生物化学原理/葡萄糖、糖原和糖尿病
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葡萄糖(C6H12O6,也称为D-葡萄糖、右旋糖或玉米糖)是一种单糖(单糖)和生物学中重要的碳水化合物。细胞利用它作为能量来源和代谢中间体。葡萄糖是光合作用的主要产物之一,并启动细胞呼吸。
葡萄糖以多种不同的结构存在,但所有这些结构都可以分为两类镜像异构体。自然界中只存在一组这些异构体,它们源自葡萄糖的“右手型”,表示为D-葡萄糖。D-葡萄糖通常被称为右旋糖。右旋糖这个词来源于右旋葡萄糖。右旋糖溶液将偏振光旋转到右边(拉丁语:dexter = “右边”)。淀粉和纤维素是D-葡萄糖脱水产生的聚合物。另一种立体异构体,称为L-葡萄糖,在自然界中很少见。
“葡萄糖”这个名字来自希腊语glukus(γλυκύς),意思是“甜”。后缀“-ose”表示糖。“右旋糖”这个名称和“D-”前缀来自拉丁语dexter(“右边”),指的是分子的手性。
葡萄糖是一种单糖,化学式为C6H12O6或H-(C=O)-(CHOH)5-H,其五个羟基(OH)基团以特定的方式排列在其六个碳骨架上。 [1]
在其短暂的开链形式中,葡萄糖分子具有开放(与环状相反)和不分支的六个碳原子骨架,从C-1到C-6;其中C-1是醛基H(C=O)-的一部分,另外五个碳中的每一个都带有一个羟基-OH。骨架碳的剩余键由氢原子-H满足。因此葡萄糖是一种己糖和醛糖,或醛己糖。
从C-2到C-5的四个碳中的每一个都是手性的,这意味着其四个键连接到分子的四个不同部分。(例如,碳C-2连接到-(C=O)H、-OH、-H和-(CHOH)4H。)在D-葡萄糖中,这四个部分必须以特定的三维排列方式排列。也就是说,当分子在费歇尔投影中绘制时,C-2、C-4和C-5上的羟基必须位于右侧,而C-3上的羟基必须位于左侧。
在L-葡萄糖的费歇尔图中,这四个羟基的位置正好相反。D-葡萄糖和L-葡萄糖是16种可能的醛己糖中的两种;另外14种是阿洛糖、阿特罗糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔罗糖,每种都有两种异构体,“D-”和“L-”。[2]
在溶液中,葡萄糖的开链形式(无论是“D-”还是“L-”)与几种环状异构体处于平衡状态,每种异构体都包含一个由一个氧原子闭合的碳环。然而,在水溶液中,葡萄糖以吡喃糖形式存在超过99%。开链形式仅限于约0.25%,呋喃糖形式的存在量可忽略不计。“葡萄糖”和“D-葡萄糖”这两个词通常也用于这些环状形式。环是由C-1处的醛基-(C=O)H和C-4或C-5处的羟基-OH之间的亲核加成反应产生的,生成一个半缩醛基-C(OH)H-O-。C-1和C-5之间的反应会产生一个具有六元环的分子,称为吡喃糖,以最简单的具有相同碳氧环的环状醚吡喃命名。(很少见的)C-1和C-4之间的反应会产生一个具有五元环的分子,称为呋喃糖,以最简单的具有相同碳氧环的环状醚呋喃命名。无论哪种情况,环中每个碳都连接着一个氢原子和一个羟基,除了最后一个碳(C-4或C-5),其羟基被开放分子的剩余部分(分别是-(CHOH)2-H或-(CHOH)-H)代替。
环闭合反应也使碳C-1成为手性的,因为其四个键通向-H、-OH、碳C-2和环氧。这些分子的四个部分可能以两种不同的方式排列在C-1(端基碳)周围,分别用前缀“α-”和“β-”表示。当在霍沃斯投影中绘制一个吡喃葡萄糖分子时,“α-”表示连接到C-1的羟基和C-5的-CH2OH基团位于环平面的两侧(反式排列),而“β-”表示它们位于环平面的同一侧(顺式排列)。因此,开放异构体D-葡萄糖产生四种不同的环状异构体:α-D-吡喃葡萄糖、β-D-吡喃葡萄糖、α-D-呋喃葡萄糖和β-D-呋喃葡萄糖;它们都是手性的。 [3]
糖原是动物和真菌细胞中作为次要长期能量储存的分子。它主要由肝脏和肌肉合成,但也可以通过脑和胃内的糖原合成产生。糖原是植物中的一种分支较少的葡萄糖聚合物淀粉的类似物,通常被称为动物淀粉,其结构与支链淀粉相似。糖原以许多细胞类型中细胞质中的颗粒形式存在,在葡萄糖循环中起着重要作用。糖原形成能量储备,可以快速动员以满足对葡萄糖的突然需求,但它比甘油三酯(脂质)的能量储备不那么紧凑。在肝脏肝细胞中,糖原可以占进食后新鲜重量的 8%(成年人 100-120 克)。只有储存在肝脏中的糖原才能供其他器官使用。在肌肉中,糖原的浓度很低(肌肉质量的 1% 到 2%)。然而,体内储存的糖原量——尤其是红细胞、肝脏和肌肉中的糖原量——主要取决于身体训练、基础代谢率和饮食习惯,例如间歇性禁食。少量糖原存在于肾脏中,脑和白细胞中某些神经胶质细胞中甚至存在更少量的糖原。子宫在怀孕期间也储存糖原,以滋养胚胎。 [4]
