代谢组学/激素/胰岛素

简介

胰岛素的三维结构

胰岛素是一种小蛋白质，由两个多肽链通过两个二硫键连接。它在胰腺中作为无活性的单链前体合成，即胰岛素原，具有一个maison^{[检查拼写]} 末端信号序列，引导其进入分泌囊泡。

胰岛素（拉丁语 insula，“岛屿”，因为它是在胰腺的胰岛中产生的）是一种调节碳水化合物代谢的多肽激素。除了是碳水化合物稳态的主要效应器外，它还对小血管肌肉张力有重大影响，控制脂肪（甘油三酯）的储存和释放以及氨基酸和一些电解质的细胞摄取。从最后一个意义上来说，它具有合成代谢特性。它的浓度（或多或少，存在或不存在）对全身的影响非常广泛。

胰岛素在某些类型的糖尿病中用于治疗。患有 1 型糖尿病的患者由于完全缺乏胰岛素而依赖外源性胰岛素（皮下注射）才能生存；患有 2 型糖尿病的患者要么胰岛素产生相对较低，要么胰岛素抵抗，或者两者兼而有之，并且相当一部分 2 型糖尿病患者最终需要在其他药物不足以控制血糖水平时服用胰岛素。不同物种的胰岛素结构略有不同。其在人类中调节碳水化合物代谢的功能强度也不同。猪胰岛素与人胰岛素特别接近。

英国分子生物学家弗雷德里克·桑格确定了组成胰岛素分子的氨基酸的精确序列，即所谓的初级结构。这是第一个被完全确定结构的蛋白质。为此，他获得了 1958 年诺贝尔化学奖。1967 年，经过数十年的努力，多萝西·克劳福特·霍奇金通过 X 射线衍射研究确定了该分子的空间构象。她也获得了诺贝尔奖。

胰岛素分泌部位

胰岛素分泌的控制

胰岛素主要是在血糖浓度升高时分泌的。这是有道理的，因为胰岛素“负责”促进葡萄糖进入细胞。一些神经刺激（如食物的视觉和味觉）以及其他燃料分子（包括氨基酸和脂肪酸）的血液浓度升高也会促进胰岛素分泌。

葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白以协助扩散的方式转运到 β 细胞中；细胞外液中葡萄糖浓度升高会导致 β 细胞内葡萄糖浓度升高。β 细胞内葡萄糖浓度升高最终会导致膜去极化和细胞外钙的流入。由此产生的细胞内钙增加被认为是含有胰岛素的分泌颗粒胞吐作用的主要触发因素之一。β 细胞内葡萄糖浓度升高导致去极化的机制尚不清楚，但似乎是由于细胞内葡萄糖和其他燃料分子的代谢，可能被感知为 ATP:ADP 比率的改变，并转化为膜电导的改变。β 细胞内葡萄糖浓度升高似乎还会激活参与胰岛素分泌的钙非依赖性通路。

概述

在全身，它调节血糖水平，增加肝糖原的储存，并促进身体细胞摄取葡萄糖。蛋白水解去除信号序列并形成三个二硫键，生成胰岛素原，储存在胰腺 β 细胞的分泌颗粒中。当血糖升高触发胰岛素分泌时，胰岛素原被特定的蛋白酶转化为活性胰岛素，这些蛋白酶切割两个肽键形成成熟的胰岛素分子。

胰岛素从前体到成熟的过程

胰岛素的作用是有利于将多余的血糖转化为两种储存形式，即肝糖原（在肝脏和肌肉中）和三酰甘油（在脂肪组织中）。

胰岛素原在胰腺 β 细胞中合成，是一种由 86 个氨基酸组成的 9390 mw 多肽。

胰岛素原随后被酶促切割，释放出胰岛素进入循环，同时还释放出一个残留的 3000 mw 片段，称为 C 肽，之所以这样命名是因为它在胰岛素原分子内连接了胰岛素的 A 链和 B 链。

胰岛素原具有相对较低的生物活性（大约是胰岛素效力的 10%），是胰岛素的主要储存形式。通常，只有少量（约为胰岛素量的 3%，以摩尔计）的胰岛素原进入循环。由于肝脏对胰岛素原的清除率仅为胰岛素清除率的 25%，因此胰岛素原的半衰期是胰岛素的 2 到 3 倍，禁食状态下的浓度约为胰岛素浓度的 10% 到 15%。

参考文献

Elaine Marieb，解剖学与生理学第 3 版。麦格劳-希尔，2007 年
Nelson，David L. 和 Cox，Micheal M. Lehninger 生物化学原理，第 4 版。纽约：W. H. Freeman and Company，2005 年。

网站来源

巴西老年女性肥胖、心肺功能和运动习惯与2型糖尿病患病率的相关性

http://www.medsci.org/v04p0288.htm

概述

随着年龄增长，女性糖尿病发病率显著增加，并以惊人的速度增长。因此，对该主题进行深入研究以减少 2 型糖尿病患者群体至关重要。为了分析其影响，对巴西老年女性的肥胖、心肺功能和运动习惯进行了多项练习，以衡量其健康状况。

