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代谢组学/营养学/叶酸

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叶酸（也称为维生素 B9[1] 或叶酸）以及叶酸（天然存在的形式），以及蝶酰谷氨酸|L-谷氨酸和蝶酰谷氨酸|L-谷氨酸，是水溶性 B 族维生素|维生素 B9 的化学式|形式。叶酸本身没有生物活性，但其生物学重要性归因于四氢叶酸和其他衍生物，在肝脏中转化为二氢叶酸后。[2]

维生素 B9（包括叶酸和叶酸）是人体必需的营养素，对从核苷酸生物合成到同型半胱氨酸的甲基化|再甲基化的许多生理|机体功能至关重要。人体需要叶酸来合成 DNA、修复 DNA 和甲基化 DNA，以及作为叶酸参与的生物反应中的辅因子。[3] 它在快速细胞分裂和细胞生长|生长期间尤为重要。儿童和成人都需要叶酸来生成健康的红细胞并预防贫血。[4] 叶酸和叶酸的名称来自拉丁语单词 Wiktionary:folium|folium（意思是“叶子”）。绿叶蔬菜是主要的来源，尽管在西方饮食中，强化谷物和面包可能是更大的膳食来源。

缺乏饮食 (营养学)|膳食叶酸会导致叶酸缺乏症 (FD)。这会导致许多健康问题，最显著的是发育中的胚胎神经管缺陷。叶酸水平低还会导致同型半胱氨酸积累，因为一碳代谢机制甲基化受到损害。[3] DNA 合成和修复受到损害，这可能导致癌症发展。[3] 然而，在缺血性心脏病患者中补充叶酸可能会导致癌症和全因死亡率增加。[5]

2003 年发表在《纽约时报》上的一篇观点文章[6] 将微量营养素，尤其是叶酸，称为“世界上最美味的食物”，因为缺乏叶酸和一些其他微量营养素会导致原本可预防的畸形和疾病，尤其是在胎儿发育中。在发展中国家的食物供应中添加叶酸和微量营养素将比任何其他单一行动对改善世界健康产生更大的影响。

膳食参考摄入量

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由于补充叶酸和食物中不同形式的叶酸之间的生物利用度差异，建立了膳食叶酸当量 (DFE) 体系。1 DFE 定义为 1 μg（微克）膳食叶酸或 0.6 μg 叶酸补充剂。

女性 孕妇 男性
RDA[7] 400 µg DFE 600 µg DFE 400 µg DFE
UL[7] 1000 µg DFE 1000 µg DFE 1000 µg DFE

食物和其他来源中的叶酸

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某些食物中叶酸含量很高

  • 绿叶蔬菜，如菠菜、芦笋、芜菁|芜菁甘蓝，
  • 豆类，如干豆、豌豆和扁豆
  • 肝脏（食物）|肝脏和肝脏制品也含有大量的叶酸。
  • 酵母，
  • 强化谷物产品（意大利面、谷物、面包），一些早餐谷物（即食和其他）强化了推荐膳食津贴 (RDA) 的 25% 到 100% 叶酸。
  • 葵花籽

中等量

  • 某些水果（橙汁、罐装菠萝汁、甜瓜、蜜瓜、葡萄柚汁、香蕉、覆盆子、葡萄柚、草莓）和蔬菜（甜菜、玉米、番茄汁、蔬菜汁、西兰花、抱子甘蓝、罗马生菜、小白菜）[8]、啤酒。[9]

可以在 USDA 国家标准参考营养数据库中找到叶酸和叶酸的精选食物来源表。[10] 许多国家将叶酸添加到谷物产品中，在这些国家，强化产品是人口叶酸摄入量的主要来源[11]。由于补充叶酸和食物中不同形式的叶酸之间的生物利用度差异，建立了膳食叶酸当量 (DFE) 体系。1 DFE 定义为 1 μg 膳食叶酸或 0.6 μg 叶酸补充剂。如果补充剂在空腹状态下服用，则该值降至 0.5 μg 叶酸。[12]

食物中天然存在的叶酸易受高温、紫外线的影响，并且可溶于水。[13] 它在酸性环境中热不稳定，也可能发生氧化。[13]

一些代餐产品不符合 RDA 指定的叶酸要求。[14]

转化为生物活性衍生物

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叶酸的所有生物学功能都是由四氢叶酸及其衍生物执行的。它们在人体内的生物利用度取决于肝脏中二氢叶酸还原酶的作用。这种作用在人类中异常缓慢，不到大鼠的2%。此外，与大鼠不同，人类这种酶的活性存在近5倍的差异。[2] 由于这种低活性，有人认为这限制了叶酸转化为其生物活性形式的效率，“当叶酸的摄入量超过可耐受上限（成人为1毫克/天）时”。[2]

历史

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在20世纪20年代，科学家认为叶酸缺乏和贫血是相同的疾病。[15] 1931年，研究员露西·威尔斯的一项关键观察结果导致了叶酸作为预防妊娠期贫血所需营养素的确定。威尔斯博士证明，酿酒酵母可以逆转贫血。叶酸被确认为20世纪30年代后期酿酒酵母中起矫正作用的物质，并于1941年首次从菠菜叶中分离和提取出来。[16] 鲍勃·斯托克斯塔德在1943年分离出了纯净的结晶形式，并能够确定其化学结构，当时他正在美国氰胺公司勒德莱实验室工作。[17] 这项历史性的研究项目，即在1945年获得纯净结晶形式的叶酸，是由一个被称为“叶酸男孩”的团队在勒德莱实验室研究主管耶拉普拉加达·苏巴劳博士的指导下完成的。[18] 这项研究随后导致了抗叶酸氨蝶呤的合成，氨蝶呤是第一个抗癌药物，其疗效的临床证明由S·法伯博士在1948年提供。在20世纪50年代和60年代，科学家开始发现叶酸的生化作用机制。[15] 1960年，专家首次将叶酸缺乏与神经管缺陷联系起来。[15] 20世纪90年代后期，美国科学家意识到，尽管叶酸存在于食物和补充剂中，但人们仍然难以满足每日叶酸需求，因此美国实施了叶酸强化计划。[15]

