种化合物裂解为两种。这种反应类似于水解，其中涉及水而不是硫醇。这种反应在脂肪酸的 β-氧化中可见。(http://en.wikipedia.org/wiki/Thiolysis)
乙酰乙酰辅酶 A 硫解酶 - （也称为硫解酶 II）对乙酰乙酰辅酶 A 的硫解具有特异性，并参与多羟基丁酸酯合成或类固醇生物合成等生物合成途径。(https://bioinformatics.ccr.buffalo.edu/cgi-bin/software/pfam/getdesc?name=Thiolase_N)
3-氧代酸辅酶 A 转移酶 - 催化乙酰乙酰辅酶 A 和琥珀酸可逆转化为琥珀酰辅酶 A 和乙酰乙酸的酶；丙二酰辅酶 A 可以替代琥珀酰辅酶 A，其他一些 3-氧代酸可以替代乙酰乙酸；酮体作为肝外组织燃料的重要步骤。(http://cancerweb.ncl.ac.uk/cgi-bin/omd?3-oxoacid-CoA+transferase)
3-羟基丁酸脱氢酶 - 催化反应：（R）-3-羟基丁酸酯 + NAD+ = 乙酰乙酸酯 + NADH + H+ (http://www.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=gk_current&FOCUS_SPECIES=Gallus%20gallus&ID=11646&) 柠檬酸合酶 - 柠檬酸合酶存在于几乎所有活细胞中，是柠檬酸循环（或克雷布斯循环）第一步中的限速酶。柠檬酸合酶催化乙酰辅酶A中双碳乙酸残基与四碳草酰乙酸分子缩合反应，形成六碳柠檬酸 (http://en.wikipedia.org/wiki/Citrate_synthase)
相关性：该小组的研究使用莱恩威弗-伯克图来确定苯丙酮酸、苯乙酸和邻羟基苯乙酸（所有苯丙氨酸代谢物）对 3-羟基丁酸脱氢酶的影响。该图显示它们起抑制剂作用。莱恩威弗-伯克图也用于检测苯丙氨酸及其代谢物如何影响乙酰乙酰辅酶A硫解酶活性。他们从这些图中发现，苯丙酮酸是苯丙氨酸代谢物中唯一强烈的抑制剂。苯丙酮酸已被证明可以竞争性抑制柠檬酸合酶活性，我们得知这意味着它必须以某种方式结合到酶的活性位点，阻止目标底物到达那里。莱恩威弗-伯克图通过在添加苯丙氨酸时斜率（Km/Vmax）增加来证明这一点。显然，己糖激酶也受到苯丙酮酸的抑制，这意味着葡萄糖将无法转化为葡萄糖-6-磷酸，并且可能无法完成糖酵解途径。丙酮酸羧化酶也受到苯丙酮酸的抑制，这意味着糖异生将难以发生，因为丙酮酸将无法转化为草酰乙酸。磷酸葡萄糖酸脱氢酶是另一种被苯丙酮酸抑制的酶，这意味着戊糖磷酸途径也会受到抑制，因为 6-磷酸葡萄糖酸不会像以前那样容易地转化为 D-核酮糖-5-磷酸。尽管我们尚未在课堂上讨论乙酰辅酶A羧化酶，但其成分之一是生物素，我们了解到它是糖异生中的辅酶，也是该酶的辅酶。总体思路类似于 Box10-2，它讨论了由于脂质积累引起的疾病，但苯丙酮尿症是由氨基酸积累引起的疾病。
环境代谢组学研究
[edit | edit source]环境代谢组学
http://www.actionbioscience.org/genomic/viant.html
摘要：这种特定的资源是一篇关于环境代谢组学的文章，它应用于野生动物疾病和毒性的事件。它对代谢组学整体进行了概述，但更深入地介绍了几个关于特定生物及其疾病的调查。概述最初涵盖了代谢组学在人类问题中的应用，讨论了使用核磁共振代谢组学检测冠心病、通过分析脑脊液预测蛛网膜下腔出血以及进行进行性神经疾病样本分类方法。