糖原合成酶(UDP-葡萄糖-糖原葡萄糖基转移酶)是一种参与将葡萄糖转化为糖原的酶。它将短的葡萄糖聚合物转化为长的聚合物。它是一种糖基转移酶(EC 2.4.1.11),催化 UDP-葡萄糖和 (1,4-α-D-葡萄糖)n 的反应,生成 UDP 和 (1,4-α-D-葡萄糖)n+1。换句话说,这种酶将过量的葡萄糖残基逐个转化为聚合链,以糖原的形式储存。它在剧烈运动后 30 到 60 分钟内在血液中的含量最高。它是糖原合成的关键酶。糖原合成酶可以分为两个主要的蛋白质家族。第一个家族(GT3)来自哺乳动物和酵母菌,大小约为 80 kDa,使用 UDP-葡萄糖作为糖供体,并受磷酸化和配体结合的调节。第二个家族(GT5)来自细菌和植物,大小约为 50 kDA,使用 ADP-葡萄糖作为糖供体,不受调节。同工酶
在人类中,糖原合成酶有两种同源的同工酶
同工酶 | 组织分布 | 基因 |
---|---|---|
糖原合成酶 1 | 肌肉和其他组织 | GYS1 |
糖原合成酶 2 | 肝脏 | GYS2 |
肝酶的表达仅限于肝脏,而肌肉酶则广泛表达。肝脏 糖原 充当储备库,以在禁食期间维持血糖水平,而肌肉糖原合成则占摄入葡萄糖的 90%。肌肉糖原的作用是作为储备,在爆发性活动期间提供能量。 [5]
糖原代谢异常最常见的疾病是糖尿病,由于胰岛素异常,肝糖原可能异常积累或耗竭。恢复正常的葡萄糖代谢通常也会使糖原代谢恢复正常。在因胰岛素过量引起的低血糖中,肝糖原水平很高,但高胰岛素水平会阻止维持正常血糖水平所需的糖原分解。胰高血糖素是治疗这种类型低血糖的常用方法。各种先天性代谢缺陷是由糖原合成或分解所需的酶缺乏引起的。这些统称为糖原储存病。 [6]
糖原合成酶是一种参与将葡萄糖转化为糖原的酶。它作为引物,通过聚合前几个葡萄糖分子,之后其他酶接管。在人类中,糖原合成酶有两种亚型——糖原合成酶-1,由 GYG1 编码,在肌肉中表达;以及糖原合成酶-2,由 GYG2 编码,在肝脏和心肌中表达,但在骨骼肌中不表达。患者被发现存在 GYG1 缺陷,导致肌肉细胞无法储存糖原,并导致虚弱和心脏病。糖原合成酶由威廉·J·惠兰博士发现,他是英国皇家学会会员,现任迈阿密大学生物化学教授。它是一种由 37-kDa 亚基组成的同二聚体,被归类为糖基转移酶。参与糖原聚合的主要酶,糖原合成酶,只能添加到至少 4 个葡萄糖残基的现有链上。糖原合成酶充当引物,可以将更多的葡萄糖单体添加到其中。它通过催化将葡萄糖从 UDP-葡萄糖添加到自身(自催化)来实现,首先将来自 UDP-葡萄糖的葡萄糖结合到 Tyr-194 的羟基上。糖原合成酶的糖基转移酶活性可以添加 7 个葡萄糖,每个葡萄糖都来自 UDP-葡萄糖。一旦添加了足够的残基,糖原合成酶就会接管,延长链。糖原合成酶仍然共价连接到糖原分子的还原端。越来越多的证据表明,引物蛋白可能是多糖合成的一般特性;哺乳动物糖原生物合成的分子细节可以作为其他系统的有用模型。[8]
当进食含有碳水化合物的食物并消化时,血糖水平升高,胰腺分泌胰岛素。来自门静脉的葡萄糖进入肝细胞(肝细胞)。胰岛素作用于肝细胞以刺激几种酶的活性,包括糖原合成酶。只要胰岛素和葡萄糖充足,葡萄糖分子就会添加到糖原链中。在这种餐后或“进食”状态下,肝脏从血液中吸收的葡萄糖比释放的葡萄糖多。在食物消化完毕并且血糖水平开始下降后,胰岛素分泌减少,糖原合成停止。当需要能量时,糖原会被分解并再次转化为葡萄糖。糖原磷酸化酶是糖原分解的主要酶。在接下来的 8-12 小时内,来自肝脏糖原的葡萄糖将是身体其他部位用来作为燃料的血糖的主要来源。胰高血糖素是胰腺产生的另一种激素,在许多方面充当胰岛素的对立信号。当胰岛素(不是血糖)开始低于正常水平时,胰高血糖素会以越来越多的量分泌,以刺激糖原分解和糖异生途径。[9]
肌肉细胞糖原似乎充当肌肉细胞可利用葡萄糖的直接储备来源。其他含有少量糖原的细胞也将其局部使用。肌肉细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸酶,而葡萄糖-6-磷酸酶是将葡萄糖输送到血液所必需的,因此它们储存的糖原注定用于内部使用,不与其他细胞共享。(这与肝细胞形成对比,肝细胞按需很容易将其储存的糖原分解成葡萄糖,并将其通过血流作为大脑或肌肉的燃料)。糖原也是一种合适的储存物质,因为它不溶于水,这意味着它不会影响细胞的渗透压水平和压力。[10]
