生物化学原理/细胞内信号传导

细胞信号传导是控制基本细胞活动和协调细胞行为的复杂通信系统的一部分。细胞感知和正确响应其微环境的能力是发育、组织修复和免疫以及正常组织稳态的基础。细胞信息处理错误会导致癌症、自身免疫和糖尿病等疾病。通过了解细胞信号传导，可以有效地治疗疾病，理论上还可以创建人工组织。传统的生物学研究集中在研究细胞信号通路中的各个部分。系统生物学研究帮助我们了解细胞信号网络的底层结构，以及这些网络的变化如何影响信息的传递和流动。这些网络在其组织中是复杂的系统，可能表现出许多涌现的特性，包括双稳态和超敏性。细胞信号网络的分析需要实验和理论方法的结合，包括模拟和建模的开发和分析。

细胞内信号通路

信号转导通路的概述。

在某些情况下，配体与受体结合引起的受体激活直接与细胞对配体的反应相关联。例如，神经递质 GABA 可以激活作为离子通道一部分的细胞表面受体。GABA 与神经元上的 GABA A 受体结合会打开受体的一部分，即氯离子选择性离子通道。GABA A 受体激活允许带负电荷的氯离子进入神经元，从而抑制神经元产生动作电位的可能性。但是，对于许多细胞表面受体，配体-受体相互作用并不直接与细胞的反应相关联。激活的受体必须首先与细胞内的其他蛋白质相互作用，然后才能产生配体对细胞行为的最终生理效应。通常，在受体激活后，一系列相互作用的细胞蛋白的行为会发生改变。由受体激活引起的一系列细胞变化称为信号转导机制或通路。[需要引用] 在 Notch 介导的信号传导的情况下，信号转导机制可以相对简单。如图 2（上图，左）所示，Notch 的激活会导致 Notch 蛋白被蛋白酶改变。Notch 蛋白的一部分从细胞表面膜释放，可以改变细胞核中基因转录的模式。这会导致响应细胞产生不同的蛋白质，从而导致细胞行为模式发生改变。细胞信号传导研究涉及研究不同细胞类型中受体和受体激活的信号通路成分的时空动力学。[需要引用] 图 3 显示了一个更复杂的信号转导通路。该通路涉及细胞内蛋白质-蛋白质相互作用的变化，这些变化是由外部信号引起的。许多生长因子与细胞表面的受体结合并刺激细胞进入细胞周期并分裂。这些受体中的几个是激酶，它们在与配体结合时开始自身磷酸化和其他蛋白质。这种磷酸化可以产生一个不同蛋白质的结合位点，从而诱导蛋白质-蛋白质相互作用。在图 3 中，配体（称为表皮生长因子 (EGF)）与受体（称为 EGFR）结合。这激活受体自身磷酸化。磷酸化的受体与衔接蛋白 (GRB2) 结合，该蛋白将信号耦合到进一步的下游信号过程。例如，激活的信号转导通路之一称为有丝分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路。该通路中标记为“MAPK”的信号转导成分最初被称为“ERK”，因此该通路被称为 MAPK/ERK 通路。MAPK 蛋白是一种酶，一种蛋白激酶，可以将磷酸基团连接到靶蛋白，例如转录因子 MYC，从而改变基因转录，最终改变细胞周期进程。许多细胞蛋白在下游被启动生长因子受体（如 EGFR）激活，这些受体启动此信号转导通路。[需要引用] 一些信号转导通路根据细胞接收到的信号量做出不同的反应。例如，hedgehog 蛋白根据 hedgehog 蛋白的存在量激活不同的基因。[需要引用] 复杂的多分量信号转导通路为反馈、信号放大以及单个细胞内多个信号和信号通路之间的相互作用提供了机会。

细胞间通讯

Notch 介导的相邻细胞之间的旁分泌信号。

内分泌是指在细胞内起作用的激素。类固醇激素通过细胞内（主要是核）受体起作用，因此被认为是内分泌。相反，肽或蛋白质激素通常通过与存在于细胞表面的受体结合，以内分泌、自分泌或旁分泌的方式起作用。一些肽/蛋白质激素或其异构体也通过不同的机制在细胞内起作用。这些在细胞内具有功能的肽/蛋白质激素也被称为内分泌。术语“内分泌”被认为是为了代表也具有细胞内作用的肽/蛋白质激素而创造的。细胞内作用产生的生物学效应被称为内分泌效应，而通过与细胞表面受体结合产生的效应被称为内分泌、自分泌或旁分泌效应，具体取决于激素的来源。一些肽/蛋白质激素的内分泌效应与其内分泌、自分泌或旁分泌效应相似；然而，这些效应对于其他一些激素来说是不同的。