这篇文章讨论了代谢组学在疾病诊断和监测方面的基础知识。它讨论了代谢组学如何利用生物信息学来管理在此研究体系中收集的大量代谢信息，以及该领域的技术工具如何更多地倾向于化学问题。它特别阐述了代谢组学在疾病诊断方面的优势，因为它作用于表型，而疾病和毒性对表型的影响很容易显现。环境代谢组学的主要关注点是各种野生动物中疾病和毒性的发生和形成。这篇文章使用了一些例子来展示代谢组学在该领域的应用。它讨论了识别海洋鲶鱼中的癌症、鱼类、哺乳动物和特别是蚯蚓等哨兵物种中的化学风险评估方法，以及监测加州红鲍鱼的萎缩病。它还明确指出，随着该领域的扩展，进一步的发展和应用是不可避免的。
术语
血淋巴 - 血液的另一个术语
毒性 - 化学物质或物质在暴露过程中对生物系统造成的损害程度。在暴露过程中，化学物质或物质能够对生物系统造成损害的状态。
代谢组 - 细胞内所有代谢物及其相互作用的集合。
血管造影 - 通过拍摄主要血管图像来诊断和治疗疾病的一种方法，通常会添加造影剂。
蛛网膜下腔出血 - 大脑表面血管或血管突然出血
肌萎缩性侧索硬化症 - 一种进行性神经系统疾病，其中脊髓和大脑中的运动神经细胞丧失会导致肌肉瘫痪，最终导致死亡。通常称为“路易·贾里格病”。
水产养殖 - 为食物或其他目的而种植和收获海洋生物。
萎缩综合征 - 一种感染多种鲍鱼（一种常见的贝类）的疾病，通过感染肠道上皮细胞的细胞内原核生物而发生，该原核生物具有变形菌纲、立克次体目和立克次体科的形态特征。有人建议为这种生物建立一个新的属和种（Candidatus Xenohaliotis californiensis）。该病会导致嗜睡、足部肌肉萎缩、内脏肌肉回缩，最终导致死亡。
相关性：我们讨论了某些代谢物被细胞拒绝的影响，以及不同条件如何影响糖酵解和糖异生的工作机制（在调节方面）。这篇文章与之相关，因为它实际上考察了疾病和有毒化合物如何影响许多代谢途径的调节，有时还会涉及阻止某些代谢物进入途径。
真菌病原体中中央代谢途径调节的研究
[edit | edit source]真菌病原体中中央代谢途径的生态位特异性调节
(http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?&pubmedid=16681837)
摘要：这篇文章的重点是白色念珠菌如何在全身感染的不同阶段根据碳调整其代谢途径，以维持悖论。这项研究的灵感来自这样一个悖论，即已知是白色念珠菌毒力所必需的乙醛酸循环，如何在血液感染期间使用，而乙醛酸循环基因被血液中的葡萄糖水平抑制。答案是白色念珠菌中代谢途径的可适应性；当生物体被中性粒细胞和巨噬细胞吞噬时，乙醛酸循环和糖异生实际上会上调，而在其他阶段则下调，以支持糖酵解。
术语：- 乙醛酸途径仅存在于少数脊椎动物中，在植物和微生物（如白色念珠菌）中更为常见。它允许从脂肪合成碳水化合物。
- 白色念珠菌是一种常见的二倍体真菌，对人类很少有害，除非是免疫功能低下患者，在这种情况下，它会导致危险甚至致命的全身感染。
- 念珠菌病是念珠菌属真菌感染的临床术语。白色念珠菌是人类正常菌群的一部分，有时会导致表面的皮肤、口腔和阴道感染。
- 念珠菌血症是一种更严重的白色念珠菌全身感染，通常出现在艾滋病毒感染者和移植患者中。它可以通过血液传播并感染肾脏，如果未经治疗，会导致致命后果。
- PCK1 是一个重要的控制基因，调节糖异生。在这项研究中，监测其表达以确定白色念珠菌在感染的哪些阶段依赖糖异生。
相关性：这篇文章中的信息与我们在课程中迄今为止学到的内容相关，因为它实际上考察了途径在体内是如何使用的。它也表明了代谢组学涉及的细节程度。即使是像白色念珠菌这样相对简单的生物，也必须经历代谢途径的复杂转变才能在动物宿主体内生存和繁殖。
