生物化学原理/葡萄糖、糖原和糖尿病

葡萄糖

葡萄糖（C₆H₁₂O₆，也称为D-葡萄糖、右旋糖或玉米糖）是一种单糖（单糖）和生物学中重要的碳水化合物。细胞将其用作能量来源和代谢中间体。葡萄糖是光合作用的主要产物之一，并启动细胞呼吸。

葡萄糖以几种不同的结构存在，但所有这些结构都可以分为两个镜像（立体异构体）家族。自然界中只存在一组这些异构体，即源自葡萄糖“右手型”的那些异构体，表示为D-葡萄糖。D-葡萄糖通常被称为右旋糖。右旋糖这个名称源于右旋葡萄糖。右旋糖溶液将偏振光旋转到右侧（拉丁语：dexter = “右”）。淀粉和纤维素是源自D-葡萄糖脱水的聚合物。另一个立体异构体，称为L-葡萄糖，在自然界中几乎找不到。

“葡萄糖”这个名称来自希腊语 glukus (γλυκύς)，意思是“甜”。后缀“-ose”表示糖。“右旋糖”这个名称和“D-”前缀来自拉丁语 dexter（“右”），指的是分子的手性。

葡萄糖是一种单糖，化学式为C₆H₁₂O₆或H-(C=O)-(CHOH)₅-H，其五个羟基（OH）基团以特定的方式排列在其六碳主链上。

在其短暂的开链形式中，葡萄糖分子具有六个碳原子C-1至C-6的开放（而不是环状）和无支链主链；其中C-1是醛基H(C=O)-的一部分，而其他五个碳中的每一个都带有一个羟基-OH。主链碳的其余键由氢原子-H满足。因此，葡萄糖是一种己糖和醛糖，或醛己糖。

四个碳C-2至C-5中的每一个都是手性的，这意味着其四个键连接到分子的四个不同部分。（例如，碳C-2连接到-(C=O)H、-OH、-H和-(CHOH)₄H。）在D-葡萄糖中，这四个部分必须处于特定的三维排列。也就是说，当分子在费歇尔投影中绘制时，C-2、C-4和C-5上的羟基必须在右侧，而C-3上的羟基必须在左侧。

这四个羟基的位置在L-葡萄糖的费歇尔图中完全相反。D-葡萄糖和L-葡萄糖是 16 种可能的醛己糖中的两种；其他 14 种是阿洛糖、阿特罗糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔洛糖，每种都有两种异构体，即“D-”和“L-”。

在溶液中，葡萄糖的开链形式（无论是“D-”还是“L-”）都与几种环状异构体处于平衡状态，每种异构体都包含一个由一个氧原子封闭的碳环。然而，在水溶液中，葡萄糖以吡喃糖形式存在的比例超过 99%。开链形式仅限于约 0.25%，呋喃糖形式存在的量可以忽略不计。术语“葡萄糖”和“D-葡萄糖”通常也用于这些环状形式。该环是由醛基-(C=O)H在C-1处和羟基-OH在C-4或C-5处之间发生的亲核加成反应形成的，从而生成一个半缩醛基团-C(OH)H-O-。C-1 和 C-5 之间的反应会产生一个具有六元环的分子，称为吡喃糖，以最简单的具有相同碳氧环的环状醚吡喃命名。C-1 和 C-4 之间的（更罕见）反应会产生一个具有五元环的分子，称为呋喃糖，以最简单的具有相同碳氧环的环状醚呋喃命名。无论哪种情况，环中的每个碳都连接着一个氢和一个羟基，除了最后一个碳（C-4 或 C-5）外，这里的羟基被开放分子的剩余部分取代（分别是-(CHOH)₂-H 或 -(CHOH)-H）。

闭环反应使碳C-1也成为手性的，因为其四个键通向-H、-OH、碳C-2和环氧。这些分子的四个部分可以在C-1（异头碳）周围以两种不同的方式排列，分别用前缀“α-”和“β-”表示。当葡萄糖吡喃糖分子在霍沃思投影中绘制时，表示“α-”意味着连接到 C-1 的羟基和 C-5 的 -CH2OH 基团位于环平面的相对侧（反式排列），而“β-”意味着它们位于环平面的同一侧（顺式排列）。因此，开链异构体 D-葡萄糖产生四个不同的环状异构体：α-D-吡喃葡萄糖、β-D-吡喃葡萄糖、α-D-呋喃葡萄糖和 β-D-呋喃葡萄糖；它们都是手性的。

糖原

糖原

糖原是动物和真菌细胞中起着次要长期能量储存作用的分子。它主要由肝脏和肌肉产生，但也可以通过糖原合成在脑和胃中产生。糖原是植物中一种分支较少的葡萄糖聚合物淀粉的类似物，通常被称为动物淀粉，其结构与支链淀粉相似。糖原以许多细胞类型中细胞质中的颗粒形式存在，在葡萄糖循环中发挥着重要作用。糖原形成一个能量储备，可以快速动员以满足对葡萄糖的突然需求，但它不像甘油三酯（脂类）的能量储备那样紧凑。在肝脏肝细胞中，糖原可以占饭后新鲜重量的 8%（成年人约 100-120 克）。只有储存在肝脏中的糖原才能供其他器官使用。在肌肉中，糖原的浓度较低（占肌肉质量的 1% 到 2%）。然而，储存在体内的糖原量 - 尤其是在红细胞、肝脏和肌肉中 - 主要取决于身体锻炼、基础代谢率和饮食习惯，例如间歇性禁食。少量糖原存在于肾脏中，更少量的糖原存在于大脑中某些神经胶质细胞和白细胞中。子宫在怀孕期间也储存糖原以滋养胚胎。