生物学作用

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图片:Folat.svg|thumb|叶酸化学结构示意图。

DNA和细胞分裂

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叶酸对于新细胞的产生和维持、DNA合成和RNA合成以及防止DNA发生改变从而预防癌症至关重要。[19] 它在快速细胞分裂和生长时期（如婴儿期和妊娠期）尤为重要。叶酸是携带单碳基团进行甲基化反应和核酸合成的必需物质（最显著的是胸腺嘧啶，但也包括嘌呤碱基）。[20] 因此，叶酸缺乏会阻碍DNA合成和细胞分裂，对造血细胞和肿瘤的影响最大，因为它们快速分裂。RNA转录和随后的蛋白质合成受叶酸缺乏的影响较小，因为mRNA可以被回收并再次使用（与DNA合成不同，DNA合成需要创建新的基因组副本）。由于叶酸缺乏限制了细胞分裂，红细胞生成，红细胞的产生受到阻碍，导致巨幼红细胞性贫血，其特点是大型未成熟红细胞。这种病理是由于持续阻碍正常DNA复制、DNA修复和细胞分裂而产生的，导致异常大的红细胞（称为巨幼红细胞）以及具有丰富细胞质但核染色质凝集和断裂的过度分段中性粒细胞。一些大型细胞，虽然未成熟（网状红细胞），但为了弥补贫血，从骨髓中过早释放。[21] 成人和儿童都需要叶酸来制造正常的红细胞和白细胞，并预防贫血。[22] 妊娠期妇女叶酸缺乏与神经管缺陷（NTD）有关，因此，许多发达国家已在谷物等食物中强制实施了叶酸强化。需要注意的是，NTD发生在妊娠早期（第一个月），因此女性在受孕时必须有充足的叶酸。叶酸是制造红细胞和白细胞所必需的，叶酸缺乏会导致贫血，进而导致疲劳和虚弱以及注意力不集中。[23]

DNA碱基和氨基酸生产的生物化学

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图片:Folicacid-B12.png|thumb|右|叶酸代谢产生甲基-维生素B12

以一系列四氢叶酸（THF）化合物形式，叶酸衍生物是一系列单碳转移反应的底物，并且也参与了从dUMP（2'-脱氧尿苷-5'-磷酸）合成dTMP（2'-脱氧胸腺嘧啶-5'-磷酸）。它是涉及维生素B12的重要反应的底物，它对DNA的合成至关重要，因此所有分裂细胞都需要它。[24]

导致四氢叶酸（FH4）形成的途径从叶酸（F）被还原为二氢叶酸（DHF）（FH2）开始，然后被还原为THF。二氢叶酸还原酶催化最后一步。[25] 维生素B3（以NADPH的形式）是这两个合成步骤的必要辅因子。

亚甲基-THF（CH2FH4）通过从三个碳供体之一（甲醛、丝氨酸或甘氨酸）添加亚甲基基团而从THF形成。甲基四氢叶酸（CH3-THF）可以通过使用NADPH还原亚甲基基团来从亚甲基-THF制成。重要的是要注意，维生素B12是甲基-THF的唯一受体。甲基-B12也只有一个受体，即高半胱氨酸，它通过高半胱氨酸甲基转移酶催化的反应进行。这一点很重要，因为高半胱氨酸甲基转移酶的缺陷或B12的缺乏会导致THF的甲基捕获以及随后的缺乏。[17] 因此，B12的缺乏会导致大量的甲基-THF无法参与反应，这将模仿叶酸缺乏。另一种形式的THF，甲酰-THF或亚叶酸，是由亚甲基-THF氧化形成的，或者是由甲酸向THF提供甲酰基而形成的。最后，组氨酸可以向THF提供一个碳原子，形成甲炔基-THF。

换句话说

叶酸 → 二氢叶酸 → 四氢叶酸 ↔ 亚甲基-THF → 甲基-THF

干扰叶酸反应的药物概述

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许多药物会干扰叶酸和THF的生物合成。其中包括：二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氧苄啶、乙胺嘧啶和甲氨蝶呤；磺胺类药物（二氢喋呤合成酶反应中4-氨基苯甲酸的竞争性抑制剂）。

国家健康与营养调查（NHANES III 1988-91）和个人膳食摄入持续调查（1994-96 CSFII）表明，大多数成年人没有摄入足够的叶酸。[26][27] 然而，美国的叶酸强化计划提高了常见食物（如谷物和谷物）中的叶酸含量，因此大多数成年人的饮食现在提供了推荐的叶酸当量。[28]

