代谢控制的计算建模

代谢组学是对生物体中代谢途径相互作用的系统生物学研究。计算工具对于模拟这些复杂的相互作用和预测系统扰动的结果非常有用且必要。已经建立了一个线粒体和电生理代谢的计算模型，并将其应用于从心肌线粒体和骨骼肌中体内磷酸盐代谢分析中收集的数据。该模型基于生化物质反应机制的动力学和热力学细节。构建这样一个复杂且动力学上完整的模型需要从在特定密切监控条件下呼吸的线粒体中收集大量的定量数据。然后将这些细节与其结果一起编目。该模型的进一步验证来自心肌的体外数据测量和骨骼肌的体内测量。该模型能够预测 NAD 和 ADP 在三羧酸循环脱氢酶调节中的作用，并确定 NAD 是一个更重要的调节剂。该模型还能够预测胞质 pH 波动的影响。具体而言，该模型确定 pH 值下降会导致线粒体膜电位降低，进而降低 ATP 合成速率。

目前的研究表明，大量从体内和体外系统实验中收集的独立数据将为线粒体代谢提供一个全面的模型。基于该模型建立的预测表明线粒体氧化还原状态是三羧酸循环通量的主要调节因子。该模型还强化了类似研究的结果，支持无机磷酸盐强烈影响线粒体氧化还原状态的确定。具体而言，确定无机磷酸盐作为底物和辅助因子影响三羧酸循环。当前模型还确定线粒体 ATP 合成直接依赖于 ADP 和无机磷酸盐激活氧化磷酸化，以及 NAD 和无机磷酸盐激活三羧酸循环。

该模型的未来展望预计将涉及分析钙对线粒体能量学的调节。这将需要在模型中包括 Ca2+ 在调节丙酮酸脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶和 α-酮戊二酸脱氢酶中的已知作用。

参考文献：http://www.jbc.org/cgi/content/full/282/34/24525

E-Cell2 仿真系统

可在 http://www.e-cell.org 下载

主要关注点

E-Cell2 仿真系统是一个公开可用的仿真系统，用于对细胞等复杂、异质和多尺度系统进行建模、仿真和分析。在此包中，已包含一个用于线粒体系统生物学的计算工具。该模型是通过整合先前发表在文献中的酶动力学研究而开发的。该模型不是单独查看途径，而是整合了呼吸链、TCA 循环、脂肪酸 β-氧化和代谢物转运系统，以观察线粒体作为一个整体的动态行为。该模型应允许研究人员评估代谢物处理对整个细胞器的影响。该模型灵活，允许纳入由独立研究人员创建的其他模型。E-Cell 是用 C++ 计算机语言实现的。

关于该模型的其他文献：http://bioinformatics.oxfordjournals.org/cgi/reprint/20/11/1795

新术语

莱恩维弗-伯克图: 也称为双倒数图，这是酶动力学莱恩维弗-伯克方程的图形表示。在非线性回归可用以将曲线数据拟合到直线之前，这种方法就被开发出来了。该图用于提供米氏方程的图形分析，并描述 Vmax 和 KM 的值。

米氏方程: 该方程描述了酶催化底物转化速率与底物浓度之间的关系。该方程如下所示，其中 Km 为米氏常数，V 为转化速率，Vmax 为最大转化速率，[S] 为底物浓度。

四阶龙格-库塔法: 这是一种数值（近似）积分常微分方程的方法。它使用区间中点的试探步来消除低阶误差项。该方法比较简单且稳健，使其成为微分方程数值解的良好候选方法。该方法由德国数学家 C. 龙格和 M.W. 库塔共同开发。

TCA 循环: 三羧酸循环的缩写。这通常也称为柠檬酸循环或克雷布斯循环（以其发现者汉斯·克雷布斯命名）。

定量建模: 与展示系统一般相互作用的实验建模相反，定量建模描述了系统进出代谢物通量的精确浓度。定量建模通过对生化模型进行数学分析而成为可能，并且对于以系统级理解细胞至关重要。