糖原磷酸化酶是磷酸化酶(EC 2.4.1.1)的一种。糖原磷酸化酶催化动物糖原降解中的限速步骤,通过从末端 α-1,4-糖苷键释放葡萄糖-1-磷酸。糖原磷酸化酶也被研究作为通过可逆磷酸化和变构效应调节的模型蛋白。总反应写为
(α-1,4 糖原链)n + Pi ↔ (α-1,4 糖原链)n-1 + D-葡萄糖-1-磷酸。
糖原磷酸化酶将糖原分解成葡萄糖亚基。糖原只剩下一个葡萄糖分子,游离的葡萄糖分子以葡萄糖-1-磷酸的形式存在。为了用于代谢,它必须通过磷酸葡萄糖变位酶转化为葡萄糖-6-磷酸。虽然该反应在溶液中是可逆的,但在细胞内,该酶只在上述正向方向起作用,因为无机磷酸的浓度远高于葡萄糖-1-磷酸的浓度。糖原磷酸化酶只能作用于糖原的直链(α1-4 糖苷键)。它的工作会在距离 α1-6 支链 4 个残基的地方立即停止(在糖原中非常常见)。在这种情况下,需要一种脱支酶,它将在该区域使链伸直。此外,转移酶将 3 个葡萄糖基残基的块从外侧分支转移到另一端,然后需要一种 α1-6 葡萄糖苷酶来分解新直链中剩余的(单个葡萄糖)α1-6 残基。完成所有这些步骤后,糖原磷酸化酶可以继续。该酶对 α1-4 链具有特异性,因为该分子包含一个 30 埃长的裂缝,其半径与糖原链形成的螺旋相同;这可以容纳 4-5 个葡萄糖基残基,但对于分支来说太窄了。这种裂缝将糖原储存位点连接到活性催化位点。糖原磷酸化酶在每个催化位点都有一个磷酸吡哆醛 (PLP,来自维生素 B6)。磷酸吡哆醛与碱性残基(在本例中为 Lys680)连接并共价形成席夫碱。一旦形成席夫碱键,将 PLP 分子固定在活性位点后,PLP 上的磷酸基团就会容易地向无机磷酸分子捐赠一个质子,从而使无机磷酸依次被形成 α-1,4 糖苷键的氧去质子化。PLP 很容易去质子化,因为它的负电荷不仅在磷酸基团中稳定,而且在吡啶环中也稳定,因此由 PLP 去质子化而产生的共轭碱非常稳定。质子化的氧现在代表了一个很好的离去基团,糖原链以 SN1 方式从末端糖原分离,导致形成在 1 位具有二级碳正离子的葡萄糖分子。最后,去质子化的无机磷酸作为亲核试剂并与碳正离子结合,导致形成葡萄糖-1-磷酸和一个缩短了一个葡萄糖分子的糖原链。还有一种替代的提议机制涉及半椅构象中带正电荷的氧。[11]
糖原磷酸化酶受别构调节和磷酸化调节。肾上腺素、胰岛素和胰高血糖素等激素通过与 G 蛋白相关的第二信使放大系统调节糖原磷酸化酶。胰高血糖素通过与 Gs 偶联的七次跨膜受体激活腺苷酸环化酶,进而激活腺苷酸环化酶,提高细胞内 cAMP 的浓度。cAMP 结合并释放蛋白激酶 A(PKA)的活性形式。接下来,PKA 磷酸化磷酸化酶激酶,进而磷酸化糖原磷酸化酶 b,将其转化为活性糖原磷酸化酶 a。这种磷酸化作用添加到糖原磷酸化酶 b 的丝氨酸 14 上。在肝脏中,肾上腺素激活另一种 G 蛋白偶联受体,触发不同的级联反应,导致磷脂酶 C(PLC)的激活。PLC 间接导致钙从肝细胞的内质网释放到胞质溶胶中。钙浓度升高与钙调蛋白亚基结合并激活糖原磷酸化酶激酶。糖原磷酸化酶激酶以先前提到的相同方式激活糖原磷酸化酶。糖原磷酸化酶 b 不总是肌肉中处于失活状态,因为它可以通过 AMP 别构激活。AMP 浓度升高,在剧烈运动期间发生,表明能量需求。AMP 通过改变其构象从紧张状态到松弛状态激活糖原磷酸化酶 b。这种松弛状态具有与磷酸化酶相似的酶学特性。ATP 浓度升高通过从核苷酸结合位点置换 AMP 来抵消这种激活,表明能量储备充足。进食后,胰岛素释放,表明血液中存在葡萄糖。胰岛素间接激活 PP-1 和磷酸二酯酶。PP-1 直接使糖原磷酸化酶 a 去磷酸化,重新形成失活的糖原磷酸化酶 b。磷酸二酯酶将 cAMP 转换为 AMP。这种活性消除了第二信使(由胰高血糖素和肾上腺素产生)并抑制 PKA。以这种方式,PKA 无法再引起以形成(活性)糖原磷酸化酶 a 为结束的磷酸化级联反应。胰岛素引发的这些修饰终止了糖原分解作用,以保存细胞中剩余的糖原储存并触发糖原合成(糖原重建)。磷酸化酶 a 和磷酸化酶 b 各自存在两种形式,即 T(紧张)失活状态和 R(松弛)状态。磷酸化酶 b 通常处于 T 状态,由于 ATP 和 6-磷酸葡萄糖的生理存在而处于失活状态,而磷酸化酶 a 通常处于 R 状态(活性)。肝脏中存在对葡萄糖浓度敏感的糖原磷酸化酶同工酶,因为肝脏充当葡萄糖输出器。实质上,肝磷酸化酶对葡萄糖有反应,导致从 R 形态到 T 形态的非常快速的转变,使其失活;此外,肝磷酸化酶对 AMP 不敏感。[12]