人类血清代谢物在健康和疾病中的研究
[edit | edit source]人类血清代谢物在健康和疾病中的研究
摘要：这项研究的主要目的是建立人类血清中代谢物的“基线”范围，这些范围是由年龄、性别、生活方式饮食等“与疾病无关的”因素引起的。然后将来自众多健康个体的这些基线与患者的代谢物值进行比较，以尝试确定代谢物值是否可以用作疾病的预测工具，以及是否可以监测患者对治疗的反应。主要关注的两种疾病是阿尔茨海默病和卵巢癌。
术语
代谢物 - 特定代谢过程中必需的或参与的物质。
生物标志物 - 用于测量或指示疾病或状况的影响或进展的特定物理特征
代谢组 - 生物样本中发现的完整的小分子代谢物的集合
病理生理学 - 与疾病相关的功能变化。
转录组 - 细胞产生的所有 mRNA 分子的完整集合。
FTICR - 傅里叶变换离子回旋共振质谱。这是一种质谱仪，用于根据固定磁场中离子的回旋频率来确定离子的质荷比 (m/z)。
相关性：本研究与我们课堂上简短讨论的关于使用患者的代谢特征作为疾病诊断工具以及预测/监测患者服用药物的有效性有关。分析患者的代谢特征可以作为一种额外的诊断工具，尤其是在其他临床症状相互矛盾或不明显时。例如，阿尔茨海默病和正常衰老相关记忆力减退的临床区别是模糊和主观的——识别阿尔茨海默病特有的代谢物将证明对早期诊断和治疗有价值。
使用细胞内 ATP 报告基因对线粒体疾病的生物能量学的新见解 http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=196555
摘要：在这篇论文中，科学家们试图确定 ATP 是否在细胞内进行区室化，以及不同 ATP 池是否维持不同的细胞功能。他们还特别想知道哪些细胞区室更容易耗尽 ATP，以及在线粒体疾病中，某些依赖 ATP 的功能是否受到不同的影响。为了证明这一点，实验使用了野生型萤火虫荧光素酶，并用所需的突变构建了嵌合体，然后使用哺乳动物表达载体 pCDNA3.0 将其插入人细胞系中。结果表明，在氧化条件下，突变体形式的 ATP 水平明显降低，这表明即使在线粒体 OXPHOS 下，ATP 也从线粒体转运到其他能量消耗量大的区室。
术语
荧光素酶——它是自然界中用于生物发光的酶的通用名称。
磷酸肌酸——肌酸的磷酸化分子，是骨骼肌中重要的能量储存物质。
乳酸酸中毒——它是由体内乳酸积累引起的，导致血液酸化。
骨肉瘤——它是最常见的恶性骨癌类型。
视网膜色素变性——包括一组遗传性疾病，其中视网膜的光感受器或色素上皮异常导致进行性视力丧失。
相关性：这篇文章与我们在课堂上一直在做的事情有关，因为它涉及能量的产生，ATP。这里我们看到线粒体中的突变如何影响不同细胞区室中 ATP 的产生。它还表明，不同细胞器中确实存在着不同的 ATP 浓度。
人类结肠癌的代谢物分析——三羧酸循环和氨基酸周转的失调。 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18799019?ordinalpos=16&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum
Metabolomics identifies perturbations in human disorders of propionate metabolism
意大利儿科学杂志 2009 年，35：30
Sara B 审核
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- 在此输入您的文章摘要。请注意，每个条目的开头（有时也是结尾）的标点符号至关重要。它应该是 300-500 字。文章的主要论点是什么？他们试图回答什么问题？他们找到了明确的答案吗？如果是，是什么？如果不是，他们发现了什么，或者他们的发现中存在哪些矛盾的观点？