健康问题

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人类繁殖

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叶酸是可能怀孕的女性的重要营养素，因为女性在怀孕期间的叶酸血含量会下降，这是由于怀孕前半期母体红细胞合成增加和怀孕后半期胎儿需求增加所致。[7] 怀孕的头四个星期（大多数女性甚至没有意识到自己怀孕）需要叶酸来促进大脑、头骨和脊髓的正常发育。[8] 女性每天服用 0.4 毫克叶酸，可以降低发生神经管缺陷等严重出生缺陷的风险。[8] 在孕前期间，即女性怀孕前后的一段时间，充足的叶酸摄入有助于预防多种先天性畸形，包括神经管缺陷（这是叶酸缺乏导致的最显着的出生缺陷）。[29] 神经管缺陷 (NTD) 会导致脊柱（脊柱裂）、头骨和大脑（无脑畸形）的畸形。在受孕前和受孕后一个月内，除了健康饮食外，还补充叶酸，可以显著降低神经管缺陷的风险。[30][31] 叶酸在怀孕期间的保护作用不仅仅是预防 NTD。补充叶酸已被证明可以降低先天性心脏缺陷、唇裂和腭裂[32]、肢体缺陷和泌尿道畸形的风险。[33] 建议可能怀孕的女性除了食用富含叶酸的食物外，还应食用强化叶酸的食物或服用补充剂，以降低某些严重出生缺陷的风险。在怀孕前的几个月内摄入足够的叶酸补充剂对于预防神经管缺陷至关重要。[34] 建议每天服用 400 微克合成叶酸，来源可以是强化食品和/或补充剂。孕妇叶酸当量的 RDA 为 600-800 微克，是未怀孕女性正常 RDA 400 微克的两倍。[35]

Milunski 等人发表的一项研究表明，在整个怀孕期间服用叶酸补充剂的女性，可将婴儿神经管缺陷的患病率大幅降低 3.9 倍。患病率从每 1000 例出生 3.5 例下降到 0.9 例。[36]

虽然建议计划怀孕的女性每天服用 400 微克叶酸，但叶酸预防出生缺陷的机制和原因尚不清楚。[37] 推测胰岛素样生长因子 2 基因的甲基化存在差异，而这些 IGF2 的变化会导致子宫内生长发育改善。[37]

怀孕期间叶酸缺乏会增加早产、婴儿出生体重过低和胎儿生长迟缓的风险。[38] 母亲叶酸缺乏会增加血液中同型半胱氨酸的水平，这会导致流产和妊娠并发症，如胎盘早剥和先兆子痫。[38]

最近进行了一些研究来检验叶酸补充剂是否能降低儿童急性淋巴细胞白血病风险的假设，但到目前为止证据尚不充分。[39]

叶酸在一定程度上还能降低精子染色体缺陷的发生率，这对考虑生育孩子的男性来说可能很重要。[40] 即使每天服用超过 700 微克叶酸，也能看到益处，[40] 尽管这低于 1,000 微克/天的可耐受最高摄入量，但却是推荐膳食量的 1.8 倍。

据估计，约 85% 的女性在怀孕前服用叶酸补充剂，但由于一些女性面临社会经济挑战，只有 18% 的女性服用足够的叶酸补充剂以满足目前的叶酸需求。[41]

即使母亲患病或正在服用药物或吸烟，[42] 叶酸补充剂也能在一定程度上保护胎儿免受疾病侵害。

心脏病

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据估计，每年约有 13,500 人死于叶酸缺乏症对冠心病的影响，自实施叶酸强化规定以来，缺血性心脏病和中风的风险已降低了 15%。[43] 充足的叶酸、维生素 B12 或维生素 B6 浓度可以降低血液中同型半胱氨酸的水平，同型半胱氨酸是一种通常存在于血液中的氨基酸。有证据表明，同型半胱氨酸水平升高是心脏病和中风的独立危险因素。[44] 证据表明，高水平的同型半胱氨酸可能损害冠状动脉，或者更容易使称为血小板的血凝细胞聚集在一起形成血块。[span>45] 然而，目前尚无证据表明用维生素降低同型半胱氨酸可以降低患心脏病的风险。NORVIT 试验表明，补充叶酸弊大于利。[46]

截至 2006 年，研究表明，服用叶酸降低同型半胱氨酸水平不会带来临床益处。其中一项研究表明，叶酸与 B12 合用甚至可能增加某些心血管风险。[47][48][49]

然而，2005 年的一项研究发现，每天服用 5 毫克叶酸，持续 3 周，与安慰剂相比，脉压降低了 4.7 毫米汞柱，并得出结论[50]

叶酸是一种安全有效的补充剂，它针对大型动脉硬化，可能预防孤立性收缩期高血压。

此外，由于新的研究结果，约翰霍普金斯医学院的“心脏病专家”在 2008 年 3 月报告[51] 支持治疗性叶酸，尽管他们提醒说，人们现在就开始自行服用高剂量叶酸还为时过早。

高同型半胱氨酸血症是儿童心血管疾病和高血压的预测指标，叶酸是一种安全有效的补充剂，因为它可以降低血清同型半胱氨酸水平以及收缩压和舒张压，从而预防儿童心血管疾病。[52]

叶酸补充剂可以改善血管内皮的完整性。[53] 怀孕前和怀孕期间服用叶酸补充剂可以降低婴儿患心脏缺陷的风险。[span>54] 叶酸补充剂可以降低儿童患代谢综合征的风险。[span>55] 叶酸补充剂可能加重心血管疾病患者（如心绞痛和心肌梗死）的预后。[56]

中风

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叶酸似乎可以降低中风的风险。这些综述仅表明，在一些人中，中风的风险似乎有所降低，但关于在目前的推荐每日摄入量之外补充叶酸以预防中风的明确建议尚未确定。[57] 观察到的中风发生率降低与叶酸补充剂（每天 5 毫克）带来的脉压降低相一致，因为高血压是中风的主要危险因素。叶酸补充剂价格低廉，使用起来相对安全，因此鼓励中风或高同型半胱氨酸血症患者每天服用包括叶酸在内的 B 族维生素。[58]