分岔: 一般而言，分岔是指主体分裂成两部分。在动态系统中，分岔是指倍增、四倍增等时期。

与生物化学代谢课程的联系

线粒体模型包括我们已深入研究的过程，包括脂肪酸 β-氧化（第 17 章）和呼吸链（第 20 章）。它还包括内膜转运系统。我们已经研究了多种转运系统，例如用于将乙酸盐从线粒体中转运出来的柠檬酸穿梭（第 21 章）。该模型中包含的另一个循环，即 TCA 循环或柠檬酸循环（第 16 章）是我们研究的重点。

代谢的计算机仿真

可从以下地址获取：http://www.hort.purdue.edu/cfpesp/models/models.htm

主要关注点

该网站很好地介绍了计算模型在定量分析传统同位素示踪方法和同位素动力学数据方面的用途。使用稳定同位素和放射性同位素示踪剂来监测代谢途径中中间体的动力学的实验方法可以使用计算机程序进行解释，从而深入了解这些代谢物的通量和区室化。该网站提供了一个基本迭代计算机模型的示例分解，该模型用于模拟非稳态中间体的标记行为。重要的区别是迭代模型可以应用于非稳态情况或多个具有不同周转率的中间体池的情况，而基本动力学方程则不能。

新术语

稳态: 中间体池和反应速率随时间保持恒定。

非稳态: 中间体池随时间扩展和耗尽。

脉冲追赶标记动力学: 在这种常用的方案中，将细胞样品短暂暴露于放射性标记化合物，称为“脉冲”。标记量可以证明是暴露时间长度的函数。暴露后，用缓冲液洗涤样品。这会去除同位素。接下来是“追赶”步骤，其中将样品与标记化合物的非标记形式一起孵育。这些实验对于跟踪蛋白质的细胞内位置或代谢物在一段时间内/通过生物途径转化为其他物质非常有用。

外排: 是指代谢物从细胞或区室中移出的运动。

希尔系数: 这是结合过程协同性的度量。它最初是针对氧气与血红蛋白的结合而制定的。希尔系数为 1 表示独立结合，希尔系数大于 1 表示一个配体的正协同结合促进随后配体在多聚体受体复合体上的其他位点的结合。

GS/GOGAT 循环: 负责谷氨酸合成。在此过程中，氨被同化和循环利用。GS 代表谷氨酰胺合成酶，GOGAT 代表 NADPH 依赖性谷氨酰胺：2-酮戊二酸酰胺转移酶（或谷氨酸合成酶）。

与生物化学代谢课程的联系

本网站考虑了代谢中间体的池和多个隔室。我们已经探索了隔室化作为一种调节形式的影响。例如，在调节肝脏中的己糖激酶 IV（葡萄糖激酶）时，当肝脏中 6-磷酸果糖浓度较高时，一种核结合蛋白会将己糖激酶 IV 拉入细胞核。这会阻止它在糖酵解中起作用。我们还研究了活化中间体（如乙酰辅酶 A 和琥珀酰辅酶 A）和还原中间体（如 NADH 和 NADPH）池的意义，以及它们的运输和可用性在代谢反应中所起的作用。

JWS 在线细胞系统建模

可从以下网址获取：http://jjj.biochem.sun.ac.za/index.html

查询所有生物体的代谢途径模拟：http://jjj.biochem.sun.ac.za/cgi-bin/processModelSelection.py?organism=All&category=metabolism

主要关注点

JWS 在线是一个系统生物学工具，用于模拟来自已整理模型数据库的动力学模型。它提供对已发表的动力学模型的访问，这些模型分为代谢、基因表达、翻译、细胞周期、酶学、单一转导和未知类别。可以通过该类别和/或被建模的生物体来查询这些模型。可用的生物体范围从智人到盘状黏菌。这些模型来自不同的作者（另一个查询选项），可以下载或在网站内运行。还提供了手稿详细信息（作者、来源、描述等）。运行模型需要 Java 小程序。在模型中，用户可以更改酶参数，运行时间模拟或进行稳态分析。