低血糖
[edit | edit source]低血糖症(不要与高血糖症混淆)是医学术语,指血液葡萄糖水平低于正常水平的状态。该术语字面意思是“血糖不足”(希腊语:υπογλυκαιμία,源自 hypo-,glykys,haima)。它会导致各种症状和影响,但主要问题是脑部葡萄糖供应不足,导致功能障碍(神经糖原缺乏症)。影响范围从轻度烦躁到更严重的问题,例如癫痫发作、意识丧失,以及(罕见)永久性脑损伤或死亡。最常见的低血糖症形式是糖尿病患者使用胰岛素或口服药物治疗的并发症。非糖尿病患者的低血糖症不太常见,但可能发生在任何年龄,由多种原因引起。原因包括体内胰岛素分泌过多(高胰岛素血症)、先天性代谢错误、药物和毒物、酒精、激素缺乏、长期饥饿、与感染相关的代谢改变以及器官衰竭。通过摄入或服用葡萄糖或碳水化合物食品来使血糖水平恢复正常,可以治疗低血糖症。在某些情况下,通过注射或输注胰高血糖素进行治疗。通过逆转或消除根本原因、增加进餐频率、使用二氮嗪、奥曲肽或糖皮质激素等药物,或通过手术切除大部分胰腺,可以预防反复出现的低血糖症。定义低血糖症的血糖水平可能因人而异,在不同的情况下和不同的目的下也不同,有时也存在争议。大多数健康成年人的空腹血糖水平保持在 4.0 mmol/L 以上),当血糖降至 4 mmol/L 以下时会产生低血糖症状。有时难以确定一个人的症状是否是由低血糖症引起的。被称为 Whipple 三联征的标准用于确定低血糖症的诊断:已知由低血糖症引起的症状在出现症状时血糖值低当血糖恢复正常时,症状或问题得到逆转或改善
糖原磷酸化酶单体是一种大型蛋白质,由 842 个氨基酸组成,在肌肉细胞中的质量为 97.434 kDa。虽然该酶可以作为失活的单体或四聚体存在,但它在生物学上作为两个相同亚基的二聚体起作用。[13]
糖原磷酸化酶二聚体具有许多具有生物学意义的区域,包括催化位点、糖原结合位点、别构位点以及可逆磷酸化丝氨酸残基。首先,催化位点相对埋藏,距离蛋白质表面和亚基界面 15Å。[14] 催化位点难以轻松接近表面这一事实很重要,因为它使蛋白质活性极易受到调节,因为微小的别构效应会大大提高糖原相对于该位点的相对可及性。
也许最重要的调节位点是 Ser14,它是可逆磷酸化位点,非常靠近亚基界面。与磷酸化相关的结构变化,以及从磷酸化酶 b 到磷酸化酶 a 的转化,是最初无序残基 10 到 22 排列成 α 螺旋。即使在没有 AMP 的情况下,这种变化也会使磷酸化酶活性提高高达 25%,并且会进一步增强 AMP 激活。[15]
肌肉同工酶糖原磷酸化酶上的AMP 结合的别构位点与 Ser14 一样靠近亚基界面。AMP 在该位点的结合,对应于酶从 T 状态到 R 状态的转变,会导致亚基界面处的三级结构发生微小变化,从而导致四级结构发生重大变化。[16] AMP 结合使两个亚基的塔螺旋(残基 262-278)相对于彼此旋转 50˚,通过更好的组织和亚基间相互作用。塔螺旋的这种旋转导致两个亚基相对于彼此旋转 10˚,更重要的是,它使阻碍 T 状态下催化位点通路但不在 R 状态下的残基 282-286(280s 环)发生紊乱。[14]
糖原磷酸化酶蛋白质上的最后一个,也许是最奇怪的位点是所谓的糖原储存位点。残基 397-437 形成这种结构,允许蛋白质共价结合到糖原链上,距离催化位点 30 Å。该位点很可能是酶在启动末端葡萄糖分子裂解之前结合到糖原颗粒的位点。实际上,细胞中 70% 的二聚体磷酸化酶以结合到糖原颗粒而不是自由漂浮的形式存在。[17]
在哺乳动物中,糖原磷酸化酶的主要同工酶存在于肌肉、肝脏和大脑中。脑型在成年脑和胚胎组织中占主导地位,而肝型和肌肉型分别在成年肝脏和骨骼肌中占主导地位。[18]
糖原分解作用
[edit | edit source]糖原分解作用(也称为“糖原分解”)是将糖原聚合物转化为葡萄糖单体的过程。糖原通过无机磷酸盐的裂解去除葡萄糖单体来进行分解代谢,从而产生 1-磷酸葡萄糖。这种葡萄糖衍生物随后转化为 6-磷酸葡萄糖,它是糖酵解过程中的中间体。胰高血糖素和肾上腺素激素刺激糖原分解作用。