糖原合酶（UDP-葡萄糖-糖原葡糖基转移酶'）是一种参与将葡萄糖转化为糖原的酶。它采用短的葡萄糖聚合物并将它们转化为长的聚合物。它是一种糖基转移酶（EC 2.4.1.11），催化 UDP-葡萄糖和 (1,4-α-D-葡糖基)n 反应生成 UDP 和 (1,4-α-D-葡糖基)n+1。换句话说，这种酶将过量的葡萄糖残基逐个转化为聚合链，以糖原的形式储存。它在血流中的存在量在剧烈运动后的 30 到 60 分钟内最高。它是糖原合成的关键酶。糖原合酶可以分为两个主要的蛋白质家族。第一个家族（GT3）来自哺乳动物和酵母，约为 80 kDa，使用 UDP-葡萄糖作为糖供体，并受磷酸化和配体结合的调节。第二个家族（GT5）来自细菌和植物，约为 50 kDA，使用 ADP-葡萄糖作为糖供体，不受调节。同工酶

在人类中，糖原合酶有两个旁系同工酶

同工酶	组织分布	基因
糖原合酶 1	肌肉和其他组织	GYS1
糖原合酶 2	肝脏	GYS2

肝脏酶表达仅限于肝脏，而肌肉酶在广泛表达。肝脏糖原作为储存池，在禁食期间维持血糖水平，而肌肉糖原合成占摄入葡萄糖的 90%。肌肉糖原的作用是作为储备，在爆发性活动期间提供能量。

糖原代谢异常最常见的疾病是糖尿病，由于胰岛素水平异常，肝糖原会异常堆积或耗竭。恢复正常的葡萄糖代谢通常也会使糖原代谢正常化。在由胰岛素过量引起的低血糖症中，肝糖原水平较高，但高胰岛素水平会阻止维持正常血糖水平所需的糖原分解。胰高血糖素是治疗这种低血糖症的常用方法。各种先天性代谢缺陷是由合成或分解糖原所需的酶缺乏引起的，这些疾病统称为糖原累积症。

什么是糖原合酶?

糖原合酶结构（来自兔）。

糖原合酶是一种参与将葡萄糖转化为糖原的酶。它通过聚合前几个葡萄糖分子起引物作用，之后其他酶接管。在人类中，糖原合酶存在两种亚型——糖原合酶-1，由 GYG1 编码，在肌肉中表达；以及糖原合酶-2，由 GYG2 编码，在肝脏和心肌中表达，但在骨骼肌中不表达。患者中发现有 GYG1 缺陷，导致肌肉细胞无法储存糖原，并伴随肌肉无力和心脏病。糖原合酶是由伦敦皇家学会会员、迈阿密大学现任生物化学教授威廉·J·惠兰博士发现的。它是一种由 37 kDa 亚基组成的同二聚体，被归类为糖基转移酶。糖原聚合的主要酶糖原合酶只能添加到至少 4 个葡萄糖残基的现有链上。糖原合酶作为引物，其他葡萄糖单体可以添加到它上面。它通过首先将来自 UDP-葡萄糖的葡萄糖与 Tyr-194 的羟基结合，然后催化葡萄糖添加到自身（自催化）来实现这一点。糖原合酶的糖基转移酶活性可以添加 7 个来自 UDP-葡萄糖的葡萄糖。一旦添加了足够的残基，糖原合酶就会接管延伸链。糖原合酶仍然共价连接到糖原分子的还原端。越来越多的证据表明，引物蛋白可能是多糖合成的基本特性；哺乳动物糖原生物合成的分子细节可以作为其他系统的有用模型。

糖原的功能和调节

当摄入并消化含有碳水化合物的食物时，血糖水平升高，胰腺分泌胰岛素。来自门静脉的葡萄糖进入肝细胞（肝细胞）。胰岛素作用于肝细胞，刺激多种酶的活性，包括糖原合酶。只要胰岛素和葡萄糖都充足，葡萄糖分子就会添加到糖原链中。在这种餐后或“进食”状态下，肝脏从血液中摄取的葡萄糖多于释放的葡萄糖。食物消化后，血糖水平开始下降，胰岛素分泌减少，糖原合成停止。当需要能量时，糖原会分解并再次转化为葡萄糖。糖原磷酸化酶是糖原分解的主要酶。在接下来的 8-12 个小时内，来自肝糖原的葡萄糖将是身体其他部位用作燃料的主要血糖来源。胰高血糖素是胰腺产生的另一种激素，在许多方面作为胰岛素的逆向信号。当胰岛素（而非血糖）开始低于正常水平时，胰高血糖素会以越来越多的量分泌，以刺激糖原分解和糖异生途径。

肌肉细胞中的糖原似乎充当肌肉细胞可利用葡萄糖的直接储备来源。含有少量糖原的其他细胞也会在局部使用它。肌肉细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，而葡萄糖-6-磷酸酶是将葡萄糖传递到血液中所必需的酶，因此它们储存的糖原注定用于内部使用，不会与其他细胞共享。（这与肝细胞形成对比，肝细胞按需会很容易地将其储存的糖原分解成葡萄糖，并通过血流将葡萄糖送往大脑或肌肉作为燃料）。糖原也是一种合适的储存物质，因为它不溶于水，这意味着它不会影响细胞的渗透水平和压力。