新术语

已整理数据库: 已整理数据库是指一个已经创建并维护的数据库，其中包含大量“人工”工作。它的创建者通常会根据需要监控和更新网站的内容。

酶学: 化学的一个分支，涉及酶的性质和作用。

硅芯片细胞项目: JWS 在线是该项目的一部分。该项目的长期目标是“基于完整的基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和细胞生理组学信息，在细胞水平上计算生命，这些信息将在未来几年内变得可用”。参与者预测该计划将需要十年才能完成，并于 2000 年开始。（关于他们认为离完成还有多远，目前尚无消息）。

辣根: 网站内拼写错误（实际拼写为辣根），这是辣根植物的学名。

溶组织内阿米巴: 这是一种厌氧寄生原生动物。它主要感染人类和其他灵长类动物，导致阿米巴痢疾或阿米巴肝脓肿。

婴儿利什曼原虫: 这种寄生虫是免疫系统的胞内病原体。它靶向巨噬细胞和树突状细胞，导致利什曼病，这种疾病影响着全世界数百万人。一种更严重、危及生命的疾病形式是由另一个物种（利什曼原虫）引起的。

乳酸乳球菌: 这是一种中温发酵细菌，它通过糖（己糖）发酵产生乳酸。这种细菌的菌株用于生产发酵乳制品。

与生物化学代谢课程的联系

在这个数据库中，许多不同的代谢途径模型可用。例如，提供了许多不同作者的大肠杆菌、智人、乳酸乳球菌、酿酒酵母、甘蔗等多种生物体的糖酵解途径。点击“运行”，我们可以看到该途径，例如酿酒酵母的糖酵解途径。在我们的研究中，将它与人类的糖酵解途径进行比较很有趣。扰乱系统中任何辅因子、中间体或酶的能力并观察其对整个系统的影响，加强了我们全年一直在研究的联系。例如，增加 ATP 会减少 1,6-二磷酸果糖的形成。

GEM 系统：从基因组自动构建全细胞代谢途径模型

可从以下网址获取：http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1435936%20-%20peer%20review%20article

主要关注点

能够在系统范围内对细胞过程进行建模是一个劳动密集型的过程。本文介绍了一种新工具，即基于基因组的建模 (GEM) 系统，它使这项任务变得易于实现。它是一个使用基因组序列数据和其他来自公共资源库的生物信息模拟全细胞代谢途径的工具。基因组序列数据（已注释或未注释）用于从公开数据库中创建粗略的代谢网络，并允许在之后添加更具体的信息。该系统通过将基因组序列的编码区域与反应化学计量学进行匹配来进行定性建模。接下来，使用这些反应通过动力学方程进行定量建模，创建全细胞模拟。产生的基于计算机的模型使研究人员能够模拟和研究复杂的动态生物系统，分析系统级行为并检验实验假设。大多数以前的模型是手动开发的和/或在进行动态建模时专注于较小的途径。由 GEM 系统开发的大肠杆菌代谢模型在与 KEGG 数据库模型相比时实现了 100% 的覆盖率，与 EcoCyc 数据库相比为 92.38%，与 iJR904 基因组规模模型相比为 95.06%。

新术语

系统生物学: 研究生物体作为一个整体中基因、蛋白质和生化反应的综合和相互作用网络。

自下而上的方法: 在此背景下，指的是从大量专业知识和实验数据开始分子建模过程。这些信息将组合在一起以创建一个连贯的模型。

自上而下的方法: 从一个完整的模型开始，并使用它来生成特定信息。这是 GEM 使用基因组数据创建基本代谢网络，并在之后添加更具体信息的方法。

瓶颈: 这是一个在系统中创建大量备份的过程或事件。细胞网络的手动建模被称为系统生物学中的一个瓶颈，因为它是一个缓慢的过程，导致大量进入它的信息积压。

系统生物学标记语言 (SMBL): 系统生物学信息的一种标准格式，该格式可由计算机读取。许多不同的模拟软件包都需要这种格式作为输入数据。GEM 的自动输出可以转换为 SBML。