自分泌信号传导是一种信号传导形式，其中细胞分泌一种激素或化学信使（称为自分泌剂），该信使与同一细胞上的自分泌受体结合，导致细胞发生变化。这可以与旁分泌信号传导、内分泌信号传导或经典内分泌信号传导形成对比。自分泌剂的一个例子是单核细胞中的细胞因子白介素-1。当白介素-1 响应外部刺激产生时，它可以与产生它的同一细胞上的细胞表面受体结合。另一个例子发生在活化的 T 细胞淋巴细胞中，即当 T 细胞通过与专业抗原呈递细胞上的肽：MHC 复合物结合以及 B7：CD28 共刺激信号而被诱导成熟时。激活后，“低亲和力”IL-2 受体被“高亲和力”IL-2 受体取代，该受体由 α、β 和 γ 链组成。然后细胞释放 IL-2，它与自身的新的 IL-2 受体结合，导致自身刺激，最终导致 T 细胞的单克隆群体。这些 T 细胞可以继续执行效应功能，例如巨噬细胞激活、B 细胞激活和细胞介导的细胞毒性。

旁分泌信号传导是一种细胞间通讯类型，它通过细胞膜的寡糖、脂质或蛋白质成分传递，并且可能影响发射细胞或紧密相邻的细胞。它发生在具有称为连接蛋白的跨膜通道的紧密相邻的细胞之间，这些细胞拥有广阔的紧密相邻的质膜。细胞之间的间隙通常只有 2 到 4 纳米。与其他类型的细胞信号传导（如旁分泌和内分泌）不同，旁分泌信号传导需要参与的两个细胞之间进行物理接触。旁分泌信号传导已在一些生长因子、细胞因子和趋化因子细胞信号中被观察到。

内分泌信号靶向远处的细胞。内分泌细胞产生通过血液到达全身的激素。

MAPK/ERK 通路的主要组成部分。“P”代表磷酸盐，它传达信号。顶部，表皮生长因子 (EGF) 与细胞膜上的 EGF 受体 (EGFR) 结合，启动信号级联。进一步下游，磷酸盐信号激活 MAPK（也称为 ERK）。底部，信号进入细胞核并导致 DNA 转录，然后表达为蛋白质。

旁分泌 信号传导是一种细胞信号传导形式，其中靶细胞靠近（“para” = 靠近）释放信号的细胞。一些信号分子降解速度非常快，限制了其有效性范围仅限于其直接周围环境。其他信号分子仅影响附近的细胞，因为它们被快速吸收，留下很少的分子可以传播更远，或者因为它们的运动受到细胞外基质的阻碍。生长因子和凝血因子是旁分泌信号传导剂。生长因子信号传导的局部作用在组织发育中发挥着特别重要的作用。此外，视黄酸，维生素 A 的活性形式，以旁分泌方式发挥作用，调节高等动物胚胎发育过程中的基因表达。在昆虫中，抑制素通过对咽侧体的旁分泌作用控制生长。在成熟的生物体中，旁分泌信号传导参与对过敏原的反应、组织修复、瘢痕组织的形成和血液凝固。

MAPK/ERK 途径

MAPK/ERK 途径是细胞中的一系列蛋白质，它们将来自细胞表面受体的信号传递到细胞核中的 DNA。信号从生长因子结合到细胞表面的受体开始，并在细胞核中的 DNA 表达蛋白质并产生对细胞的一些改变（如细胞分裂）时结束。该途径包括许多蛋白质，包括 MAPK（最初称为 ERK），它们通过向相邻蛋白质添加磷酸基团来进行通信，该磷酸基团充当“开”或“关”开关。当途径中的其中一种蛋白质发生突变时，它可能会卡在“开”或“关”位置，这是许多癌症发展过程中的必要步骤。MAPK/ERK 途径的成分是在癌细胞中发现时被发现的。正在研究能够逆转“开”或“关”开关的药物作为癌症治疗方法。受体酪氨酸激酶（如表皮生长因子受体 (EGFR)）被细胞外配体激活。表皮生长因子 (EGF) 与 EGFR 的结合激活了受体胞质结构域的酪氨酸激酶活性。EGFR 在酪氨酸残基上发生磷酸化。如 GRB2 等对接蛋白包含一个 SH2 结构域，该结构域与激活的受体的磷酸酪氨酸残基结合。GRB2 通过 GRB2 的两个 SH3 结构域与鸟嘌呤核苷酸交换因子 SOS 结合。当 GRB2-SOS 复合体对接至磷酸化的 EGFR 时，SOS 被激活。激活的 SOS 然后促进 Ras 亚家族（最显着的是 H-Ras 或 K-Ras）成员中 GDP 的去除。Ras 然后可以结合 GTP 并变得活跃。除了 EGFR 之外，其他可以通过 GRB2 激活该途径的细胞表面受体包括 Trk A/B、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 和 PDGFR。