糖原分解作用发生在储存糖原的肌肉和肝脏组织中,作为对肾上腺素(例如,肾上腺素能刺激)和/或胰高血糖素的激素反应,胰高血糖素是一种由低血糖浓度触发的胰腺肽,在胰岛的 α 细胞中产生。肝脏(肝脏)细胞可以在糖酵解中消耗 6-磷酸葡萄糖,或者使用葡萄糖-6-磷酸酶去除磷酸基团,并将游离葡萄糖释放到血液中,供其他细胞吸收。人类的肌肉细胞不具备葡萄糖-6-磷酸酶,因此不会释放葡萄糖,而是将 6-磷酸葡萄糖用于糖酵解。
第一步
第一步的总反应式为:糖原(n 个残基)+ Pi <-----> 糖原(n-1 个残基)+ G1P。在这里,糖原磷酸化酶通过磷酰基的取代作用,断裂 1 位的键。它分解 α-1-4 连接的葡萄糖聚合物,直到分支上只剩下 4 个连接的葡萄糖。(糖原磷酸化酶(EC 2.4.1.1)可以用作标记酶来测定糖原的分解。)
第二步
第二步涉及 [α[1→4]→α[1→4] 葡聚糖转移酶] / 脱支酶,它将剩余的三个葡萄糖单元转移到糖原的另一个 1,4 末端,从而暴露了 α[1→6] 支点。该酶的最后一步是水解连接在 α[1→6] 支点上的剩余葡萄糖,从而得到一个游离的葡萄糖分子。这是唯一一种糖原代谢产物不是葡萄糖-1-磷酸的情况。这些葡聚糖转移酶和脱支酶活性来自同一个蛋白质上的两个独立的催化位点。
第三步
第三步也是最后一步是通过磷酸葡萄糖变位酶将 G1P(葡萄糖-1-磷酸)转化为 G6P(葡萄糖-6-磷酸)。
"糖尿病" 这个词是由卡帕多西亚的阿雷泰乌斯创造的。它源于希腊语动词 diabaínein,本身由前缀 dia-("穿过,分开")和动词 bainein("行走,站立")组成。动词 diabeinein 意思是 "大步走,行走或双腿分开站立";因此,它的派生词 diabētēs 意思是 "跨步者",或者更具体地说是 "指南针,虹吸管"。 "虹吸管" 这个含义导致 diabētēs 被用作一种疾病的名称,这种疾病涉及过量排尿。糖尿病最早出现在英语中,以 diabete 的形式出现在大约 1425 年写的一本医学文本中。1675 年,托马斯·威利斯添加了 "mellitus" 这个词,来自拉丁语,意思是 "蜂蜜",指的是尿液的甜味。古希腊人、中国人、埃及人、印度人和波斯人都注意到尿液的甜味。1776 年,马修·多布森证实,甜味是由于患有糖尿病的人的尿液和血液中糖分过高造成的。在古代,糖尿病似乎是死刑。希波克拉底没有提到它,这可能表明他认为这种疾病是无法治愈的。阿雷泰乌斯确实尝试治疗它,但无法给出好的预后;他评论说 "(患有糖尿病的)生命很短,令人厌恶且痛苦。" 苏斯鲁塔(公元前 6 世纪)识别出糖尿病并将其归类为 Medhumeha。他还将其与肥胖和久坐不动的生活方式联系起来,建议运动以帮助 "治愈" 它。古代印度人通过观察蚂蚁是否会被一个人的尿液吸引来测试糖尿病,并将这种疾病称为 "甜尿病"(Madhumeha)。中文、日文和韩语中 "糖尿病" 的词语基于相同的象形文字,意思是 "糖尿病"。在中世纪的波斯,阿维森纳(980-1037)在《医典》中详细描述了糖尿病,"描述了异常的食欲和性功能的衰退",他还记录了糖尿病尿液的甜味。与他之前的阿雷泰乌斯一样,阿维森纳认识到原发性和继发性糖尿病。他还描述了糖尿病性坏疽,并用羽扇豆、葫芦巴(胡芦巴)和山姜种子混合物治疗糖尿病,这种混合物可以显着减少糖的排泄,这种治疗方法在现代仍然被使用。阿维森纳还 "首次非常精确地描述了尿崩症",尽管后来是约翰·彼得·弗兰克(1745-1821)首次区分了糖尿病和尿崩症。[19]
糖尿病,通常简称为糖尿病,是一组代谢性疾病,患者血液中的血糖水平较高,原因是身体无法产生足够的胰岛素,或者细胞对产生的胰岛素反应不佳。高血糖会导致多尿(频繁排尿)、烦渴(口渴加剧)和多食(饥饿感加剧)等典型症状。
糖尿病主要分为三种类型
1 型糖尿病:是由于身体无法产生胰岛素造成的,目前需要患者注射胰岛素。(也称为胰岛素依赖型糖尿病,简称 IDDM,以及青少年型糖尿病。)
2 型糖尿病:是由于胰岛素抵抗造成的,这种情况是指细胞无法正常利用胰岛素,有时还会伴随绝对胰岛素缺乏。(以前称为非胰岛素依赖型糖尿病,简称 NIDDM,以及成人发病型糖尿病。)
妊娠糖尿病:是指之前从未患过糖尿病的孕妇在怀孕期间血糖水平升高。它可能先于 2 型糖尿病的发生。
胰岛素是调节葡萄糖从血液中进入大多数细胞(主要是肌肉和脂肪细胞,但不是中枢神经系统细胞)的主要激素。因此,胰岛素缺乏或其受体不敏感在所有类型的糖尿病中都起着核心作用。