GLIMMER: 这是一种用于识别微生物 DNA 中基因的系统。它在 GEM 中用于注释基因组数据，当提供未注释数据时。

MetaCyc 数据库: 一个非冗余、经过实验验证的代谢途径数据库，包含来自 900 多种不同生物体的 900 多条途径。这些途径参与主要代谢和次级代谢，以及相关的化合物、酶和基因。该数据库用于检查使用 GEM 生成的途径。http://metacyc.org/

COG: 一个用于基因组规模蛋白质功能和进化分析的数据库工具。GEM 使用该资源来帮助注释基因组数据。

EcoCyc: 这是一个关于大肠杆菌 K-12 MG 1655 的科学数据库。该项目对整个基因组进行文献基础的整理，以及对转录调控、转运蛋白和代谢途径进行整理。http://ecocyc.org/

iJR904 基因组规模模型: 大肠杆菌代谢的完整化学描述。它包括 904 个基因和 931 个独特的生化反应。

与生物化学代谢课程的联系

我们已经讨论了活细胞内的稳态是如何在“稳态动态”中维持的。这指的是细胞的总体组成随着时间的推移保持不变，但细胞中物质的浓度会不断发生变化，以应对环境变化和生物体的需求。GEM 系统工具是用来模拟细胞内与这些变化相对应的动态相互作用的一种方法。这很强大，因为理解代谢途径很有帮助，但能够模拟它们并在特定条件下对它们的行动进行实验建模在研究中非常有用。

在课堂上和教材中，我们也接触了 KEGG 途径数据库。该数据库模拟了一个整合的途径系统，包括这些途径与基因组数据、物质的化学结构单元以及相互作用和关系网络的关系。GEM 使用 KEGG 作为标准参考。通过说明他们的工具在与 KEGG 相比时实现了 100% 的覆盖率，他们是在说明他们的工具能够识别 KEGG 数据库所做的所有关系。由于 KEGG 是这种类型信息的一种公认的资源，因此这种比较表明他们的工具产生了重要的结果。

半饥饿和重新喂养期间体内人体能量代谢的计算模型

作者：Kevin D. Hall Am J Physiol Endocrinol Metab 291: E23-E37, 2006。于 2006 年 1 月 31 日首次发表；doi：10.1152/ajpendo.00523.2005 0193-1849/06

可从以下网址获取：http://ajpendo.physiology.org/cgi/content/full/291/1/E23

主要关注点

本文描述了一个数学模型，该模型将膳食宏量营养素摄入量与计算的全身能量消耗、从头脂肪生成、糖异生以及碳水化合物、脂肪和蛋白质的周转和氧化联系起来。利用经典的明尼苏达人类饥饿实验和已发表的体内人类数据，该模型模拟了半饥饿和重新喂养期间测量的体重和脂肪量变化。结合这一点，预测了这些身体成分变化背后的未测量的代谢通量。该研究还研究了脂肪和瘦组织方面的身体成分与调节这种成分的体内代谢通量之间的关系。

新术语

明尼苏达人类饥饿实验: 这项实验于 1944 年 11 月至 1945 年 12 月在明尼苏达大学进行，以其在精确控制的喂养下进行的长时间内进行的一套全面的仔细测量而闻名。该实验的目的是调查严重和长时间的膳食限制的生理和心理影响以及膳食康复策略的有效性。