糖原磷酸化酶

糖原磷酸化酶是一种磷酸化酶（EC 2.4.1.1）。糖原磷酸化酶通过从末端 α-1,4-糖苷键释放葡萄糖-1-磷酸，催化动物体内糖原降解的限速步骤。糖原磷酸化酶也被用作受可逆磷酸化和变构效应调节的模型蛋白进行研究。总反应写成

(α-1,4 糖原链)n + Pi ↔ (α-1,4 糖原链)n-1 + D-葡萄糖-1-磷酸。

糖原磷酸化酶将糖原分解成葡萄糖亚基。糖原剩余的葡萄糖分子减少了一个，游离的葡萄糖分子以葡萄糖-1-磷酸的形式存在。为了用于代谢，它必须通过磷酸葡萄糖变位酶转化为葡萄糖-6-磷酸。虽然反应在溶液中是可逆的，但酶在细胞内只能朝上式所示的方向作用，因为无机磷酸的浓度远高于葡萄糖-1-磷酸的浓度。糖原磷酸化酶只能作用于糖原的直链（α1-4 糖苷键）。它的作用将在距 α1-6 支链（在糖原中极其常见） 4 个残基处立即停止。在这些情况下，需要脱支酶，它将该区域的链拉直。此外，转移酶将 3 个葡萄糖基残基的片段从外侧支链转移到另一端，然后需要 α1-6 糖苷酶来分解新线性链中剩余的（单个葡萄糖）α1-6 残基。完成所有这些操作后，糖原磷酸化酶就可以继续作用。该酶对 α1-4 链具有特异性，因为该分子包含一个长 30 埃的裂隙，其半径与糖原链形成的螺旋相同；这可以容纳 4-5 个葡萄糖基残基，但对于支链来说太窄了。该裂隙将糖原储存部位连接到活性催化部位。糖原磷酸化酶在每个催化部位都含有磷酸吡哆醛（PLP，源自维生素 B6）。磷酸吡哆醛与碱性残基（在本例中为 Lys680）连接，并共价形成希夫碱。一旦形成希夫碱键，将 PLP 分子固定在活性部位，PLP 上的磷酸基团就会很容易地向无机磷酸分子捐赠质子，从而使无机磷酸可以通过形成 α-1,4 糖苷键的氧原子被去质子化。PLP 很容易被去质子化，因为它的负电荷不仅在磷酸基团内稳定，而且在吡啶环内也稳定，因此，由 PLP 去质子化产生的共轭碱非常稳定。质子化的氧原子现在代表了一个良好的离去基团，糖原链以 SN1 方式从末端糖原中分离，导致形成在 1 位具有仲碳正离子的葡萄糖分子。最后，去质子化的无机磷酸作为亲核试剂并与碳正离子键合，导致形成葡萄糖-1-磷酸和一个糖原链，该糖原链缩短了一个葡萄糖分子。还有一种替代的建议机制，涉及半椅构象中带正电荷的氧原子。

糖原磷酸化酶的调节

糖原磷酸化酶受别构调节和磷酸化调节。肾上腺素、胰岛素和胰高血糖素等激素通过与 G 蛋白相关的第二信使放大系统来调节糖原磷酸化酶。胰高血糖素通过与 Gs 偶联的七次跨膜受体激活腺苷酸环化酶，进而激活腺苷酸环化酶，以增加细胞内 cAMP 的浓度。cAMP 与蛋白激酶 A (PKA) 的活性形式结合并释放它。接下来，PKA 磷酸化磷酸化酶激酶，进而磷酸化糖原磷酸化酶 b，将其转化为活性糖原磷酸化酶 a。这种磷酸化作用添加到糖原磷酸化酶 b 14 位丝氨酸上。在肝脏中，肾上腺素激活另一个 G 蛋白偶联受体，触发不同的级联反应，导致磷脂酶 C (PLC) 的活化。PLC 间接导致钙从肝细胞的内质网释放到胞质溶胶中。钙浓度的增加与钙调蛋白亚基结合并激活糖原磷酸化酶激酶。糖原磷酸化酶激酶以与先前提到的相同方式激活糖原磷酸化酶。糖原磷酸化酶 b 在肌肉中并不总是处于非活性状态，因为它可以被 AMP 别构激活。AMP 浓度的增加（在剧烈运动期间发生）表明能量需求。AMP 通过改变其构象，从紧张状态变为松弛状态，激活糖原磷酸化酶 b。这种松弛形式具有与磷酸化酶类似的酶学特性。ATP 浓度的增加通过从核苷酸结合位点置换 AMP 来抵消这种激活，表明能量储存充足。进食后，会释放胰岛素，表明血液中存在葡萄糖。胰岛素间接激活 PP-1 和磷酸二酯酶。PP-1 直接去磷酸化糖原磷酸化酶 a，重新形成非活性糖原磷酸化酶 b。磷酸二酯酶将 cAMP 转换为 AMP。这种活性去除第二信使（由胰高血糖素和肾上腺素产生）并抑制 PKA。以这种方式，PKA 不能再引起导致形成（活性）糖原磷酸化酶 a 的磷酸化级联反应。这些由胰岛素引发的修饰结束了糖原分解，以保留细胞中剩余的糖原储存并触发糖原合成（糖原的重建）。磷酸化酶 a 和磷酸化酶 b 分别存在于两种形式中，即 T（紧张）非活性状态和 R（松弛）状态。磷酸化酶 b 通常处于 T 状态，由于 ATP 和 6-磷酸葡萄糖的生理存在而处于非活性状态，而磷酸化酶 a 通常处于 R 状态（活性状态）。糖原磷酸化酶的同工酶存在于对葡萄糖浓度敏感的肝脏中，因为肝脏充当葡萄糖输出器。本质上，肝脏磷酸化酶对葡萄糖有反应，导致从 R 形式到 T 形式的快速转换，使其失活；此外，肝脏磷酸化酶对 AMP 不敏感。

