专业/芬芬和美国家庭产品

介绍

芬氟拉明-芬特明（芬芬）是一种减肥药，它包含两种 FDA 批准的减肥药，共同处方。两种药物单独使用都不会造成不良影响，但组合使用会导致血清素过度产生和心脏瓣膜收缩。^[1] 芬芬在美国的广泛合法使用引发了关于药物生产、处方和监管审批的伦理问题。

芬芬的历史

芬氟拉明是一种释放血清素的药物，是芬芬的主要减肥成分。麻省理工学院神经学家理查德·沃特曼博士在 1980 年代发现了使用芬氟拉明诱导减肥的方法，并对其进行了测试。他认识到血液中的碳水化合物会导致大脑中血清素升高，并假设人们通过吃零食（并因此增重）来提升情绪。他认为，可以通过用本质上起着抗抑郁作用的药物来代替食物来对抗肥胖流行。虽然他的假设在很大程度上是正确的，但芬氟拉明的自然变体会导致患者出现明显的嗜睡。因此，芬氟拉明本身从未作为减肥解决方案获得广泛的普及。^[2]

罗切斯特大学教授迈克尔·温特劳布博士创造了芬芬的组合。芬特明是一种安非他明类药物，是更常见的一种减肥药。将芬特明与芬氟拉明一起服用，可以减少后者副作用，同时保持减肥效果，这使得芬芬被称为“神奇”减肥药。^[3]

芬芬的影响

芬芬于 1992 年首次发表在科学期刊上，并在发布后几乎立即流行起来。到 1996 年，该药物的处方超过了 1800 万份。^[1] 两种成分药物都得到了 FDA 的单独批准。温特劳布表示，他认为，由于“这些药物已经上市 10 年、12 年了，所有关于它们的知识都应该已知”。^[3] 尽管关于该组合的长期研究很少，但将这两种药物用于短期使用仍然是合法的。

在 1996 年，制药公司怀特公司向 FDA 提交了一份关于长期使用芬芬轻微变体 dexfen-phen 的提案。如果获得批准，它将成为 FDA 首次批准用于长期使用的减肥药。尽管它遭到了反对，但 FDA 最终于 1996 年 4 月 29 日批准了 dexfen-phen。^[3] 他们要求进行后续测试，并规定该药物应作为多方面饮食方案的一部分使用。但是，考虑到芬芬的历史，这两项要求都几乎不可能完全实现。^[2]

在第二年，健康问题开始与服用芬芬联系起来。1997 年 8 月，梅奥诊所的医生发现“在 24 名服用芬氟拉明-芬特明的女性中，出现了瓣膜性心脏病，而这些女性以前没有心脏病史”。^[1] 他们的发现发表在《新英格兰医学杂志》上后，FDA 要求全国各地的医生报告任何佐证案例。

芬芬揭示了美国药物审批流程中的一个缺陷。芬芬在没有进行长期研究的情况下，就被 FDA 批准用于长期使用。此外，该药物的副作用是由一家独立诊所发现的。如果没有梅奥诊所不可或缺的工作，芬芬可能在市场上停留多久，这无法得知。肥胖流行的严重性和制药公司的利益无疑在影响芬芬的批准方面发挥了作用。

社会因素

1990 年代的肥胖

要被归类为肥胖，一个人的 BMI（身体质量指数）必须为 30 或更高。^[4] 被归类为肥胖的人患上其他健康问题（如心脏病、中风、高血压、糖尿病、骨关节炎和某些类型的癌症）的风险会增加。^[5] 自 1990 年以来，美国各州的肥胖率一直在上升。1990 年，10 个州的肥胖率低于 10%，没有一个州的肥胖率超过 15%。^[4] 到芬芬于 1996 年发布时，没有一个州的肥胖率低于 10%，30 个州的肥胖率超过了 15%。^[4]

美丽标准

除了肥胖带来的显而易见的健康风险外，男性和女性还承受着社会压力来减肥。对于女性来说，1990 年代的主要审美理想是极度瘦弱。这种理想的瘦弱程度被称为“海洛因时尚”，它鼓励女性看起来像男性化。^[6] 这种风格也被称为“瘦骨嶙峋风格”，超模凯特·莫斯是推动这种风格的明星之一。^[7] 1990 年代男性理想的身体类型变成了精瘦的肌肉型。^[8] 随着时尚界鼓励女性追求“海洛因时尚”风格，以及男性追求精瘦身材，再加上肥胖率的上升，男性和女性都在寻找减肥的方法。从 1990 年到 1997 年，整形外科医生报告说，抽脂手术的数量增加了 200% 到 300%。^[9] 有些人选择手术来减肥，而另一些人则转向减肥补充剂，比如芬芬。