癌症

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叶酸缺乏会导致细胞内 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 减少，从而抑制 DNA 中的胞嘧啶甲基化，激活原癌基因，诱导恶性转化，导致 DNA 前体失衡，将尿嘧啶错误掺入 DNA，并促进染色体断裂；所有这些机制都会增加前列腺癌发生风险。[59]

叶酸与癌症之间的关系似乎很复杂。[60] 尽管理论上有人建议叶酸可能有助于预防癌症，[61] 但实际试验发现补充叶酸会增加癌症发生率。[5]

一些调查表明，良好的叶酸水平可能与食道癌、胃癌和卵巢癌的风险降低有关，但叶酸对癌症的益处可能取决于服用时间和个体情况。此外，对于已经患有癌症或癌前病变的人来说，叶酸可能没有帮助，甚至可能造成伤害。相反，有研究表明，过量的叶酸可能会促进肿瘤的发生。[62] 叶酸在癌症发展中发挥着双重作用；低叶酸摄入量可以预防早期致癌，但高叶酸摄入量会促进晚期致癌。[63] 因此，公共卫生建议应谨慎，避免鼓励过量摄入叶酸。[63]

富含叶酸的饮食与结直肠癌风险降低有关；一些研究表明，仅从食物中获取的叶酸与从食物和补充剂中获取的叶酸相比，其关联性更强。[64] 而其他研究发现，补充剂中的叶酸由于生物利用度更高，因此更有效。[65] 2007 年的一项随机对照试验发现，补充叶酸并没有降低结直肠腺瘤的风险，但实际上增加了晚期病变和腺瘤多发性的发生率。[66] 结直肠癌是与叶酸和一碳代谢相关的研究最多的癌症类型，大多数研究表明高叶酸摄入量与前列腺癌风险降低相关。[67] 然而，一项涉及 520,000 名男性、历时 14 年的欧洲研究发现，补充叶酸使晚期结直肠癌的发生率提高了 67% 。[68]

2006 年一项对 81,922 名瑞典成年人的前瞻性研究发现，从食物中而不是从补充剂中获取的叶酸含量高的饮食与胰腺癌风险降低有关。[69]

大多数流行病学研究表明，高叶酸饮食与乳腺癌风险降低相关，但结果并不完全一致：一项广泛的癌症筛查试验报告了高叶酸摄入量对乳腺癌风险可能存在有害影响，表明不应将常规叶酸补充剂作为乳腺癌预防措施。[70] 但 2007 年一项瑞典前瞻性研究发现，高叶酸摄入量与绝经后乳腺癌发病率降低有关。[71] 2008 年的一项研究表明，叶酸对女性整体浸润性癌症或乳腺癌风险没有显著影响。[72] 叶酸摄入量可能对乳腺癌风险没有影响，但可能对每天饮酒至少 15 克的女性有影响。[73] 每天叶酸摄入量超过 300 µg 的女性，其饮酒可能降低乳腺癌风险。[73]

在男性中，补充叶酸似乎使前列腺癌风险增加一倍。[74] 最近的一项临床试验表明，每天补充 1 毫克叶酸会增加前列腺癌的风险，而非维生素使用者之间的饮食和血浆叶酸水平实际上降低了前列腺癌的风险。[75] 高叶酸水平可能增加癌症的原因是叶酸在核苷酸合成中的作用（增殖的肿瘤细胞需要这种物质，而叶酸受体在癌症中会增加）。[76] 叶酸在 DNA 甲基化中的作用对前列腺癌至关重要。[77] 未代谢的叶酸与自然杀伤细胞细胞毒性的降低有关，从而降低了免疫系统抵抗恶性细胞的能力。[78] 然而，该研究还表明，膳食叶酸基线摄入量可能对前列腺癌有相反的影响。

抗癌药物甲氨蝶呤旨在抑制叶酸代谢。叶酸可能会与抗癌药物氟尿嘧啶发生意外相互作用。确切的相互作用机制尚不清楚。[79]

与其他动物相比，人类肝脏中的二氢叶酸还原酶活性较低，因此叶酸转化为其活性衍生物的效率较低，这可能是因为该酶受到参与细胞增殖的转录因子（如 E2F-1）的控制。有研究表明，“人类体内低水平的 DHFR 以及其他受 E2F-1 控制的蛋白质可能是为了阻止癌症的发展而进化而来。如果是这样，其他组织更新率较低的动物（可能与寿命长有关）也可能具有较低的 DHFR 活性。[2]

虽然叶酸与前列腺癌之间的关系尚不清楚，但已有自杀基因研究表明，叶酸对前列腺癌和鼻咽癌细胞具有靶向载体。[80] 当将叶酸结合的纳米粒子瘤内注射时，肿瘤细胞的生长会受到显著抑制。[80] 其机制可能是由于干扰了转染和细胞内间隙连接的通讯故障。[80]

一项对 29,133 名老年男性吸烟者的芬兰研究表明，前列腺癌风险与血清叶酸水平无关。[3]

补充叶酸可防止 DNA 复制和修复过程中发生错误，例如将尿嘧啶插入 DNA 的错误。[81] 这是叶酸预防结直肠癌的一种可能机制。[81]

补充叶酸可刺激 PI3k/Akt 信号通路，从而改善细胞存活率，但这可能对身体有利或有害，因为癌细胞可能利用该通路来存活。[82] 叶酸还可能降低 PTEN（一种肿瘤抑制基因）的水平，这使得这种关系更加有争议。[82]