低血糖

低血糖症或低血糖（不要与高血糖症混淆）是医学术语，指血液葡萄糖水平低于正常水平的状态。这个词字面意思是“血糖不足”（希腊语：υπογλυκαιμία，源自 hypo-、glykys、haima）。它会产生各种症状和影响，但主要问题源于大脑葡萄糖供应不足，导致功能障碍（神经糖原缺乏症）。影响范围从轻微的欣快感到更严重的问题，例如癫痫发作、昏迷，以及（罕见）永久性脑损伤或死亡。最常见的低血糖症形式是糖尿病患者使用胰岛素或口服药物治疗的并发症。非糖尿病患者中低血糖症并不常见，但可能会在任何年龄段发生，原因很多。病因包括体内过量产生的胰岛素（高胰岛素血症）、先天性代谢错误、药物和毒物、酒精、激素缺乏、长期饥饿、与感染相关的代谢改变以及器官衰竭。通过摄入或服用葡萄糖或碳水化合物食物来将血糖水平恢复正常可以治疗低血糖症。在某些情况下，可以通过注射或输注胰高血糖素来治疗。通过逆转或消除根本原因、增加进餐频率、使用地亚佐昔、奥曲肽或糖皮质激素等药物，或通过手术切除大部分胰腺来预防反复发生的低血糖症。低血糖症的定义血糖水平可能因人而异，在不同的情况下，以及出于不同的目的，有时也会引起争议。大多数健康的成年人保持空腹血糖水平高于 4.0 毫摩尔/升，并在血糖降至 4 毫摩尔/升以下时出现低血糖症的症状。有时很难确定一个人的症状是否是由低血糖症引起的。被称为惠普尔三联征的标准用于确定低血糖症的诊断：已知由低血糖症引起的症状在出现症状时低血糖水平当血糖恢复正常时症状或问题得到逆转或改善

糖原磷酸化酶单体是一种大型蛋白质，由 842 个氨基酸组成，在肌肉细胞中的质量为 97.434 kDa。虽然该酶可以作为非活性单体或四聚体存在，但它在生物学上作为两个相同亚基的 二聚体 具有活性。

糖原磷酸化酶 b 塔螺旋的 R 和 T 状态，分别在左侧和右侧。注意中心塔螺旋的相对位置，以及 R 状态中亚基之间增加的相互作用。PDB3CEH，PDB3E3O

糖原磷酸化酶二聚体具有许多具有生物学意义的区域，包括催化位点、糖原结合位点、别构位点和一个可逆磷酸化的丝氨酸残基。首先，催化位点相对隐藏，距离蛋白质表面和亚基界面 15 Å。 催化位点不易接近表面的特点非常重要，因为它使得蛋白质活性高度容易受到调节，因为微小的别构效应可能会大大提高糖原相对接近该位点的可能性。

也许最重要的调节位点是 Ser14，它是可逆磷酸化位点，非常靠近亚基界面。与磷酸化相关的结构变化，以及将磷酸化酶 b 转化为磷酸化酶 a 的变化，是最初无序残基 10 到 22 排列成 α 螺旋。这种变化即使在没有 AMP 的情况下也会使磷酸化酶活性提高高达 25%，并且进一步增强 AMP 激活。

肌肉同工酶的糖原磷酸化酶的 AMP 结合的别构位点与 Ser14 一样，靠近亚基界面。AMP 在该位点的结合，对应于酶从 T 状态变为 R 状态的变化，导致亚基界面处三级结构的微小变化，从而导致四级结构的巨大变化。 AMP 结合使两个亚基的塔螺旋（残基 262-278）通过更大的组织和亚基间相互作用，相对于彼此旋转 50˚。塔螺旋的这种旋转导致两个亚基相对于彼此旋转 10˚，更重要的是，它使阻断 T 状态下催化位点通路，但在 R 状态下不阻断的 282-286 残基（280 环）无序。

糖原磷酸化酶蛋白上最后，也许是最奇怪的位点，是所谓的糖原储存位点。残基 397-437 形成这种结构，使蛋白质能够与糖原链共价结合，距离催化位点整整 30 Å。该位点很可能是该酶在启动末端葡萄糖分子裂解之前与糖原颗粒结合的位点。事实上，细胞中 70% 的二聚体磷酸化酶以与糖原颗粒结合而不是自由漂浮的形式存在。

在哺乳动物中，糖原磷酸化酶的主要同工酶存在于肌肉、肝脏和大脑中。脑型在成年脑和胚胎组织中占主导地位，而肝脏型和肌肉型分别在成年肝脏和骨骼肌中占主导地位。

糖原分解

糖原分解（也称为“糖原分解”）是糖原聚合物转化为葡萄糖单体的过程。糖原通过无机磷酸的裂解去除葡萄糖单体来进行分解代谢，产生 1-磷酸葡萄糖。这种葡萄糖衍生物随后被转化为 6-磷酸葡萄糖，它是糖酵解中的中间体。胰高血糖素和肾上腺素刺激糖原分解。