脂肪分解: 细胞中储存的脂质的分解，或三酰甘油水解为脂肪中的游离脂肪酸。

蛋白质分解: 细胞中蛋白质的分解。

PI: 蛋白质摄入率，单位为千卡/天

ProtOx: 蛋白质氧化率，单位为千卡/天

FI: 脂肪摄入率，单位为千卡/天

FatOx: 脂肪氧化率，单位为千卡/天

BCM: 体细胞质量（以克为单位）

CI: 碳水化合物摄入率，单位为千卡/天

CarbOx: 碳水化合物氧化率，单位为千卡/天

RMR: 静息代谢率，单位为千卡/天

ProtOx: 蛋白质氧化率，单位为千卡/天

基础代谢率（BMR）: 个体在中性温度环境下休息时所需的能量。

与生物化学代谢课程的联系

正如我们所研究的那样，模型显示了身体蛋白质、糖原和脂肪的每日含量与蛋白质分解、糖酵解/糖异生和脂肪分解的每日平均速率之间的联系。根据我们所学到的知识，在缺乏这些输入（蛋白质、糖原、脂肪）的饥饿状态下，我们预计蛋白质分解会增加，糖异生会减少，糖酵解和脂肪分解会增加。这正是模型在半饥饿状态下所显示的。在模型的进食状态或再进食状态下，我们看到了这些条件的相反情况。

用于代谢途径数学建模的酶机制语言

作者：杨晋荣 1,3, 布鲁斯·E·沙皮罗 4, 埃里克·D·米奥尔斯内斯 2,3 和 G·韦斯利·哈特菲尔德 1,3,* 生物信息学 2005 21(6):774-780; doi:10.1093/bioinformatics/bti068 可在 http://bioinformatics.oxfordjournals.org/cgi/content/full/21/6/774 获取

主要关注点

该项目的目的是创建代谢途径和其他生物过程中常见机制的数学模型。作者开发了 kMech，一种 Cellerator 的语言扩展，它模拟了一套酶机制。这些酶机制可以在酶相关途径的数学建模中使用。反应机制基于质量作用动力学，每个机制生成一组基本反应，然后将其转换为常微分方程和缔合-解离反应，这些方程可以用 Mathematica 求解。kMech 模拟的模拟会生成图形输出。该程序可以通过安装在 Microsoft Windows、MacOS 或 Linux 操作系统中的 Mathematica 软件执行。与传统的酶建模方法相比，kMech 的优势在于其反应机制包含了多个底物、产物和调节机制。它是一个用户友好的工具，允许生物学家在不知道底层数学的情况下模拟生化途径。

新术语

Cellerator: 用于生成细胞过程反应网络模型的工具

Mathematica: 一个广泛使用的商业计算机代数系统，它将数值和符号计算引擎与图形输出和编程语言集成在一起。

质量作用动力学: 质量作用动力学指出，反应速率等于速率常数 (k) 与底物 (S) 浓度的乘积，也称为质量。

系统生物学标记语言 (SBML): 系统生物学信息的标准格式，计算机可以读取。这种格式是许多不同模拟软件包的输入数据的必要条件。

稳态速度方程: 酶建模的方程，将模型中每个反应物的浓度随时间的导数设置为零。这将一组非线性微分方程简化为线性代数方程。

与生物化学代谢课程的联系

kMech 的设计使其能够模拟许多单底物和多底物酶机制，例如我们在课堂上学习过的那些机制，包括变构、竞争和非竞争机制的反馈抑制。这些调节机制一直是我们课程的重点。我们学习过的属于变构抑制类别的模型的一个例子是果糖 1,6-二磷酸酶被果糖 2,6-二磷酸和 AMP 抑制。

用于回顾和纳入的文章和网页

同行评审文章 #1

癌症恶病质的计算模型

Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008 年 5 月；11(3): 214–221。

主要关注点

确定资源的主要关注点。可能的答案包括特定生物体、数据库设计、信息的整合，但还有更多可能性。

新术语

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总结

在此输入您的文章摘要。请注意，每个条目的开头（有时也包括结尾）的标点符号至关重要。它应该在 300-500 字之间。文章的主要内容是什么？他们试图回答什么问题？他们找到了明确的答案吗？如果是，是什么？如果不是，他们发现了什么或他们的发现中存在哪些相互矛盾的想法？

与传统代谢课程的相关性

输入一篇 100-150 字的描述，说明本文中的内容如何与传统的代谢课程相关联。本文是否与特定的途径（例如，糖酵解、柠檬酸循环、类固醇合成等）或调节机制、能量学、位置、途径的整合相关？它是否谈到了新的分析方法或想法？这篇文章是否显示了与人类基因组计划（或其他基因组计划）的联系？