总体肥胖和中心性肥胖与 2 型糖尿病直接相关，而心肺功能与 2 型糖尿病呈负相关。运动习惯和中心性肥胖的联合影响表明，与活跃女性相比，不活跃女性患 2 型糖尿病的几率更高。

研究人员能够确定总体肥胖和中心性肥胖之间的关联，以及心肺功能（CRF）和运动习惯与 2 型糖尿病之间的负相关关系。经常锻炼的老年女性患 2 型糖尿病的几率低于不活跃的女性群体。通过进行适当的运动，可以减少身体肥胖，并可能从降低老年群体中 2 型糖尿病的患病率中受益。

新名词

肥胖: 由脂肪细胞组成的疏松结缔组织，脂肪细胞源自脂肪母细胞，其主要作用是将能量以脂肪的形式储存起来。
CRF（心肺功能）: 指循环系统和呼吸系统在持续体力活动期间向骨骼肌提供氧气的能力。
2型糖尿病 (T2D): 常见的糖尿病类型。在 2 型糖尿病中，身体要么产生的胰岛素不足，要么细胞对胰岛素不敏感。

课程相关性

糖尿病患病率和血糖控制不良的分析: 代谢控制；这通过研究对象中胰岛素抵抗和炎症的降低来衡量。; 生化测量方法

参考文献

Bassett MT. 糖尿病是一种流行病。美国公共卫生杂志。2005;95:1496
Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA. 等人。肥胖、糖尿病和肥胖相关健康风险因素的患病率，2001 年。JAMA。2003;289:76-79
Sullivan PW, Morrato EH, Ghushchyan V, Wyatt H, Hill JO。肥胖、缺乏运动以及美国 2000-2002 年糖尿病和糖尿病相关心血管合并症的患病率。糖尿病护理。2005;28:1599-1603
Nasri F. 老年人糖尿病。在：(编) Freitas EV. 等人。老年病学和老年医学专著。Guanabara Koogan。2002:496-501
Elaine Marieb，解剖学与生理学第 3 版。麦格劳-希尔，2007 年
Nelson，David L. 和 Cox，Micheal M. Lehninger 生物化学原理，第 4 版。纽约：W. H. Freeman and Company，2005 年。

网站 #2

胰岛素分泌位置 http://www.clarian.org/ADAM/doc/graphics/images/en/19200.jpg

概览

在全身，它调节血糖水平，增加肝糖原的储存，并促进身体细胞摄取葡萄糖。蛋白水解去除信号序列并形成三个二硫键，生成胰岛素原，储存在胰腺 β 细胞的分泌颗粒中。当血糖升高触发胰岛素分泌时，胰岛素原被特定的蛋白酶转化为活性胰岛素，这些蛋白酶切割两个肽键形成成熟的胰岛素分子。

胰岛素从前体到成熟的过程

[1]

胰岛素的作用是促进过量的血糖转化为两种储存形式。

糖原（在肝脏和肌肉中）和三酰甘油（在脂肪组织中）。

[2]

参考文献

Elaine Marieb，解剖学与生理学第 3 版。麦格劳-希尔，2007 年: Nelson，David L. 和 Cox，Micheal M. Lehninger 生物化学原理，第 4 版。纽约：W. H. Freeman and Company，2005 年。

网站 #3

力量训练改善了患有 2 型糖尿病的西班牙裔老年人的肌肉质量和胰岛素敏感性

http://www.medsci.org/v04p0019.htm

概述

2 型糖尿病是一种慢性病，其特征是高血糖以及碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱。饮食、运动和减重是糖尿病管理的基石，以改善血糖控制，减少肌肉消耗和死亡率。需要针对性的干预措施，以改善高危人群（如西班牙裔老年人）的长期糖尿病控制，因为这些人中糖尿病和血糖控制不良的患病率很高。: 炎症反应与胰岛素抵抗的多种代谢指标相关。我们测量了 CRP，一种低度全身炎症的全身标志物。最近研究表明，十个月的有氧运动降低了老年受试者的 CRP 水平，而有氧运动训练与饮食干预相结合降低了糖尿病男性的 CRP 水平。我们在本研究中观察到的 CRP 水平下降表明，糖尿病炎症状态的降低可能是导致胰岛素敏感性提高和代谢控制改善的重要因素。此外，由于脂联素具有抗炎作用，并且我们发现这种脂肪因子显着增加，因此炎症的降低可能与这种增加有关。; 总之，本研究的结果表明，16 周的力量训练可以改善肌肉质量、骨骼肌纤维肥大，并伴随已知有助于全身胰岛素敏感性的生化标志物的变化；即 HOMA-IR 降低、脂联素水平升高以及 FFA 和 CRP 水平降低。需要进一步研究来确定与这些关系相关的机制。然而，这些数据表明，力量训练是一种值得考虑作为糖尿病高危人群标准治疗的辅助手段的运动方式。