激活的 Ras 激活了 RAF 激酶的蛋白激酶活性。RAF 激酶磷酸化并激活 MEK。MEK 磷酸化并激活丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)。RAF、MEK 和 MAPK 都是丝氨酸/苏氨酸选择性蛋白激酶。从技术上讲，RAF、MEK 和 MAPK 都是丝裂原活化激酶，MNK 也是如此（见下文）。MAPK 最初称为“细胞外信号调节激酶”（ERK）和“微管相关蛋白激酶”（MAPK）。已知第一个被 ERK 磷酸化的蛋白质是微管相关蛋白 (MAP)。正如在下面讨论的那样，后来发现了许多其他被 MAPK 磷酸化的靶标，并且该蛋白质被重新命名为“丝裂原活化蛋白激酶”(MAPK)。从 RAF 到 MEK 到 MAPK 的一系列激酶是一个蛋白激酶级联反应的例子。这类激酶系列为反馈调节和信号放大提供了机会。

图中显示了被 MAPK 磷酸化的许多蛋白质中的三个。MAPK 激活的一个影响是改变 mRNA 到蛋白质的翻译。MAPK 磷酸化 40S 核糖体蛋白 S6 激酶 (RSK)。这激活了 RSK，RSK 反过来磷酸化核糖体蛋白 S6。磷酸化核糖体蛋白 S6 的丝裂原活化蛋白激酶是第一个被分离出来的。MAPK 调节几个转录因子的活性。MAPK 可以磷酸化 C-myc。MAPK 磷酸化并激活 MNK，MNK 反过来磷酸化 CREB。MAPK 还调节 C-Fos 基因的转录。通过改变转录因子的水平和活性，MAPK 导致对细胞周期中重要的基因转录发生改变。22q11、1q42 和 19p13 基因通过影响 ERK 途径与精神分裂症、精神分裂情感障碍、双相情感障碍和偏头痛相关联。

简单来说，丝裂原与膜配体结合。这意味着 Ras（一种 GTP 酶）可以将它的 GDP 换成 GTP。它现在可以激活 MAP3K（例如，Raf），MAP3K 激活 MAP2K，MAP2K 激活 MAPK。MAPK 现在可以激活转录因子，如 myc。

什么是细胞外信号调节激酶 (ERKs)？

在生物化学中，细胞外信号调节激酶 (ERKs)（MAPK 的旧名称）或经典 MAP 激酶是广泛表达的蛋白激酶细胞内信号传导分子，它们参与包括调节减数分裂、有丝分裂和分化细胞中后期功能在内的功能。许多不同的刺激，包括生长因子、细胞因子、病毒感染、异三聚体 G 蛋白偶联受体的配体、转化剂和致癌物，都会激活 ERK 途径。术语“细胞外信号调节激酶”有时用作丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 的同义词，但最近已被用于哺乳动物 MAPK 家族的特定子集。在 MAPK/ERK 途径中，Ras 激活 c-Raf，然后是丝裂原活化蛋白激酶激酶（缩写为 MKK、MEK 或 MAP2K），然后是 MAPK1/2（见下文）。Ras 通常通过受体酪氨酸激酶和 GRB2/SOS 被生长激素激活，但也可能接收其他信号。已知 ERKs 会激活许多转录因子，例如 ELK1，以及一些下游蛋白激酶。ERK 途径的破坏在癌症中很常见，尤其是 Ras、c-Raf 和 HER2 等受体。