抗叶酸

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叶酸对快速分裂的细胞和组织很重要。[19] 癌细胞分裂迅速，干扰叶酸代谢的药物被用来治疗癌症。抗叶酸药物甲氨蝶呤是一种常用于治疗癌症的药物，因为它能抑制从非活性二氢叶酸 (DHF) 生成活性形式的四氢叶酸 (THF)。不幸的是，甲氨蝶呤可能具有毒性。[83][84][85] 产生副作用，如消化道炎症，导致难以正常进食。此外，还报道了骨髓抑制（引起白细胞减少和血小板减少）、急性肾衰竭和肝衰竭。

亚叶酸，商品名为乐可维，是一种叶酸形式（甲酰四氢叶酸），可以帮助“挽救”或逆转甲氨蝶呤的毒性作用。[86] 亚叶酸与叶酸不同。补充叶酸在癌症化疗中作用有限。[87][88] 在接受甲氨蝶呤癌症化疗的患者中，偶尔用叶酸代替亚叶酸会导致严重的不良反应。对于任何接受甲氨蝶呤治疗的人来说，务必遵照医嘱使用叶酸或亚叶酸补充剂。在接受甲氨蝶呤治疗的患者中补充亚叶酸是为了让非快速分裂的细胞获得足够的叶酸以维持正常的细胞功能。快速分裂的细胞（癌细胞）会很快耗尽所提供的叶酸，因此不会抵消甲氨蝶呤的作用。低剂量甲氨蝶呤用于治疗多种非癌性疾病，如类风湿性关节炎、红斑狼疮、硬皮病、银屑病、哮喘、肉样瘤病、原发性胆汁性胆管炎、多肌炎和炎症性肠病。[89] 低剂量甲氨蝶呤会耗尽叶酸储存，并导致类似于叶酸缺乏症的副作用。高叶酸饮食和补充叶酸可能有助于减少低剂量甲氨蝶呤的毒性副作用，而不会降低其疗效。[90][91] 任何因上述健康问题而服用低剂量甲氨蝶呤的人，都应咨询医生是否需要补充叶酸。

虽然叶酸作为抗癌药物的作用已经确立，但其长期有效性会因细胞反应而下降。为应对 THF 减少，细胞开始转录更多 DHF 还原酶，这种酶可以将 DHF 还原为 THF。由于甲氨蝶呤是 DHF 还原酶的竞争性抑制剂，因此 DHF 还原酶浓度升高会克服药物的抑制。

肥胖

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叶酸可增加脂肪细胞中的脂肪分解，可能在预防肥胖和2型糖尿病中发挥作用。[92] 该机制涉及腹部脂肪细胞中的β肾上腺素受体。[93] 叶酸补充剂可以减少肝脏和血液中胆固醇的积累；这可能是由于叶酸在将胆固醇掺入胆汁酸中的作用。[94] 事实上，叶酸补充剂已被证明可以增加胆汁酸的产生和流动。[95]

抑郁症

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一些证据表明叶酸缺乏与抑郁症有关。[96] 随机对照试验中的一些有限证据表明，在抗抑郁药（特别是选择性 serotonin 再摄取抑制剂 - SSRI）中加入叶酸可能会有益处。[97] 约克大学和赫尔约克医学院的研究发现抑郁症与低叶酸水平之间存在联系。[98] 该团队进行的一项研究涉及 15,315 名受试者。[99] 但是，目前证据可能过于有限，无法将其作为常规治疗建议。叶酸补充剂会影响大脑中的去甲肾上腺素和 serotonin 受体，这可能是叶酸可能具有抗抑郁作用的原因。[100]

记忆和精神敏捷度

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在一项针对 818 名 50 岁以上人群进行的为期 3 年的试验中，每天服用 800 微克叶酸（是当前 RDA 的两倍）的人群的短期记忆、精神敏捷度和言语流畅度都优于服用安慰剂的人群。该研究于 2007 年 1 月 20 日发表在《柳叶刀》杂志上。[101]

精神分裂症

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叶酸缺乏可能会增加精神分裂症的风险，因为叶酸通过增加同型半胱氨酸水平也会增加白介素 6 和肿瘤坏死因子 α 水平，而这两种细胞因子参与了精神分裂症的发生。[102] 精神分裂症发生的确切机制尚不清楚，但可能与 DNA 甲基化和单碳代谢有关，而这些正是叶酸在体内的确切作用，这也是叶酸缺乏与精神分裂症相关的解释。[103]

过敏性疾病

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叶酸与过敏性疾病之间存在联系。[104] 在一项研究中，研究人员考察了 8083 名受试者的血清叶酸水平与过敏、喘息和哮喘标志物的关系，结果发现血清叶酸水平与 IgE 水平、过敏和喘息呈剂量依赖性负相关。[105] 叶酸水平升高也与医生诊断的哮喘风险降低有关。[106] 妊娠晚期叶酸补充剂与儿童哮喘风险增加、持续性哮喘风险增加以及幼儿呼吸功能较差有关。[107]

类风湿性关节炎

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每周补充 5-27 毫克叶酸已被证明对类风湿性关节炎具有保护作用。[108]

生育能力

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叶酸对于男性和女性的生育能力都是必不可少的。对于男性，叶酸有助于精子生成。对于女性，叶酸有助于卵母细胞成熟、着床、胎盘形成，以及叶酸对妊娠的一般影响。因此，为了避免亚生育，有必要通过饮食获得足够的叶酸。[109]

肾脏疾病

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叶酸补充剂可以降低儿童患肾脏疾病或损伤（如微量白蛋白尿）的风险。[110]

