代谢组学/代谢物/脂类
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脂类研究杂志，第 43 卷，1809-1817，2002 年 11 月
审稿人：Monique Harris
- 上图是 2 型糖尿病药物罗格列酮的两种方向显示。
- 本文的主要焦点是观察 2 型糖尿病药物罗格列酮对肝脏及其结构脂质代谢组学的影响。过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 或 PPARγ 被专门观察以了解其过程的变化。实验阶段是在患有 2 型糖尿病和肥胖的雄性小鼠身上进行的。
- 高脂血症
- 一种高胆固醇和高血甘油三酯的疾病，通过家族遗传。（来源：http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000396.htm)
- 脂肪生成
- 脂肪的产生，无论是脂肪变性还是脂肪浸润；也适用于正常的脂肪沉积或碳水化合物或蛋白质转化为脂肪。（来源：http://www.mondofacto.com/facts/dictionary?adipogenesis)
- 肝毒性
- 由化学物质（药物或实验室测试）造成的肝损伤。（来源：http://en.wikipedia.org/wiki/Hepatotoxicity)
- 脂肪肝
- 脂肪肝。（来源：http://emedicine.medscape.com/article/175472-overview)
- 高胰岛素血症
- 血液中存在过量的胰岛素。（来源：http://dictionary.reference.com/browse/hyperinsulinemia)
- 腹股沟
- 与腹股沟区域或腹部最低侧区域相关的或位于其中的。（来源：http://www.merriam-webster.com/dictionary/inguinal)
- 高血糖症
- 血液中葡萄糖含量异常升高。（来源：http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/hyperglycemia)
- 脂肪生成
- 是将葡萄糖等简单糖类转化为脂肪酸的过程。（来源：http://en.wikipedia.org/wiki/Lipogenesis)
- 调节
- 调整或适应一定的比例；调节或缓和。（来源：http://www.thefreedictionary.com/modulate)
- 缩醛磷脂
- 一组基于甘油的磷脂，其中一个脂肪酸基团被脂肪醛基团取代。（来源：http://www.answers.com/topic/plasmalogen)
- 对结构脂质代谢组学的定量和综合分析被用于了解 2 型糖尿病药物罗格列酮对肝脏代谢的影响。噻唑烷二酮类 (TZDs) 是有效的治疗剂，已被证明在啮齿动物模型和人类中成功治疗 2 型糖尿病。TZDs 包括曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮。过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 或 PPARγ 据说是对 TZDs 高度敏感的，并且在激活后，据说是为了改善胰岛素敏感性。
- 然而，TZD 的使用伴随着组织中脂肪生成和脂质积累的增加。关于循环脂质浓度的益处是否可以与包括肝脏脂质积累在内的代谢副作用分开存在疑问。对于使用的小鼠，一些小鼠具有糖尿病肥胖基因，导致早发性肥胖，进而导致进行性更严重的胰岛素抵抗。TZD 治疗对肝脏代谢进行了研究，罗格列酮在早期研究中比曲格列酮更有效的抗糖尿病 TZD。
- 研究表明，罗格列酮和推定的 PPARγ 对脂质代谢有关键靶点。实验中使用了两组小鼠，一组对照组和一组实验组。小鼠是新西兰肥胖 (NZO/HILt) 和非肥胖非糖尿病 (NON/LT) 品系杂交产生的。它们被喂养 4 周，然后进行安乐死，此时收集血液、心脏组织、肝脏组织和腹股沟脂肪，称重并冷冻以备分析。
- 基因表达数据是通过使用系统软件测量每个 PCR 反应的荧光强度获得的，并在 EXCEL® 中进行分析。从血浆和组织中提取脂类，并制备薄层色谱以进行分析。此外，收集脂肪酸甲酯，并使用气相色谱仪进行毛细管气相色谱。使用 Lipomic Surveyor™ 软件系统可视化定量数据，该系统创建了对照组和处理组之间差异的热图。热图通过亮度显示罗格列酮治疗组小鼠中每种代谢物的增加量相对于对照组小鼠的增加量。
- 在罗格列酮治疗 4 周后，糖尿病性高血糖完全逆转。该逆转还伴随血浆中胰岛素、瘦素、甘油三酯和胆固醇浓度的下降。罗格列酮治疗组小鼠比对照组小鼠体重增加更多，尤其是在腹股沟脂肪、心脏和肝脏区域。肝脏脂质代谢结果包括甘油三酯的大量积累和正常肝脏-血浆脂质交换的抑制。心脏脂质代谢结果包括 n-7 脂肪酸生物合成的增加以及血浆中甘油三酯和游离脂肪酸浓度的增加。罗格列酮治疗组小鼠的心脏中心磷脂显着富集，但缩醛磷脂的浓度较低。这与治疗组小鼠心脏内过氧化物酶体脂质合成减少相一致。脂肪组织脂质代谢结果包括甘油三酯含量的减少但脂肪酸的增加。治疗组小鼠中 n-7 和 n-3 脂肪酸积累，而 n-9 脂肪酸耗竭。缩醛磷脂在腹股沟脂肪磷脂中因治疗而耗竭。
- 总体而言，罗格列酮治疗通常伴随着体重增加。脂肪酸合成增加，以及与脂肪生成和脂肪酸合成相关的基因表达上调。棕榈油酸是肝脏和脂肪组织中脂肪酸合成增加的良好指标。罗格列酮，一种 PPARγ 激动剂，对过氧化物酶体中的脂质生物合成具有抑制作用。它通过破坏肝脏脂质向血浆的动员而诱导高脂血症，并诱导从头脂肪酸合成。减少过氧化物酶体内合成的脂质的生物合成，并对心脏心磷脂和游离脂肪酸代谢产生重大影响。最后，它对脂质代谢发挥组织特异性作用。
- 假设实验中使用的老鼠可能存在潜在的缺陷，使其对 TZDs 的脂肪变性诱导作用敏感。总体而言，应该注意的是，小鼠的代谢与人类脂质代谢有很大不同，需要对直接应用进行测试。
- 代谢组学范围的影响是一个很容易与代谢课程相关联的主题。本文提到了受影响的一些途径，可以进一步研究以了解 2 型糖尿病药物罗格列酮的完整参与。一条途径是电子传递链。众所周知，心磷脂的组成和含量对电子传递的效率很重要。心磷脂增加会提高电子传递效率并减少电子泄漏。此外，还研究了两种主要的脂质结构，它们是在过氧化物酶体内产生的，这些脂肪酸以及血浆脂质参与二羟基丙酮磷酸生物合成途径。最后，该研究考察了通过磷脂酶 C 途径将富含多不饱和脂肪酸的磷脂转化为三酰甘油。