人类能够消化一些碳水化合物,特别是那些在食物中最常见的碳水化合物;淀粉和一些二糖,如蔗糖,会在几个小时内转化为更简单的形式,最显著的是单糖葡萄糖,这是身体利用的主要碳水化合物能量来源。其余部分被传递到肠道菌群中,主要在结肠中进行加工。胰岛素由β细胞(β细胞)释放到血液中,β细胞位于胰腺的胰岛中,它对升高的血糖水平做出反应,通常是在进食后。大约三分之二的身体细胞利用胰岛素从血液中吸收葡萄糖,作为燃料,转化为其他需要的分子,或储存起来。[20]
胰岛素也是将葡萄糖转化为糖原以储存在肝脏和肌肉细胞中的主要控制信号。血糖水平降低会导致β细胞释放的胰岛素减少,以及当血糖水平下降时,糖原逆向转化为葡萄糖。这主要由激素胰高血糖素控制,它与胰岛素的作用相反。因此,从肝脏细胞内部储存(作为糖原)中强行产生的葡萄糖重新进入血液;肌肉细胞缺乏必要的输出机制。通常,肝细胞在胰岛素水平低时(通常与血糖水平低相关)会这样做。[21]
较高的胰岛素水平会增加一些合成代谢("合成")过程,如细胞生长和复制、蛋白质合成和脂肪储存。胰岛素(或其缺乏)是将代谢的许多双向过程从分解代谢方向转化为合成代谢方向的主要信号,反之亦然。特别是,低胰岛素水平是进入或离开酮症(脂肪燃烧的代谢阶段)的触发因素。
如果可用的胰岛素量不足,如果细胞对胰岛素的影响反应不佳(胰岛素不敏感或抵抗),或者如果胰岛素本身有缺陷,那么葡萄糖将不会产生其通常的效果,因此葡萄糖将无法被那些需要它的身体细胞正确吸收,也不会被肝脏和肌肉正确储存。净效应是持续的高血糖水平、蛋白质合成不良和其他代谢紊乱,如酸中毒。[22]
当血液中的葡萄糖浓度升高到超过其肾阈值(约 10 mmol/L,尽管这在某些情况下可能会改变,例如妊娠),重吸收在近端肾小管中的葡萄糖是不完整的,部分葡萄糖会残留在尿液中(糖尿)。这会增加尿液的渗透压,并抑制肾脏对水的重吸收,导致尿量增加 (多尿) 和体液流失增加。丢失的血液容量将通过渗透作用从体内细胞和其他身体腔室中储存的水中补充回来,导致脱水和口渴加剧。[23]
糖尿病的典型症状是多尿(频繁排尿)、烦渴(口渴加剧)和多食(饥饿感加剧)。[24]1 型糖尿病的症状可能在数周或数月内迅速发展,而 2 型糖尿病的症状通常发展得更慢,也可能很微妙或不明显。
持续高血糖会导致葡萄糖吸收,进而导致眼部晶状体形状发生改变,从而导致视力改变;持续合理的血糖控制通常会使晶状体恢复到原来的形状。视力模糊是导致糖尿病诊断的常见症状;在视力快速改变的情况下,应始终怀疑是1型糖尿病,而2型糖尿病的改变通常更缓慢,但仍应怀疑。
有些人(通常是患有1型糖尿病的人)也可能出现糖尿病酮症酸中毒,这是一种代谢失调,其特征是丙酮气味;一种称为库斯莫呼吸的快速深呼吸;恶心;呕吐和腹痛;以及意识状态改变。
另一种罕见但同样严重的可能性是 | 高渗性非酮症昏迷,这在2型糖尿病中更常见,主要由脱水引起。通常,患者会喝大量的含糖饮料,导致恶性循环,导致水分流失。
糖尿病患者可能会出现多种皮肤疹,这些皮肤疹统称为糖尿病性皮肤病。
1型糖尿病(1型糖尿病,IDDM,或已过时的少年糖尿病)是糖尿病的一种,由自身免疫破坏胰腺产生胰岛素的β细胞引起。随后缺乏胰岛素会导致血液和尿液中的葡萄糖升高。典型症状包括多尿(排尿频繁)、多饮(口渴增加)、多食(食欲增加)和体重减轻。1型糖尿病如果不使用胰岛素治疗,就会致命。注射是使用胰岛素最常见的方法;胰岛素泵和吸入式胰岛素在不同时期都有效。胰腺和胰岛移植已被用于治疗1型糖尿病;然而,胰岛移植目前仍处于实验阶段。大多数患上1型糖尿病的人在其他方面都是健康的。虽然1型糖尿病的病因尚未完全了解,但据信与免疫系统有关。通过C肽测定法可以区分1型糖尿病和2型糖尿病,该测定法测量内源性胰岛素的产生。在所有情况下,1型糖尿病的治疗必须无限期地继续下去。如果患者得到足够的训练、意识、适当的护理、测试和胰岛素剂量的纪律,治疗不必显着影响正常的活动。但是,对于许多人来说,治疗是繁重的。并发症可能与低血糖和高血糖都有关。低血糖会导致癫痫发作或意识丧失,需要紧急治疗。高血糖会导致疲劳增加,并会导致器官长期受损。[25]
胰岛素原C肽首次在1967年与胰岛素生物合成的发现有关。它作为胰岛素A链和B链之间重要的连接体,促进了胰岛素在内质网中的有效组装、折叠和加工。然后,等摩尔的C肽和胰岛素被储存在胰腺β细胞的分泌颗粒中,两者最终被释放到门脉循环中。最初,人们对C肽的唯一兴趣是作为胰岛素分泌的标志物,它在加深对1型和2型糖尿病病理生理学理解方面具有重要价值。C肽测试的首次记录使用是在1972年。然而,在过去十年中,人们发现C肽本身是一种生物活性肽,对微血管血流和组织健康有影响。