新名词

2型糖尿病: 一种慢性病，其特征是高血糖以及碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱。
肌肉质量: 每单位肌肉质量的最大力量产生，是肌肉功能更好的指标。
脂肪因子: 脂肪细胞响应代谢信号释放的可溶性蛋白，并且

参与胰岛素抵抗和炎症。

脂联素水平: 随着脂肪量的增加而下降，较高水平的血浆脂联素与

健康个体患 2 型糖尿病风险降低独立相关。

CRP: 碳反应蛋白
ST: 标准护理组的力量训练。
CON: 对照组仅标准护理。
FFA: 游离脂肪酸
HOMA IR: 包括胰岛素抵抗的代谢控制（稳态模型评估）。

胰岛素调节

Grb14

已经确定了 Grb14 分子接头和自身磷酸化的胰岛素受体 (IR) 之间的相互作用。作为 IR 的相互作用伙伴，Grb14 已在胰岛素敏感组织中被鉴定为 IR 催化活性的选择性抑制剂。在成年雄性 Grb14 敲除 (KO) 小鼠中已经确定了增强的胰岛素信号。然而，研究人员一直不确定这种表型是否是生长发育过程中发生的补偿作用的结果。因此，为了确定 Grb14 的确切生理作用，在原代培养的肝细胞中使用了小干扰 RNA (siRNA)。Grb14 敲除导致胰岛素信号通路改善。然而，来自另一个 RNA 序列的结果表明，这些观察结果不可能是 siRNA 非特异性作用的结果。由此产生的 Grb14 消耗表明，除了作为 IR 催化抑制剂的功能外，Grb14 还具有第二种作用。实验结果表明，在对其表达水平进行急性调节时，Grb14 的主要作用更远端。

Grb14 的假定抑制作用得到了 Grb14 消耗的肝细胞中 Akt 磷酸化持续增加的支持。观察到这种情况是直接响应胰岛素刺激发生的。Akt 底物的磷酸化增加导致下游激酶增加，伴随着 Grb14 胰岛素刺激反应。还发现 Grb14 敲除减少了胰岛素的影响。具体来说，观察到 Grb14 降低了 SREBP-1c、Insig1、GK 和 FAS 的表达，此外还抑制了糖原合成。

文章链接

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18339716?ordinalpos=157&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum

突触结合蛋白

突触结合蛋白-7 (Synaptotagmin-7) 突变小鼠已被证实经历胰岛素分泌减少，这反过来导致更高的葡萄糖耐受性。胰岛素分泌减少被认为是胰岛素含有颗粒胞吐中 Ca²⁺ 缺陷的结果，因为在导致 [Ca²⁺]_I 增加的步骤或外周胰岛素敏感性中没有观察到异常。这些观察结果也支持突触结合蛋白-7 钙传感器作为胰岛素分泌调节器的能力。

在大脑和外周组织中已鉴定出至少 15 种突触结合蛋白同种型。然而，突触结合蛋白-1、-2 和 -9 是唯一已知的快速神经递质释放的 Ca²⁺ 传感器。突触结合蛋白-7 是最常见的 Ca²⁺ 传感器之一，具有不同的亲和力，已被证明具有比突触结合蛋白-1 和 -2 高得多的 Ca²⁺ 亲和力，此外还具有胰岛素分泌调节能力。与对照组相比，突触结合蛋白-7 突变小鼠胰岛素分泌减少，葡萄糖耐受性受损。

作为一种主要的合成代谢激素，胰岛素促进脂质合成，同时抑制脂肪分解。为了支持这种活性，发现突触结合蛋白-7 突变小鼠的血浆胰岛素水平较低，经历了显着的体脂含量降低。此外，已证明外源性胰岛素给药在突触结合蛋白-7 突变小鼠中比对照组更有效地抑制血浆葡萄糖。据推测，在正常情况下，在高胰岛素敏感性的情况下，低水平的胰岛素足以维持血糖稳态。

发现突触结合蛋白-7 突变小鼠从出生起就胰岛素水平较低。研究表明，这些小鼠的肝脏胰岛素受体 mRNA 调节增加。这意味着对胰岛素敏感性的适应。此外，突触结合蛋白-7 小鼠的葡萄糖不耐受被认为是 β 细胞胰岛素分泌功能障碍的结果，而不是外周胰岛素抵抗。

文章链接

http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=18308938#id2619994

参考文献

Nasri F. 糖尿病老年人。在 (ed.) Freitas EV. 等人。老年医学和老年学专著。Guanabara Koogan。2002, 496-501: Elaine Marieb，解剖学与生理学第 3 版。麦格劳-希尔，2007 年; Nelson，David L. 和 Cox，Micheal M. Lehninger 生物化学原理，第 4 版。纽约：W. H. Freeman and Company，2005 年。

进一步阅读

早发型 1 型糖尿病的原因：迈向数据驱动的环境方法

实验医学杂志，第 205 卷，第 13 号