丝裂原活化蛋白激酶 1 (MAPK1) 也称为“细胞外信号调节激酶 2”(ERK2)。最初，两个相似的（85% 序列同一性）蛋白激酶被称为 ERK1 和 ERK2。它们是在寻找在激活细胞表面酪氨酸激酶（如表皮生长因子受体）后迅速磷酸化的蛋白激酶时发现的。ERKs 的磷酸化导致它们的激酶活性被激活。将细胞表面受体与 ERKs 激活联系起来的分子事件很复杂。发现 Ras GTP 结合蛋白参与了 ERKs 的激活。另一种蛋白激酶 Raf-1 被证明可以磷酸化“MAPK 激酶”，从而使其有资格成为“MAPK 激酶激酶”。MAPK 激酶被命名为“MAPK/ERK 激酶”(MEK)。受体酪氨酸激酶、Ras、Raf、MEK 和 MAPK 可以被拟合到一个信号级联反应中，将细胞外信号与 MAPK 激活联系起来。参见：MAPK/ERK 途径。缺乏 MAPK1 的转基因基因敲除小鼠在早期发育中存在重大缺陷。

丝裂原活化蛋白激酶 3 (MAPK3) 也称为“细胞外信号调节激酶 1”(ERK1)。缺乏 MAPK3 的转基因基因敲除小鼠是可存活的，据认为 MAPK1 可以满足大多数细胞中大多数 MAPK3 的功能。主要的例外是在 T 细胞中。缺乏 MAPK3 的小鼠在 T 细胞发育方面存在缺陷，超过了 CD4+CD8+ 阶段。

丝裂原活化蛋白 (MAP) 激酶的激活

MAP 激酶在称为“MAPK 级联反应”的蛋白激酶级联反应中被激活。每一个级联反应都包含三种酶，MAP 激酶、MAP 激酶激酶 (MKK、MEK 或 MAP2K) 和 MAP 激酶激酶激酶 (MKKK、MEKK 或 MAP3K)，它们按顺序被激活。由细胞外刺激激活的 MAP3K 会在其丝氨酸和苏氨酸残基上磷酸化 MAP2K，而该 MAP2K 通过在其苏氨酸和酪氨酸残基上磷酸化（ERK2 的 Tyr-185 和 Thr-183）来激活 MAP 激酶。在体内和体外，酪氨酸 的磷酸化先于苏氨酸的磷酸化，尽管任一残基的磷酸化都可以在没有另一个残基的情况下发生。因为酪氨酸和苏氨酸磷酸化都需要激活 MAP 激酶，所以从任一位点去除磷酸的磷酸酶会使它们失活。

MAP 激酶信号传导级联反应在从酵母到哺乳动物的进化中得到了很好的保存。级联反应将信息传递给效应器，协调来自其他信号通路传入的信息，放大信号，并允许各种响应模式。它们通过根据细胞环境磷酸化细胞质成分和核转录因子来响应不同的刺激。MAP 激酶途径的下调可能通过丝氨酸/苏氨酸磷酸酶、酪氨酸磷酸酶或双特异性磷酸酶的去磷酸化以及涉及上游激酶磷酸化的反馈抑制机制发生。选择性下调 MAP 激酶级联反应的药物可能被证明是控制恶性疾病的有效治疗剂。

组别

ERK1 和 ERK2 是第一个被克隆的 ERK/MAP 激酶亚家族成员。已经检测到其他相关的哺乳动物酶，包括：两种 ERK3 异构体、ERK4、Jun N 端激酶/应激激活蛋白激酶 (JNK/SAPKs)、p38/HOG 和 p57 MAP 激酶 (38)。酵母中至少存在六种 MAP 激酶表明哺乳动物中存在更多。

1. 细胞外信号调节激酶 (ERK1、ERK2)。ERK1/2（也称为经典 MAP 激酶）信号通路优先响应生长因子 和佛波酯（一种肿瘤促进剂）而被激活，并调节细胞增殖和细胞分化。
2. c-Jun N-末端激酶 (JNKs)，(MAPK8，MAPK9，MAPK10) 也被称为应激激活蛋白激酶 (SAPKs)。
3. p38 同种型。(p38-α (MAPK14)，-β (MAPK11)，-γ (MAPK12 或 ERK6) 和 -δ (MAPK13 或 SAPK4)) 两种 JNK 和 p38 信号通路对压力刺激（例如 细胞因子、紫外线 照射、热休克和 渗透 休克）有反应，并参与细胞分化和凋亡。
4. ERK5。ERK5 (MAPK7) 最近被发现，它既能被生长因子激活，也能被压力刺激激活，并参与细胞增殖。
5. ERK3/4。ERK3 (MAPK6) 和 ERK4 (MAPK4) 是结构相关的非典型 MAPKs，在激活环中具有 SEG 基序，并且仅在 C 端延伸中显示出主要差异。ERK3 和 ERK4 主要是细胞质蛋白，它们结合、转运并激活 MK5（PRAK，MAPKAP5）。与 ERK4 相比，ERK3 不稳定，ERK4 相对稳定。
6. ERK7/8。(MAPK15) 这是 MAPKs 中最新的成员，表现得像非典型 MAPKs。它具有与 ERK3/4 类似的长 C 端。.