糖原分解发生在肌肉和肝脏组织中，在那里储存着糖原，作为对肾上腺素（例如，肾上腺素能刺激）和/或胰高血糖素的激素反应，胰高血糖素是一种由低血糖浓度触发的胰腺肽，在胰岛的 α 细胞中产生。肝脏（肝脏）细胞可以消耗糖酵解中的 6-磷酸葡萄糖，或者使用葡萄糖-6-磷酸酶去除磷酸基团，并将游离葡萄糖释放到血液中，供其他细胞吸收。人类肌肉细胞不具有葡萄糖-6-磷酸酶，因此不会释放葡萄糖，而是将 6-磷酸葡萄糖用于糖酵解。

第一步

第一步的总反应为：糖原（n 个残基） + Pi <-----> 糖原（n-1 个残基）+ G1P。在此，糖原磷酸化酶通过磷酸基团的取代，断裂 1 位的键。它分解 α-1-4 键连接的葡萄糖聚合物，直到分支上只剩下 4 个连接的葡萄糖。（糖原磷酸化酶 (EC 2.4.1.1) 可用作标记酶来确定糖原的分解。）

第二步

第二步涉及 [α[1→4]→α[1→4] 葡聚糖转移酶]/脱支酶，它将剩余的三个葡萄糖单元转移到另一个 1,4 糖原末端，从而暴露 α[1→6] 分支点。该酶的最终作用是水解附着在 α[1→6] 分支点上的剩余葡萄糖，从而产生一个游离的葡萄糖分子。这是唯一一种糖原代谢产物不是葡萄糖-1-磷酸的情况。这些葡聚糖转移酶和脱支酶活性来自同一蛋白质上的两个独立的催化位点。

第三步

第三步也是最后一步是通过磷酸葡萄糖变位酶将 G1P（葡萄糖-1-磷酸）转化为 G6P（葡萄糖-6-磷酸）。

糖尿病

糖尿病一词是由卡帕多西亚的阿勒泰乌斯创造的。它源于希腊语动词 diabaínein，本身由前缀 dia-，“穿过，分离”和动词 bainein，“行走，站立”构成。动词 diabeinein 意为“大步走，行走或双腿分开站立”；因此，它的派生词 diabētēs 意为“跨步者”，或更具体地说是“指南针，虹吸管”。“虹吸管”的意思导致 diabētēs 被用作一种疾病的名称，这种疾病涉及过量的尿液排放。糖尿病首次记录在英语中，形式为 diabete，是在大约 1425 年写成的医学文献中。1675 年，托马斯·威利斯添加了单词 mellitus，来自拉丁语，意为“蜂蜜”，指的是尿液的甜味。这种甜味古希腊人、中国人、埃及人、印度人和波斯人早就注意到。1776 年，马修·多布森证实这种甜味是由于糖尿病患者尿液和血液中过量的糖类。在古代，糖尿病似乎是死刑。希波克拉底没有提到它，这可能表明他认为这种疾病无法治愈。阿勒泰乌斯确实试图治疗它，但无法给出良好的预后；他评论说“（患有糖尿病的）生命短暂、令人厌恶且痛苦”。苏斯鲁塔（公元前 6 世纪）识别出糖尿病，并将其归类为 Medhumeha。他还将其与肥胖和久坐不动的生活方式联系起来，建议进行运动以帮助“治愈”它。古代印度人通过观察蚂蚁是否被人的尿液吸引来检测糖尿病，并将这种疾病称为“甜尿病”（Madhumeha）。汉语、日语和韩语中的糖尿病词语基于相同的意象，意思是“糖尿病”。在中世纪的波斯，阿维森纳（980-1037）在《医学典范》中详细介绍了糖尿病， “描述了异常的食欲和性功能的衰退”，并记录了糖尿病尿液的甜味。与他之前的阿勒泰乌斯一样，阿维森纳认识到原发性和继发性糖尿病。他还描述了糖尿病性坏疽，并用羽扇豆、葫芦巴（胡芦巴）和草豆蔻种子混合物治疗糖尿病，这种混合物可以显着减少糖的排泄，这种治疗方法在现代仍然被使用。阿维森纳还“首次非常精确地描述了尿崩症”，尽管后来是约翰·彼得·弗兰克（1745-1821）首先将糖尿病和尿崩症区分开来。

糖尿病，通常简称为糖尿病，是一组代谢疾病，患者的血糖水平很高，原因是身体产生的胰岛素不足，或者细胞对产生的胰岛素反应不佳。这种高血糖会导致多尿（频繁排尿）、多饮（口渴加重）和多食（饥饿加重）的典型症状。

糖尿病主要有三种类型

1 型糖尿病：由身体无法产生胰岛素引起，目前需要患者注射胰岛素。（也称为胰岛素依赖型糖尿病，简称 IDDM，以及青少年糖尿病。）

2 型糖尿病：由胰岛素抵抗引起，这种情况下细胞无法正常使用胰岛素，有时还会伴随绝对的胰岛素缺乏。（以前称为非胰岛素依赖型糖尿病，简称 NIDDM，以及成人发病糖尿病。）

妊娠糖尿病：指的是以前从未患过糖尿病的孕妇在怀孕期间血糖水平升高。它可能先于 2 型糖尿病的发展。

病理生理学

正常胰腺 β 细胞中胰岛素释放的机制。胰岛素的产生在 β 细胞内或多或少是恒定的，无论血糖水平如何。它储存在囊泡中，等待通过胞吐作用释放，胞吐作用主要是由食物触发，主要是含有可吸收葡萄糖的食物。主要触发因素是进食后血糖水平升高。