- 输入关于本文内容如何与传统代谢课程联系的 100-150 字描述。这篇文章是否与特定的代谢途径（例如，糖酵解、柠檬酸循环、类固醇合成等）或与调控机制、能量学、位置、途径整合有关？它是否讨论了新的分析方法或思想？这篇文章是否显示了与人类基因组计划（或其他基因组计划）的联系？
PLoS One. 2009; 4(7): e6386. Divya Kumar 审核
这篇文章侧重于比较克罗恩病患者和健康人粪便中来自众多代谢途径的代谢物。这项研究的目的是确定粪便的代谢物组成是否可以用于诊断克罗恩病，因为目前还没有足够的非侵入性方法来诊断和监测该疾病。
- 菌群失调
- 肠道细菌的失衡，导致胃肠道或阴道正常活动的改变，可能导致健康问题。（来源：http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/Dysbiosis）
- 微生物组
- 宿主相关微生物群的集合。（来源：http://www.nature.com/nrmicro/journal/v3/n5/glossary/nrmicro1152_glossary.html）
- 血清学
- 与血清学有关的，血清学是医学科学的一个分支，它涉及血清；特别是涉及血清和疾病。（来源：http://wordnetweb.princeton.edu/perl/webwn?s=serology）
- 克罗恩病
- 克罗恩病是一种持续性疾病，会导致消化道（也称为胃肠道 (GI) 道）发炎。克罗恩病会影响胃肠道的任何部位，从口腔到肛门，但最常影响小肠的下部，称为回肠。肿胀延伸到受影响器官的内层深处。肿胀会导致疼痛，并可能导致肠道频繁排空，从而导致腹泻。（来源：http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/crohns/）
- 队列研究
- 一种涉及一群具有共同特征的人的研究类型，通常用于检验因果关系之间的关联。（来源：http://en.wikipedia.org/wiki/Cohort_study）
- 前列腺素
- 一种强效物质，像激素一样起作用，存在于许多身体组织中（尤其是在精液中）；它在受到创伤后产生，可能会影响血压、代谢和平滑肌活动。（来源：http://wordnetweb.princeton.edu/perl/webwn?s=prostaglandin）
- 不一致
- 一对双胞胎（或一组个体），其中一个成员表现出某种特征，而另一个成员没有。（来源：http://www.kumc.edu/gec/gloss.html）
- 一致
- 一对双胞胎（或一组个体）中都存在相同的特征。（来源：http://www.kumc.edu/gec/gloss.html）
- 单核细胞
- 淋巴细胞、树突状细胞和单核细胞/巨噬细胞。这些细胞通常存在于血液中，但也存在于组织中。（来源：http://www.nature.com/nrm/journal/v4/n1/glossary/nrm1005_glossary.html）