c-Jun N-末端激酶 (JNKs)

c-Jun N-末端激酶 (JNKs) 最初被鉴定为与 c-Jun 结合并在其转录激活域内的 Ser-63 和 Ser-73 上磷酸化的激酶。它们属于丝裂原活化蛋白激酶家族，对压力刺激（例如细胞因子、紫外线照射、热休克和渗透休克）有反应。它们还在 T 细胞分化和细胞凋亡途径中发挥作用。激活通过位于激酶亚域 VIII 中的 Thr-Pro-Tyr 基序内的苏氨酸 (Thr) 和酪氨酸 (Tyr) 残基的双重磷酸化发生。激活由两种 MAP 激酶 MKK4 和 MKK7 完成，JNK 可以被 Ser/Thr 和 Tyr 蛋白磷酸酶失活。有研究表明，这条信号通路促进了哺乳动物和昆虫的炎症反应。炎症信号、活性氧物种水平的变化、紫外线辐射、蛋白质合成抑制剂以及各种压力刺激可以激活 JNK。这种激活可能发生的一种方式是通过破坏敏感蛋白磷酸酶的构象；特定的磷酸酶通常抑制 JNK 本身的活性以及与 JNK 激活相关的蛋白质的活性。JNKs 在激活后可以与支架蛋白 JNK 相互作用蛋白以及它们的上游激酶 JNKK1 和 JNKK2 结合。JNK 通过磷酸化修饰位于线粒体或在细胞核中起作用的许多蛋白质的活性。JNK 激活的下游分子包括 c-Jun、ATF2、ELK1、SMAD4、p53 和 HSF1。JNK 激活抑制的下游分子包括 NFAT4、NFATC1 和 STAT3。通过这种方式激活和抑制其他小分子，JNK 活性调节着几个重要的细胞功能，包括细胞生长、分化、存活和凋亡。JNK1 参与由 AP-1（激活蛋白 1）介导的凋亡、神经退行性变、细胞分化和增殖、炎症性疾病和细胞因子产生，如 RANTES、IL-8 和 GM-CSF。最近，发现 JNK1 通过磷酸化和泛素连接酶 Itch 的激活来调节 Jun 蛋白的周转。.

MAP 激酶级联的控制

受体酪氨酸激酶

激活 MAPK 级联的各种配体结合受体酪氨酸激酶，酪氨酸残基被磷酸化；然后，自磷酸化受体的磷酸酪氨酸残基结合衔接蛋白的 SH2 结构域（Grb2：生长因子受体结合蛋白 2）。交换因子促进 Ras 与 GTP 的结合。GTP-Ras 结合 Raf-1 和 B-Raf，这两种蛋白激酶。因此，Raf 蛋白激酶活性增加。据报道，受体酪氨酸激酶还可以通过 [Ca²⁺] 增加来激活成纤维细胞中的级联反应。

G 蛋白偶联受体

MAP 激酶级联反应也可以被某些异三聚体 G 蛋白激活。

蛋白激酶 C

蛋白激酶 C (PKC) 被许多受体用来调节 MAP 激酶通路，单独或与其他机制一起，并且可能在级联反应的多个步骤中起作用。PKC 可以直接激活 Raf-1，但是如果在 PKC 磷酸化的位点存在突变，则不会与 Raf 发生相互作用。PKC 的其他作用位点可能更上游，或者在 MAP 激酶失活的水平。

MEKs 的调节和特异性

MEK1 和 MEK2 磷酸化并激活 MAP 激酶。MEKs 被 Raf-1、B-Raf、Mos 原癌基因产物、MEK 激酶 1 (MEKK1) 以及其他生长因子刺激的活性激活。控制 MEKK1 的机制尚不清楚，尽管可能需要 Ras。人们认为 MEKs 是一种仅磷酸化 MAP 激酶的激酶，因为尚未鉴定出其他底物。