C肽不应与C反应蛋白或蛋白C混淆。新诊断的糖尿病患者通常会测量他们的C肽水平,以区分1型糖尿病和2型糖尿病。测量C肽水平而不是胰岛素水平,因为门静脉中的胰岛素浓度是外周循环中的两到十倍。肝脏提取了约一半进入血浆的胰岛素,但这会随着营养状态而变化。1型糖尿病患者的胰腺无法产生胰岛素,因此他们的C肽水平通常会降低,而2型糖尿病患者的C肽水平正常或高于正常。测量注射合成胰岛素的患者的C肽,可以帮助确定这些患者自身产生的天然胰岛素有多少,或者是否根本没有产生。
1型糖尿病的治疗
血糖水平通常在70到120 mg/ dL之间。对于糖尿病患者,空腹血糖高于126 mg/dL。由于1型糖尿病是由于胰腺产生胰岛素的β细胞被破坏造成的,因此治疗是基于胰岛素与血糖之间的关系。控制高血糖水平或在体内提供更多胰岛素被用于治疗1型糖尿病。运动和糖尿病饮食是控制血糖升高的最佳方法,对于保持健康的生活方式至关重要。由于运动会使身体消耗能量,它会激活身体对胰岛素的敏感性,使葡萄糖进入血细胞,为身体产生能量。糖尿病饮食是每天三餐,低脂肪、低胆固醇、低碳水化合物、低蛋白质和低单糖,但高纤维。最后,如果需要,可以注射胰岛素。
2型糖尿病——以前称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或成人发病糖尿病——是一种代谢紊乱,其特征是在胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏的情况下,血糖升高。糖尿病通常最初通过增加运动和饮食调整来控制。随着病情的进展,可能需要药物治疗。与1型糖尿病不同,很少有发生酮症酸中毒的倾向,尽管并非闻所未闻。可能会发生的一种影响是非酮症高血糖。长期高血糖带来的并发症包括心脏病发作、中风、截肢和肾衰竭的风险增加。[26]
2型糖尿病也存在着很强的遗传联系:有亲属(尤其是直系亲属)患有2型糖尿病会大大增加患上2型糖尿病的风险。此外,胰岛淀粉样多肽基因也存在突变,导致更早发病、更严重的糖尿病形式。大约55%的2型糖尿病患者在诊断时肥胖——慢性肥胖会导致胰岛素抵抗增加,这可能会发展成2型糖尿病,最有可能的原因是脂肪组织(尤其是腹部内脏周围的脂肪组织)是几种向其他组织(激素和细胞因子)发出化学信号的来源。其他研究表明,2型糖尿病会导致肥胖,这是由于胰岛素抵抗伴随的代谢变化和其他细胞行为异常造成的。然而,除了任何遗传成分外,环境因素(几乎可以肯定的是饮食和体重)在2型糖尿病的发展中起着重要作用。从那些搬到不同环境的人中采用的2型糖尿病流行病学模式可以看出这一点,与未搬到不同环境的相同基因库相比。2型糖尿病的遗传模式更强。那些有直系亲属患有2型糖尿病的人患上2型糖尿病的风险要高得多,并且随着这些亲属的数量增加而增加。单卵双胞胎的一致性接近100%,并且约25%的患者有糖尿病家族史。与2型糖尿病发展显着相关的基因包括TCF7L2、PPARG、FTO、KCNJ11、NOTCH2、WFS1、CDKAL1、IGF2BP2、SLC30A8、JAZF1和HHEX。KCNJ11(钾内向整流通道,亚家族J,成员11)编码胰岛ATP敏感钾通道Kir6.2,而TCF7L2(转录因子7样2)调节前胰高血糖素基因表达,从而调节胰高血糖素样肽-1的产生。此外,肥胖(是2型糖尿病的独立危险因素)具有很强的遗传性。单基因形式,例如MODY,占所有病例的1-5%。各种遗传性疾病可能出现糖尿病,例如肌强直性营养不良和腓骨肌萎缩症。沃尔夫拉姆综合征是一种常染色体隐性遗传神经退行性疾病,在儿童时期首次出现。它包括尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋,因此缩写为DIDMOAD。脂肪和葡萄糖饮食以及肥胖者体内发现的高水平炎症相关细胞因子促进的基因表达导致细胞“产生的线粒体比正常情况下更少更小”,因此容易发生胰岛素抵抗。[27]