人类在一天中进食三餐的过程中，血糖（红色）和降糖激素胰岛素（蓝色）的波动情况。突出了富含糖类食物与富含淀粉食物相比的效果。

胰岛素是调节葡萄糖从血液中进入大多数细胞（主要是肌肉和脂肪细胞，但不是中枢神经系统细胞）的主要激素。因此，胰岛素缺乏或其受体的敏感性下降在所有形式的糖尿病中起着核心作用。

人类能够消化一些碳水化合物，特别是食物中最常见的碳水化合物；淀粉和一些双糖（如蔗糖）会在几小时内转化为更简单的形式，最显着的是单糖葡萄糖，这是人体使用的主要碳水化合物能量来源。其余部分被传递给肠道菌群，主要是在结肠中进行处理。胰岛素由位于胰腺胰岛中的β 细胞（β 细胞）释放到血液中，以响应血糖水平的升高，通常是在进食后。大约三分之二的人体细胞使用胰岛素将葡萄糖从血液中吸收，用作燃料，转化为其他需要的分子，或储存起来。

胰岛素也是将葡萄糖转化为糖原以便在肝脏和肌肉细胞中储存起来的主要控制信号。葡萄糖水平降低会导致β 细胞释放胰岛素减少，以及当葡萄糖水平下降时，糖原逆转为葡萄糖。这主要受激素胰高血糖素的控制，其作用与胰岛素相反。因此，从肝细胞内部储存（作为糖原）强制产生的葡萄糖重新进入血液；肌肉细胞缺乏必要的输出机制。通常肝细胞在胰岛素水平低的情况下这样做（这通常与血液中的葡萄糖水平低相关）。

较高的胰岛素水平会增加一些合成代谢（“合成”）过程，例如细胞生长和复制，蛋白质合成，和脂肪储存。胰岛素（或其缺乏）是将许多双向代谢过程从分解代谢转化为合成代谢方向，反之亦然的主要信号。特别是，低胰岛素水平是进入或离开酮症（脂肪燃烧代谢阶段）的触发因素。

如果可用的胰岛素量不足，如果细胞对胰岛素的影响反应不良（胰岛素不敏感或抵抗），或者胰岛素本身有缺陷，那么葡萄糖将不会产生其通常的效果，因此那些需要葡萄糖的体细胞不会正常吸收葡萄糖，也不会在肝脏和肌肉中适当储存。最终效果是持续高血糖、蛋白质合成不良以及其他代谢紊乱，例如酸中毒。

当血液中的葡萄糖浓度升高超过其肾阈值（约 10 mmol/L，虽然这在某些情况下可能会改变，例如怀孕期间），重吸收在近端肾小管中的葡萄糖是不完全的，一部分葡萄糖会残留在尿液中（糖尿）。这会增加尿液的渗透压，并抑制肾脏对水的重吸收，导致尿液生成增加（多尿）和液体流失增加。失去的血液体积将通过渗透方式从人体细胞和其他体腔中储存的水中补充回来，从而导致脱水和口渴加重。

症状和体征

糖尿病最显着症状的概述。

糖尿病的典型症状是多尿（频繁排尿）、多饮（口渴加重）和多食（饥饿加重）。 1 型糖尿病的症状可能发展迅速（数周或数月），而 2 型糖尿病的症状通常发展得更慢，并且可能很细微或没有症状。

持续的高血糖会导致葡萄糖吸收，从而导致眼球晶状体形状发生改变，导致视力变化；持续的合理血糖控制通常会使晶状体恢复到原来的形状。视力模糊是导致糖尿病诊断的常见症状；在视力快速变化的情况下，应始终怀疑1型糖尿病，而2型糖尿病的变化通常比较缓慢，但仍应怀疑。

人们（通常是1型糖尿病患者）也可能出现糖尿病酮症酸中毒，这是一种代谢失调状态，其特征是丙酮味；一种被称为 库斯莫呼吸 的快速而深沉的呼吸；恶心；呕吐和腹痛；以及意识状态改变。

一种较罕见但同样严重的可能性是 |高渗性非酮症性昏迷，这种状况在2型糖尿病患者中更为常见，主要是脱水导致的。患者通常会喝大量的含糖饮料，导致 恶性循环，导致水分流失。

糖尿病患者可能会出现多种皮肤皮疹，统称为糖尿病皮肤病。

1型糖尿病

1型糖尿病（1型糖尿病，IDDM，或旧称青少年糖尿病）是一种糖尿病，是由胰腺产生胰岛素的β细胞发生自身免疫破坏导致的。随后胰岛素缺乏导致血液和尿液中的葡萄糖升高。典型症状包括多尿（频繁排尿）、多饮（口渴）、多食（饥饿）和体重减轻。1型糖尿病如果不进行胰岛素治疗是致命的。注射是最常见的胰岛素给药方式；胰岛素泵和吸入胰岛素在不同时期都有供应。胰腺和胰岛移植已被用于治疗1型糖尿病；然而，胰岛移植目前仍处于试验阶段。大多数患有1型糖尿病的人在其他方面都是健康的。虽然1型糖尿病的病因尚未完全明了，但据信其起源于免疫。可以通过C肽检测区分1型糖尿病和2型糖尿病，C肽检测可测量内源性胰岛素的产生。在所有情况下，都必须无限期地继续进行1型糖尿病的治疗。如果进行足够的患者培训、提高意识、适当的护理以及在胰岛素检测和剂量方面的纪律，治疗不一定会显著影响正常的活动。然而，对于许多人来说，治疗负担很重。低血糖和高血糖都可能导致并发症。低血糖会导致癫痫发作或昏迷，需要紧急治疗。高血糖会导致疲劳加重，还会导致器官长期受损。