1型糖尿病

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1型糖尿病患者的血浆叶酸水平较低，可能从叶酸补充剂或叶酸强化食品中获益。[111]

黄斑变性

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2009 年发表在《妇女抗氧化剂和叶酸心血管研究》杂志上的一项子研究报告称，使用含有叶酸、吡哆醇和氰钴胺的营养补充剂可以将患老年性黄斑变性的风险降低 34%。[112]

骨骼健康

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有假设认为，叶酸缺乏会导致同型半胱氨酸水平升高，进而导致骨折、骨质疏松症风险增加以及 BMD 降低，但迄今为止的研究结果存在争议。[113]

更年期

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叶酸补充剂有助于缓解绝经后妇女的潮热。[100] 与雌激素激素替代疗法类似，叶酸与大脑中的神经递质（去甲肾上腺素、serotonin）相互作用，从而减少潮热。[100]

传染病

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叶酸缺乏与在哥伦比亚等疟疾流行地区导致恶性疟疾的贫血有关。[114]

帕金森病 (PD) 骨质流失

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叶酸降低同型半胱氨酸 (Hcy) 水平，进而预防服用左旋多巴（一种用于治疗帕金森病的精神活性药物）的帕金森病 (PD) 患者的骨质流失。[115] 骨骼健康改善包括腰椎、股骨总长和股骨干 BMD 增加。[116]

叶酸补充剂和掩盖维生素 B12 缺乏

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维生素 B12|维生素 B12 与叶酸之间的相互作用一直令人担忧。[117] 叶酸补充剂可以纠正与维生素 B12 缺乏相关的贫血。[需要引用] 不幸的是，叶酸并不能纠正由维生素 B12 缺乏导致的神经系统变化。如果维生素 B12 缺乏得不到治疗，理论上可能会发生永久性神经损伤。因此，补充叶酸的摄入量不应超过每天 1000 千克|微克（1000 µg = 1 mg），以防止叶酸掩盖维生素 B12 缺乏的症状。事实上，迄今为止，关于这种掩盖现象实际发生的证据很少，并且没有证据表明加拿大或美国强化叶酸已导致维生素 B12 缺乏症或其后果的流行率增加。[118]

然而，最近的一项研究表明，高叶酸或叶酸水平与低 B12 水平相结合，与老年人的显著认知障碍有关。[119]

无论如何，老年人了解叶酸和维生素 B12 之间的关系非常重要，因为他们患维生素 B12 缺乏症的风险更高。50 岁或以上的患者应在服用含有叶酸的补充剂之前，请医生检查他们的维生素 B12 水平。[120]

过量叶酸的健康风险

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叶酸中毒的风险很低，因为叶酸是一种水溶性维生素，会通过尿液定期排出体外。[121] 美国国家科学院建立了叶酸的耐受上限摄入量 (UL)，成年男性和女性为 1 mg，18 岁以下的孕妇和哺乳期妇女为 800 µg。补充叶酸不应超过 UL，以防止叶酸掩盖维生素 B12 缺乏的症状。[122]

研究表明，高水平的叶酸会干扰一些疟疾|抗疟疾治疗。[123]

2007 年，塔夫茨大学进行的一项涉及 10,000 名患者的研究得出结论，过量的叶酸会加剧 B12 缺乏症的影响，事实上可能会影响 B12 的吸收。[124]

阿德莱德大学的一项研究得出结论，在妊娠晚期服用叶酸补充剂会使婴儿患儿童哮喘的风险增加 30%，但研究人员强调，他们的发现并不与在妊娠头三个月补充叶酸的建议相矛盾，因为在妊娠头三个月没有发现额外的风险。[125]

老年人群体

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食物强化叶酸对老年人群体既有益处也有风险。[126] 由强化导致的叶酸摄入量增加可以改善叶酸和同型半胱氨酸水平，但也可能掩盖维生素 B12 缺乏的症状。[126] 一项对 747 名年龄在 67 至 96 岁之间的受试者进行的 B 族维生素和同型半胱氨酸状况测量研究表明，饮食中强化 140 µg/100 g 谷物产品的叶酸可以降低同型半胱氨酸水平和心脏病风险。[126] 然而，加拿大的食品供应强化了 150 µg/100 g 谷物，老年人群中很多人还服用包含 400 µg 叶酸成分的补充剂。因此，重要的是不要超过推荐的 DRI。

叶酸缺乏症

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叶酸缺乏症可能导致舌炎、腹泻、抑郁、意识模糊、贫血以及胎儿神经管缺陷和脑缺陷（怀孕期间）。[127] 叶酸缺乏症通过分析 CBC 和血浆维生素 B12 和叶酸水平来诊断。[127] CBC 可能表明巨幼红细胞性贫血，但这可能是维生素 B12 缺乏症的征兆。[127] 血清叶酸水平低于 3 µg/L 表明缺乏。[127] 血清叶酸水平反映叶酸状况，但红细胞叶酸水平在摄入后更好地反映组织储存。[127] 红细胞叶酸水平低于 140 µg/L 表明叶酸状况不足。[127] 同型半胱氨酸水平升高表明组织叶酸缺乏，但同型半胱氨酸也受维生素 B12 和维生素 B6、肾脏功能和遗传因素的影响。[127] 区分叶酸缺乏症与维生素 B12 缺乏症的一种方法是检测甲基丙二酸水平。[127] MMA 水平正常表明叶酸缺乏，MMA 水平升高表明维生素 B12 缺乏。[127] 叶酸缺乏症用每天 400 至 1000 µg 的补充口服叶酸治疗。[127] 即使缺乏是由吸收不良引起的，这种治疗在补充组织方面也非常成功。[127] 患有巨幼红细胞性贫血的患者在接受叶酸治疗之前需要检测维生素 B12 缺乏症，因为如果患者患有维生素 B12 缺乏症，补充叶酸可以消除贫血，但也会加重神经系统问题。[127] BMI 超过 50 的病态肥胖患者更容易出现叶酸缺乏。[128] 患有乳糜泻的患者患叶酸缺乏症的可能性更高。[128] 钴胺素缺乏症可能导致叶酸缺乏症，进而导致同型半胱氨酸水平升高，最终可能导致心血管疾病或出生缺陷。[129]