胰岛素抵抗意味着当胰岛素存在时,身体细胞对它的反应不正常。与1型糖尿病相比,这是一个更复杂的问题,但有时更容易治疗,尤其是在早期,因为胰岛素通常仍然在体内产生。2型糖尿病管理不当会导致严重的并发症,包括肾衰竭、勃起功能障碍、失明、伤口愈合缓慢(包括手术切口)和动脉疾病,包括冠状动脉疾病。2型糖尿病的发生在中年和老年最为常见,尽管由于儿童肥胖和缺乏运动的增加,在青少年和年轻人中越来越常见。一种称为 MODY 的糖尿病在青少年中越来越常见,但它被归类为由特定原因引起的糖尿病,而不是2型糖尿病。在美国糖尿病协会 2008 年的班廷演讲中,DeFronzo 列举了 2 型糖尿病患者的八个主要病理生理因素。病因已知的糖尿病,如继发于其他疾病、已知的基因缺陷、外伤或手术,或药物的影响,更适当地称为继发性糖尿病或由特定原因引起的糖尿病。例如,MODY 等糖尿病或由血色病、胰腺功能不全或某些类型药物(例如长期使用类固醇)引起的糖尿病。[28]
妊娠糖尿病
[edit | edit source]妊娠糖尿病(或妊娠期糖尿病,GDM)是一种疾病,在怀孕期间(尤其是怀孕第三个月)未被诊断出糖尿病的女性表现出高血糖水平。妊娠糖尿病通常很少有症状,最常通过怀孕期间的筛查诊断。诊断测试检测血液样本中不适当的高葡萄糖水平。根据所研究人群的不同,妊娠糖尿病影响 3%-10% 的妊娠。患有妊娠糖尿病的母亲所生的婴儿通常更容易出现问题,例如胎龄过大(可能导致分娩并发症)、低血糖和黄疸。妊娠糖尿病是一种可治疗的疾病,血糖水平得到充分控制的女性可以有效降低这些风险。患有妊娠糖尿病的女性在怀孕后更容易患 2 型糖尿病(或非常罕见的潜伏性自身免疫性糖尿病或 1 型糖尿病),并且有更高的先兆子痫和剖腹产发生率;他们的后代容易在生活中患上儿童肥胖症和 2 型糖尿病。大多数患者仅通过饮食改变和适度运动进行治疗,但有些人服用降糖药,包括胰岛素。
妊娠糖尿病的正式定义是“在怀孕期间发作或首次被发现的任何程度的葡萄糖耐受不良”。这种定义承认患者可能以前未被诊断出糖尿病,或者可能与怀孕同时发生糖尿病。怀孕后症状是否消退与诊断无关。怀特分类,以普丽西拉·怀特的名字命名,她是研究糖尿病类型对围产期结局影响的先驱,被广泛用于评估母体和胎儿风险。它区分了妊娠糖尿病(A 型)和怀孕前就存在的糖尿病(妊娠前糖尿病)。这两组根据其相关的风险和管理进一步细分。[29]
妊娠糖尿病(在怀孕期间开始的糖尿病)有 2 种亚型
A1 型:口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 异常,但空腹和餐后 2 小时血糖水平正常;通过饮食改变即可控制血糖水平
A2 型:OGTT 异常,同时空腹和/或餐后血糖水平异常;需要用胰岛素或其他药物进行额外治疗。怀孕前就存在的糖尿病第二组也被分成几个亚型。
病理生理学
[edit | edit source]导致妊娠糖尿病的确切机制尚不清楚。GDM 的标志是胰岛素抵抗增加。人们认为怀孕激素和其他因素会干扰胰岛素与胰岛素受体结合时的作用。这种干扰可能发生在细胞信号通路背后的胰岛素受体水平。[30]由于胰岛素促进葡萄糖进入大多数细胞,因此胰岛素抵抗会阻止葡萄糖正常进入细胞。结果,葡萄糖停留在血液中,导致血糖升高。需要更多胰岛素来克服这种抵抗;产生的胰岛素量比正常怀孕时多 1.5-2.5 倍。[30][31]
胰岛素抵抗是怀孕第二个月出现的正常现象,此后会逐渐发展到非妊娠 2 型糖尿病患者的水平。人们认为这是为了确保向发育中的胎儿提供葡萄糖供应。患有 GDM 的女性的胰岛素抵抗无法通过胰腺 β 细胞中胰岛素产量的增加来补偿。妊娠期间的胎盘激素,以及在较小程度上增加的脂肪沉积,似乎会介导妊娠期间的胰岛素抵抗。皮质醇和孕酮是主要罪魁祸首,但人类胎盘生乳素、催乳素和雌二醇也有贡献。[30]
目前尚不清楚为什么有些患者无法平衡胰岛素需求并发展为 GDM,但已经给出了一些解释,类似于 2 型糖尿病:自身免疫、单基因突变、肥胖和其他机制。[32]
由于葡萄糖通过胎盘(通过GLUT3 转运蛋白介导的扩散)传递,因此胎儿接触到更高的葡萄糖水平。这会导致胎儿胰岛素水平升高(胰岛素本身不能穿过胎盘)。胰岛素的生长刺激作用会导致过度生长和体型庞大(巨婴)。出生后,高血糖环境消失,留下这些新生儿持续高胰岛素产生,容易出现低血糖(低血糖)。[33]http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Gestational_diabetes&oldid=424072030</ref>
参考文献
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