克罗恩病是一种由肠道微生物失调引起的炎症性肠病。其病因尚不清楚，但其主要症状是胃肠道慢性炎症。检查受试者粪便提取物发现，几种代谢物存在于粪便中，是克罗恩病的指示物。本实验进行了一项包含 15 对双胞胎的队列研究。样本队列包含 7 对健康的双胞胎，4 对主要为结肠型克罗恩病（CCD）不一致的双胞胎，2 对主要为回肠型克罗恩病（ICD）不一致的双胞胎，以及 2 对回肠型克罗恩病一致的双胞胎。收集受试者的粪便样本，进行稀释，并使用 FT-ICR-MS 分析检测代谢物。用于检查实验数据的偏最小二乘法（PLS）分析显示，ICD 患者、CCD 患者和健康人粪便中的代谢物存在明显差异。PLS 分析数据首次显示出健康人和克罗恩病患者的代谢物之间的区别，证明了代谢组学可以作为准确诊断克罗恩病的方法。来自广泛途径的代谢物将健康人与患病者区分开来。这些代谢物的完整列表见文章的表 1。研究人员对与酪氨酸代谢相关的代谢物的存在特别感兴趣，因为这证实了先前关于克罗恩病患者外周血单核细胞中参与酪氨酸代谢的基因转录本增加的报道。粪便中的色氨酸和苯丙氨酸表明该个体患有 ICD。由于一名 ICD 患者的粪便中色氨酸和苯丙氨酸水平很低，肠道中大肠杆菌水平也很低，因此一项有趣的后续研究是寻找大肠杆菌丰度与肠道中氨基酸水平之间的联系。此外，还发现与胆汁酸生物合成途径中代谢物相对应的几个质量数可用于区分疾病表型。例如，与饱和和不饱和脂肪酸相对应的质量数在 ICD 患者中比其他两组更普遍。患者结肠黏膜中花生四烯酸水平高的发现很有趣，因为花生四烯酸是一种炎症介质，可以吸引白细胞。这为 CD 患者出现的结肠炎症提供了解释，并提供了一种缓解 CD 患者负面症状的可能方法。总的来说，在 ICD 患者中含量较高的细菌是与胆汁酸相关的细菌，而在健康或 CCD 表型个体中含量较高的细菌与磷脂和黄素单核苷酸相关性更高。这项研究提出了一些令人兴奋的结果，这些结果可能会导致有效、无创的克罗恩病检测和监测方法，从而提高克罗恩病患者的护理质量。
克罗恩病是一种由肠道微生物失调引起的炎症性肠病。其病因尚不清楚，但其主要症状是胃肠道慢性炎症。检查受试者粪便提取物发现，几种代谢物存在于粪便中，是克罗恩病的指示物。本实验进行了一项包含 15 对双胞胎的队列研究。样本队列包含 7 对健康的双胞胎，4 对主要为结肠型克罗恩病（CCD）不一致的双胞胎，2 对主要为回肠型克罗恩病（ICD）不一致的双胞胎，以及 2 对回肠型克罗恩病一致的双胞胎。收集受试者的粪便样本，进行稀释，并使用 FT-ICR-MS 分析检测代谢物。用于检查实验数据的偏最小二乘法（PLS）分析显示，ICD 患者、CCD 患者和健康人粪便中的代谢物存在明显差异。PLS 分析数据首次显示出健康人和克罗恩病患者的代谢物之间的区别，证明了代谢组学可以作为准确诊断克罗恩病的方法。来自广泛途径的代谢物将健康人与患病者区分开来。这些代谢物的完整列表见文章的表 1。研究人员对与酪氨酸代谢相关的代谢物的存在特别感兴趣，因为这证实了先前关于克罗恩病患者外周血单核细胞中参与酪氨酸代谢的基因转录本增加的报道。粪便中的色氨酸和苯丙氨酸表明该个体患有 ICD。由于一名 ICD 患者的粪便中色氨酸和苯丙氨酸水平很低，肠道中大肠杆菌水平也很低，因此一项有趣的后续研究是寻找大肠杆菌丰度与肠道中氨基酸水平之间的联系。此外，还发现与胆汁酸生物合成途径中代谢物相对应的几个质量数可用于区分疾病表型。例如，与饱和和不饱和脂肪酸相对应的质量数在 ICD 患者中比其他两组更普遍。患者结肠黏膜中花生四烯酸水平高的发现很有趣，因为花生四烯酸是一种炎症介质，可以吸引白细胞。这为 CD 患者出现的结肠炎症提供了解释，并提供了一种缓解 CD 患者负面症状的可能方法。总的来说，在 ICD 患者中含量较高的细菌是与胆汁酸相关的细菌，而在健康或 CCD 表型个体中含量较高的细菌与磷脂和黄素单核苷酸相关性更高。这项研究提出了一些令人兴奋的结果，这些结果可能会导致有效、无创的克罗恩病检测和监测方法，从而提高克罗恩病患者的护理质量。