儿童服用铁-叶酸补充剂的风险

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一些研究表明，5 岁以下儿童服用铁-叶酸补充剂可能会导致疟疾死亡率增加；这促使世界卫生组织改变了他们针对易受疟疾感染地区的儿童（如印度）的铁-叶酸补充政策。[130]

膳食强化

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Image:GrainProducts.jpg|right|thumb|在美国，许多谷物产品都强化了叶酸。

另请参见： 食物强化

自从发现叶酸不足与神经管缺陷 (NTD) 之间的联系后，世界各地的政府和卫生组织都对有意怀孕的女性提出了关于叶酸膳食补充剂|补充的建议。

这导致许多国家引入了强化，即在面粉中添加叶酸，目的是让每个人从相关的血叶酸水平升高中受益。这存在争议，人们提出了关于个人自由的问题[需要引用]，以及叶酸强化对恶性贫血（维生素 B12 缺乏症）的掩盖效应。然而，现在一些西方国家以及一些中东国家和印度尼西亚都在强化他们的面粉。蒙古和一些苏联|前苏联共和国在广泛自愿强化方面处于领先地位；大约五个国家（包括摩洛哥，非洲第一个国家）已同意但尚未实施强化。迄今为止，还没有任何欧盟|欧盟国家强制执行强化。[131]

通过基因工程改造乳酸乳球菌菌株，可以生产叶酸，使用啮齿动物耗竭-补充生物测定法，这些叶酸的生物利用度与目前用于食品强化使用的商业叶酸相当。[132] 这些经过基因改造的叶酸有可能帮助缓解饮食中叶酸缺乏的影响。[133] 血液学研究表明，添加乳酸乳球菌菌株后巨幼红细胞性贫血有所改善；这再次表明，乳酸菌有可能通过作为必需的、生物利用度高的维生素来逆转叶酸缺乏造成的某些损害。[134]

强化和血浆叶酸及同型半胱氨酸水平的影响

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一项研究表明，叶酸强化将显著提高叶酸状态，尤其是对于老年人。在研究组中，未服用维生素补充剂的受试者，从基线访问到随访访问，叶酸浓度从 4.6 ng/mL 增加到 10.0 ng/mL (11 到 23 nmol/L) (P<0.001)。低叶酸浓度（<3 ng/mL [7 nmol/L]）的患病率从 22.0% 降至 1.7% (P< 0.001)。在此期间，平均总同型半胱氨酸浓度从 10.1 µmol/L 降至 9.4 µmol/L (P<0.001)，而高同型半胱氨酸浓度（>13 µmol/L）的患病率从 18.7% 降至 9.8% (P<0.001)。为了进一步说明研究方法，对照组的叶酸或同型半胱氨酸浓度没有统计学上的显著变化。[135]

澳大利亚

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此前，澳大利亚曾就将叶酸添加到面包和面粉等产品中进行过争论。[136]

澳大利亚和新西兰已通过澳大利亚新西兰食品标准局达成一项联合强化协议。澳大利亚将于 2009 年 9 月 18 日开始强化所有面粉。[137] 虽然食品标准涵盖澳大利亚和新西兰，但澳大利亚政府官员表示，新西兰将自行决定是否在新西兰实施，并将密切关注此事。[138]

每 100 克面包要求添加 0.135 毫克叶酸。

加拿大

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2003 年，多伦多大学病童医院的一个研究小组发表了研究结果，表明加拿大用叶酸强化面粉已导致神经母细胞瘤（儿童早期非常危险的癌症）的显著下降。[139] 2009 年，麦吉尔大学的进一步证据表明，严重先天性心脏病的出生患病率每年下降 6.2%。[140]

强化食品中使用的叶酸是一种称为蝶酰单谷氨酸的合成形式。[141] 它处于氧化状态，只含有一个结合的谷氨酸残基。[141] 因此，叶酸通过与天然叶酸不同的载体系统进入，这可能会对叶酸结合蛋白及其转运蛋白产生不同的影响。[142] 叶酸的生物利用度高于天然叶酸，并且可以迅速地从肠道中吸收[141]，因此在计算摄入量时，需要考虑膳食叶酸当量 (DFE)。天然叶酸等于 1 DFE，而 0.6 µg 叶酸等于 1 DFE。