前胰岛素C肽于1967年首次在发现胰岛素生物合成过程中被描述。它是胰岛素A链和B链之间重要的连接体，有助于胰岛素在内质网中的高效组装、折叠和加工。然后，等摩尔量的C肽和胰岛素被储存在胰腺β细胞的分泌颗粒中，两者最终被释放到门静脉循环中。最初，人们对C肽的唯一兴趣是作为胰岛素分泌的标志物，因此它在促进对1型和2型糖尿病病理生理学的理解方面具有重要价值。C肽测试的首次记录使用是在1972年。然而，在过去十年中，人们发现C肽本身也是一种具有生物活性的肽，对微血管血流和组织健康有影响。

C肽不应与C反应蛋白或蛋白C混淆。新诊断的糖尿病患者通常会测量他们的C肽水平，以区分1型糖尿病和2型糖尿病。测量C肽水平而不是胰岛素水平是因为门静脉中的胰岛素浓度比外周循环中的胰岛素浓度高两到十倍。肝脏从血浆中提取了约一半到达肝脏的胰岛素，但这会随着营养状态而变化。1型糖尿病患者的胰腺无法产生胰岛素，因此他们的C肽水平通常会降低，而2型糖尿病患者的C肽水平正常或高于正常水平。测量注射合成胰岛素患者的C肽水平有助于确定这些患者自身产生的天然胰岛素量，或者是否完全没有产生天然胰岛素。

1型糖尿病的治疗

血糖水平正常情况下在70到120毫克/分升之间。对于糖尿病患者，空腹血糖水平高于126毫克/分升。由于1型糖尿病是由于胰腺产生胰岛素的β细胞被破坏导致的，因此治疗是基于胰岛素和血糖之间的关系。控制高血糖水平或在体内补充更多胰岛素是治疗1型糖尿病的方法。运动和糖尿病饮食是控制血糖升高的最佳方法，也是保持健康生活方式的重要方法。由于运动会使身体消耗能量，它会激活身体对胰岛素的敏感性，使葡萄糖进入血细胞，为身体产生能量。糖尿病饮食是每天三餐，低脂肪、胆固醇、碳水化合物、蛋白质和单糖，但富含纤维。最后，如果需要，可以进行胰岛素注射。

2型糖尿病

2型糖尿病——以前称为非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）或成人发病型糖尿病——是一种代谢紊乱，其特点是在胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏的情况下血糖升高。糖尿病通常最初通过增加运动和饮食调整来控制。随着病情进展，可能需要用药。与1型糖尿病不同，2型糖尿病很少发生酮症酸中毒，尽管并非闻所未闻。可能发生的一种影响是非酮症性高血糖。高血糖的长期并发症包括患心脏病、中风、截肢和肾衰竭的风险增加。

遗传学

2型糖尿病也存在强烈的遗传联系：有亲属（尤其是直系亲属）患有2型糖尿病会大大增加患2型糖尿病的风险。此外，胰岛淀粉样多肽基因的突变会导致更早发病、更严重形式的糖尿病。约55%的2型糖尿病患者在诊断时肥胖——慢性肥胖会导致胰岛素抵抗增加，最终发展为2型糖尿病，这很可能是因为脂肪组织（尤其是腹部围绕内脏的脂肪组织）是多种化学信号（激素和细胞因子）的来源，这些信号会传递到其他组织。其他研究表明，2型糖尿病会导致肥胖，这是由于胰岛素抵抗导致的代谢变化和其他细胞行为紊乱。然而，除了任何遗传成分外，环境因素（几乎可以肯定的是饮食和体重）在2型糖尿病的发展中起着重要作用。从那些搬到不同环境的人群与具有相同基因库但没有搬到不同环境的人群相比，2型糖尿病的流行病学模式可以看出这一点。例如，移居西方发达国家的移民与发病率较低的原籍国相比。2型糖尿病的遗传模式更强。那些有直系亲属患有2型糖尿病的人患2型糖尿病的风险要高得多，并且随着患病亲属数量的增加而增加。单卵双胞胎的符合率接近100%，约25%的患病者有糖尿病家族史。与患2型糖尿病显著相关的基因包括TCF7L2、PPARG、FTO、KCNJ11、NOTCH2、WFS1、CDKAL1、IGF2BP2、SLC30A8、JAZF1和HHEX。KCNJ11（钾内向整流通道，J亚家族，成员11）编码胰岛ATP敏感性钾通道Kir6.2，TCF7L2（转录因子7样2）调节前胰高血糖素基因表达，从而调节胰高血糖素样肽-1的产生。此外，肥胖（它是2型糖尿病的独立危险因素）具有很强的遗传性。单基因形式，例如MODY，占所有病例的1-5%。各种遗传性疾病可能表现为糖尿病，例如肌强直性营养不良和弗里德赖希共济失调。沃尔夫拉姆综合征是一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病，在儿童时期首次出现。它包括尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋，因此缩写为DIDMOAD。高脂肪和葡萄糖饮食以及肥胖者体内发现的高水平炎症相关细胞因子促进的基因表达会导致细胞“产生的线粒体比正常少且小”，因此容易发生胰岛素抵抗。