JAK-STAT 信号通路

JAK-STAT 通路的关键步骤

JAK-STAT 信号通路将来自细胞外部的化学信号的信息传递到细胞膜，并进入细胞核中 DNA 上的基因启动子，从而导致 DNA 转录和细胞内的活性。JAK-STAT 系统是 第二信使系统 的主要信号替代方案。JAK-STAT 系统由三个主要成分组成：受体、JAK 和 STAT。

JAK 是 Janus Kinase 的缩写，STAT 是 Signal Transducer and Activator of Transcription 的缩写。

受体被来自干扰素、白介素、生长因子或其他化学信使的信号激活。这会激活 JAK 的激酶功能，它会自磷酸化（磷酸基团充当蛋白质上的“开”和“关”开关）。然后，STAT 蛋白与磷酸化的受体结合。STAT 被磷酸化并易位到细胞核中，在那里它与 DNA 结合并促进对 STAT 敏感基因的转录。

在哺乳动物中，有七个 STAT 基因，每个基因都与不同的 DNA 序列结合。STAT 结合到称为启动子的 DNA 序列，该序列控制其他 DNA 序列的表达。这会影响基本的细胞功能，如细胞生长、分化和死亡。

JAK-STAT 通路在进化上是保守的，从粘菌和蠕虫到哺乳动物（但真菌和植物除外）。JAK-STAT 功能的破坏或失调（通常是通过遗传缺陷遗传或获得）会导致免疫缺陷综合征和癌症。

机制

JAKs 具有酪氨酸激酶活性，与一些细胞表面细胞因子受体结合。 配体与受体结合触发 JAKs 的激活。 随着激酶活性增强，它们磷酸化受体上的酪氨酸残基，并为与包含磷酸酪氨酸结合的SH2 结构域的蛋白质相互作用创造位点。 具有能够结合这些磷酸酪氨酸残基的 SH2 结构域的 STATs 被募集到受体，并且它们本身被 JAKs 酪氨酸磷酸化。 然后，这些磷酸酪氨酸充当其他 STATs 的 SH2 结构域的结合位点，介导它们的二聚化。 不同的 STATs 形成异源或同源二聚体。 激活的 STAT 二聚体在细胞核中积累，并激活其靶基因的转录。 STATs 也可能被受体酪氨酸激酶（如表皮生长因子受体）以及非受体酪氨酸激酶（如c-src）直接酪氨酸磷酸化。

该通路在多个水平上受到负调控。 蛋白酪氨酸磷酸酶从细胞因子受体和激活的 STATs 上去除磷酸盐。 最近发现的细胞因子信号抑制因子 (SOCS) 通过与 JAKs 结合并抑制 JAKs 或与 STATs 竞争细胞因子受体上的磷酸酪氨酸结合位点来抑制 STAT 磷酸化。 STATs 还受到激活的 STAT 蛋白抑制剂 (PIAS) 的负调控，PIAS 通过多种机制在细胞核中发挥作用。 例如，PIAS1 和 PIAS3 通过结合和阻断对它们识别的 DNA 序列的访问来分别抑制 STAT1 和 STAT3 的转录激活。

Janus 激酶抑制剂

Janus 激酶抑制剂是一类药物，其通过抑制 Janus 激酶家族（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）中的一种或多种酶的作用而起作用，从而干扰 JAK-STAT 信号通路。

一些 JAK2 抑制剂正在开发用于治疗真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化伴髓系增生异常。

JAK3 也被作为多种炎症性疾病的靶点，并且一种 JAK3 抑制剂在类风湿性关节炎的 II 期临床试验中取得了良好的效果。

示例

   * Lestaurtinib against JAK2, for acute myelogenous leukemia (AML)
   * Tofacitinib (previously called tasocitinib) (CP-690550) against JAK3 for psoriasis, and rheumatoid arthritis.Early Phase III results in November 2010 were encouraging.[6]
   * Ruxolitinib[7] against JAK1/JAK2 for psoriasis, myelofibrosis, and rheumatoid arthritis
   * SB1518[11][12] against JAK2 for relapsed lymphoma, advanced myeloid malignancies, myelofibrosis and CIMF
   * CYT387 against JAK2 for myeloproliferative disorders
   * LY3009104 (INCB28050) against JAK1/JAK2 starting phase IIb for rheumatoid arthritis
   * TG101348 against JAK2; phase I results for myelofibrosis are published[