1998 年，加拿大强制实施了叶酸食品强化，每 100 克强化面粉和未煮熟的谷物添加 150 µg 叶酸。[143] 强化的目的是降低新生儿神经管缺陷的风险。[143] 对谷物进行强化非常重要，因为谷物是一种普遍食用的食物，而神经管在妊娠前四周内闭合，通常在许多女性甚至不知道自己怀孕之前就已经闭合。加拿大强化计划已经取得成功，自推出以来，神经管缺陷减少了 19%。[144] 1993 年至 2002 年对 7 个省份进行的一项研究表明，在加拿大引入叶酸强化后，神经管缺陷的总体发生率降低了 46%。[145] 强化计划估计可以将一个人的叶酸摄入量提高 70–130 µg/天，但实际上观察到的增加量几乎是这个数额的两倍。[144] 造成这种情况的原因可能是，许多食物的强化程度超过了预测值的 160–175%。[144] 此外，许多老年人服用补充剂，这会增加他们每天 400 µg 的叶酸摄入量。这是一个令人担忧的问题，因为 70%-80% 的人口血液中都检测到未代谢的叶酸，而高摄入量会加速癌前病变的生长。[146] 目前尚不清楚补充多少叶酸会造成危害。[143] 但是，如果加拿大要继续强化食品供应，他们可能需要考虑将食品和补充剂中的含量从 400 µg 降低到 100 或 50 µg。[146]

加拿大叶酸补充剂推广

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根据一项加拿大调查，58% 的女性表示，她们在怀孕前三个月就开始服用含有叶酸的多维元素或叶酸补充剂。[145] 收入较高和受教育年限较长的女性在怀孕前服用叶酸补充剂的比例更高。[145] 计划怀孕的女性和年龄在 25 岁以上的女性更有可能服用叶酸补充剂。[145] 加拿大的公共卫生工作重点是提高对所有育龄妇女服用叶酸补充剂重要性的认识，并通过向弱势群体妇女提供实际的叶酸支持来减少社会经济不平等。[145]

新西兰

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新西兰原本计划从 2009 年 9 月 18 日开始强化面包（不包括有机面包和无酵母面包），但现在已决定等待更多研究结果。[137]

面包师协会[147] 和新西兰绿党[148] 反对强制强化，将其描述为“群体用药”。2009 年 7 月，食品安全部长凯特·威尔金森审查了强化决定，指出过量摄入叶酸与癌症有关[149]。新西兰政府正在审查是否继续在面包中强制添加叶酸。[150]

英国

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此前，英国曾就将叶酸添加到面包和面粉等产品中进行过争论。[151]

食品标准局建议进行强化。[152][153][154]

美国

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美国公共卫生服务建议每天额外补充 0.4 毫克，可以服用药片。然而，许多研究人员认为，这种方式的补充永远无法有效地发挥作用，因为美国约有一半的妊娠是计划外的，并非所有女性都会遵守该建议。大约 53% 的美国人口使用膳食补充剂，其中 35% 使用含有叶酸的膳食补充剂。[155] 男性比女性摄入更多的叶酸（以膳食叶酸当量计算），非西班牙裔白人比墨西哥裔美国人和非西班牙裔黑人的叶酸摄入量更高。[155] 29% 的黑人女性叶酸摄入不足。[155] 摄入叶酸和叶酸最多的年龄组是 >50 岁组。[155] 只有 5% 的人口超过可耐受的最高摄入量。[155]

1996 年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 发布了规定，要求在富含营养的面包、谷物、面粉、玉米粉、意大利面、米饭和其他谷物产品中添加叶酸。[156][157] 该规定于 1998 年 1 月 1 日生效，专门针对降低新生儿神经管缺陷的风险。[158] 有人担心添加的叶酸量不足。[159] 2006 年 10 月，澳大利亚媒体声称，美国要求强化谷物产品的规定被解释为禁止在非谷物产品中强化，特别是维吉麦（一种含有叶酸的澳大利亚酵母提取物）。美国食品药品监督管理局后来表示该报道不准确，并没有禁止或采取其他针对维吉麦的行动。[160]

由于叶酸强化计划，强化食品已成为美国人饮食中叶酸的主要来源。位于美国佐治亚州亚特兰大的疾病控制与预防中心使用来自 23 个出生缺陷登记处的资料（涵盖了约一半的美国出生人口），并将他们的发现推算到美国其他地区。这些数据表明，自 FDA 颁布强制在谷物类食品中添加叶酸以来，美国的出生缺陷率下降了 25%。[161] 加拿大叶酸强化对神经管缺陷率的影响也呈积极趋势，显示出 NTD 患病率下降了 46%；[162] 下降幅度与强化前 NTD 患病率成正比，基本上消除了强化前加拿大 NTD 患病率的地域差异。

当美国食品药品监督管理局在 1996 年制定叶酸强化规定时，预计叶酸摄入量将增加 100 微克/天。[163] 一项针对 1480 名受试者的研究数据显示，叶酸摄入量增加了 190 微克/天，总叶酸摄入量增加了 323 微克膳食叶酸当量 (DFE)/天。[163] 超过可耐受最高摄入量（1000 微克叶酸/天）的叶酸摄入量仅在那些同时服用叶酸补充剂和强化谷物产品中含有的叶酸的人群中增加。[163] 总之，叶酸强化导致叶酸摄入量的增加幅度超过了最初的预计。[163]

未来的研究方向

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  • 识别参与胸腺嘧啶酸、嘌呤、调节蛋白或参与叶酸和同型半胱氨酸代谢的底物（如丝氨酸羟甲基转移酶和亚甲基四氢叶酸脱氢酶）合成的基因中的多态性或突变，而不是仅仅将 5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶作为主要原因。[164]
  • 直接/间接观察我们叶酸摄入量大幅增加的不利影响
  • 人类研究探讨叶酸是否会影响抗叶酸治疗的有效性，以及它是否会促进癌症生长。[165]
  • 需要对人类肿瘤样本进行更多流行病学和临床研究，以充分了解叶酸受体 α 在肿瘤病因学、进展和患者生存中的作用。[166]

另请参阅

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  • 膳食补充剂

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参考文献

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