病理生理学

胰岛素抵抗意味着当存在胰岛素时，身体细胞无法做出适当的反应。这是一个比1型糖尿病更复杂的问题，但有时更容易治疗，尤其是在早期几年，因为那时身体通常仍然能够产生胰岛素。管理不当的2型糖尿病会导致严重的并发症，包括肾衰竭、勃起功能障碍、失明、伤口愈合缓慢（包括手术切口）和动脉疾病，包括冠心病。2型糖尿病的发病率在中年和老年人中最为常见，但由于儿童肥胖和缺乏运动的增加，在青少年和年轻人中也越来越常见。一种被称为MODY的糖尿病在青少年中越来越常见，但它被归类为由于特定原因引起的糖尿病，而不是2型糖尿病。在2008年美国糖尿病协会的班廷演讲中，DeFronzo列举了2型糖尿病患者的八个主要病理生理学因素。病因明确的糖尿病，例如继发于其他疾病、已知的基因缺陷、外伤或手术，或药物的影响，更适合称为继发性糖尿病或由于特定原因引起的糖尿病。例如，糖尿病，如MODY或由血色病、胰腺功能不足或某些类型的药物（例如长期使用类固醇）引起的糖尿病。

妊娠糖尿病

胰岛素对葡萄糖摄取和代谢的影响。胰岛素与其受体（1）结合在细胞膜上，进而启动许多蛋白质激活级联反应（2）。这些包括：Glut-4 转运蛋白易位至 质膜 和葡萄糖内流（3），糖原 合成（4），糖酵解（5）和脂肪酸 合成（6）。

妊娠糖尿病（或妊娠糖尿病，GDM）是指在妊娠期间（尤其是在妊娠第三阶段），没有被诊断出患有糖尿病的妇女出现高血糖的情况。妊娠糖尿病通常很少有症状，最常见的诊断方法是在妊娠期间进行筛查。诊断测试会检测血液样本中异常高的葡萄糖水平。妊娠糖尿病影响 3-10% 的妊娠，具体比例取决于研究的人群。患有妊娠糖尿病的母亲所生的婴儿通常有更高的患病风险，如胎龄过大（可能导致分娩并发症）、低血糖和黄疸。妊娠糖尿病是可以治疗的，对葡萄糖水平控制良好的女性可以有效降低这些风险。患有妊娠糖尿病的女性在妊娠后患 2 型糖尿病（或极少数情况下患有潜伏性自身免疫性糖尿病或 1 型糖尿病）的风险较高，并且发生先兆子痫和剖腹产的比例也较高；她们的后代容易患上儿童期肥胖症，并在以后的生活中患上 2 型糖尿病。大多数患者只用饮食调整和适度运动治疗，但有些患者会服用降糖药物，包括胰岛素。

妊娠糖尿病的正式定义是“在妊娠期间开始或首次被发现的任何程度的葡萄糖耐受不良”。这个定义承认患者可能存在先前未诊断的糖尿病，或者可能与妊娠同时发展为糖尿病。妊娠后症状是否消退与诊断无关。怀特分类法以普里西拉·怀特的名字命名，她在糖尿病类型对围产期结局的影响研究中做出了开拓性贡献，被广泛用于评估母体和胎儿的风险。它区分了妊娠糖尿病（A 型）和妊娠前存在的糖尿病（妊娠前糖尿病）。这两组根据其相关的风险和管理方法进一步细分。

妊娠糖尿病（在妊娠期间开始的糖尿病）有两种亚型。

A1 型：口服葡萄糖耐量试验（OGTT）异常，但空腹血糖水平和餐后 2 小时血糖水平正常；通过饮食调整即可控制血糖水平。

A2 型：OGTT 异常，同时空腹和/或餐后血糖水平异常；需要使用胰岛素或其他药物进行额外治疗。妊娠前存在的第二组糖尿病也分为几个亚型。

病理生理学

妊娠糖尿病的确切机制尚不清楚。GDM 的标志是胰岛素抵抗增加。人们认为妊娠激素和其他因素会干扰胰岛素与其受体 胰岛素受体 结合时的作用。这种干扰可能发生在胰岛素受体背后的 细胞信号通路水平上。 由于胰岛素促进葡萄糖进入大多数细胞，因此胰岛素抵抗会阻止葡萄糖正常进入细胞。结果，葡萄糖会停留在血液中，导致血糖水平升高。为了克服这种抵抗，需要更多的胰岛素；与正常妊娠相比，胰岛素的产生量大约增加了 1.5-2.5 倍。

胰岛素抵抗是妊娠第二阶段出现的正常现象，此后会逐渐发展到非妊娠 2 型糖尿病患者的水平。人们认为它可以确保为正在发育的胎儿提供葡萄糖供应。患有 GDM 的女性存在胰岛素抵抗，她们无法通过增加胰腺 β 细胞的胰岛素生成量来弥补这种情况。胎盘激素，以及在较小程度上妊娠期间增加的脂肪沉积，似乎是妊娠期间胰岛素抵抗的介导因素。 皮质醇 和 孕酮 是主要原因，但人胎盘生乳素、催乳素和雌二醇也有一定的贡献。

目前尚不清楚为什么有些患者无法平衡胰岛素需求并发展为 GDM，但与 2 型糖尿病类似，已经提出了一些解释：自身免疫性疾病、单基因突变、肥胖和其他机制。

由于葡萄糖通过胎盘（通过由 GLUT3 转运蛋白介导的扩散）传递，因此胎儿会暴露于更高的葡萄糖水平。这会导致胎儿 胰岛素 水平升高（胰岛素本身无法穿过胎盘）。胰岛素的生长刺激作用会导致过度生长和体型过大（巨大儿）。出生后，高血糖环境消失，导致这些新生儿持续高胰岛素生成，并易于出现低血糖（低血糖）。 http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Gestational_diabetes&oldid=424072030 </ref>