美国家庭产品案例

FDA 批准和警告

1995年9月，一个由FDA专家组成的委员会开会讨论芬氟拉明-芬特明（Fen-Phen）是否适合消费者使用。委员会最初意见分歧：三位支持批准，五位反对，理由是芬氟拉明-芬特明会导致肺动脉高压风险增加23到46倍。^[3] 然而，委员会的一名成员呼吁批准，声称肥胖流行病迫在眉睫，而且这种药物确实有助于减肥。委员会再次投票，这次批准了该药物。^[3]

在FDA审批过程中，该药物的主要审查员利奥·鲁特瓦克（Leo Lutwak）公开反对批准芬氟拉明-芬特明。当寻求芬氟拉明-芬特明批准的美国家庭产品公司（American Home Products）向鲁特瓦克介绍该药物时，他们声称肺动脉高压风险增加是一个“极其罕见的现象”。^[10] 鲁特瓦克发现事实并非如此；他引用了一项欧洲研究，该研究已经批准了该药物，发现“使用食欲抑制剂与原发性肺动脉高压的发生有关”。^[11] 他在后来的采访中表示：“作为主要审查员，我认为该药物的有效性较低，而神经毒性和肺动脉高压的风险非常高。”^[12]

当芬氟拉明-芬特明被批准时，鲁特瓦克强烈建议包含一个关于肺动脉高压风险增加的黑框警告。然而，他的警告被忽视了，1996年4月29日，FDA批准了芬氟拉明-芬特明，没有黑框警告。^[3]

芬氟拉明-芬特明的广泛使用

FDA批准芬氟拉明-芬特明后，处方量激增。减肥诊所如雨后春笋般涌现，向任何人都提供芬氟拉明-芬特明的处方。这些诊所通常不是由减肥专家运营的。内科医生以斯拉·列维维（Israel Levavi）曾短暂地为一家由脊椎按摩师经营、由传染病专家监管的减肥诊所工作。他记得“非常非常粗略的检查”，经常每小时接待多达六个新患者。^[3] 该药物经常在杂志上被宣传为神奇的减肥药，导致更多人涌向这些诊所寻求处方。芬氟拉明-芬特明的广告和包装坚称，任何肺动脉高压风险增加都是微不足道的。

1997年9月15日，在美国食品药品监督管理局（FDA）要求撤回该药后，美国家庭产品公司将其从市场上撤回。新的研究表明，肺动脉高压风险增加并非微不足道，FDA不再认为该药适合公众使用。该药从市场上撤回时，估计有600万美国人服用过芬氟拉明-芬特明。^[3]

诉讼和经济后果

芬氟拉明-芬特明撤回后，患有心脏瓣膜问题的使用者开始对美国家庭产品公司提起诉讼。德比·洛维特（Debbie Lovett）是一位36岁的德克萨斯州女子，她对美国家庭产品公司提起诉讼。她的案件是第一个进入陪审团审理的案件，陪审团裁定美国家庭产品公司对她的健康受损负全部责任。洛维特的律师解释说，“美国家庭产品公司”有专门负责将警告降到最低的团队……他们尽一切努力说服 FDA，警告不需要加强”。^[13] 作为回应，美国家庭产品公司的律师辩称，“这并非危险产品。它目前不在市场上，并不意味着它当时是危险产品。益处超过了风险”。^[13]

这仅仅是众多诉讼中的一个。根据2000年一项诉讼的简报，“大约18000名使用过庞迪明或瑞杜克斯的用户对 AHP 提起了诉讼”。^[14] 美国家庭产品公司最终支付了 75 亿美元来解决他们的多起集体诉讼。^[15] 美国家庭产品公司最终将名称改为怀雅特（Wyeth）。

持久的影响

到2010年，每个州的肥胖率都超过20%，其中12个州的肥胖率大于或等于30%。^[4] 全美肥胖率从1990年的11.1%上升到2017年的30.6%。^[4] 男人的理想体型一直是精瘦的肌肉型身材，而女人的理想体型则转变为追求平坦的腹部和一些曲线。^[6][7] 然而，社会审美标准仍然与不断上升的肥胖率不符。

在理查德·沃特曼（Richard Wurtman）了解芬氟拉明-芬特明并将其推向市场之前，减肥药物与安非他明有关，而且在很大程度上被避免。^[16] 如今，减肥药物与不靠谱医生之间的联系已经消失。2015年，有23000例急诊室就诊与膳食补充剂的使用有关。^[17] 2017年，市场上有776种未经批准的膳食补充剂含有被禁止的药物。^[18] 如今市场上只有五种 FDA 批准的减肥药物：奥利司他（Xenical）、罗氏糖（Belviq）、Qsymia、Contrave 和 Saxenda。^[19] 罗氏糖和 Qsymia 与现已被禁的芬氟拉明-芬特明类似。罗氏糖作用于血清素受体，Qsymia 包含芬特明。^[19]

Qsymia 最初以不同的名称 Qnexa 被 FDA 拒绝，因为它被证明与心率升高、精神疾病和出生缺陷有关。^[20] 然而，在批准罗氏糖后，FDA 批准了 Qsymia，它仍然可能导致出生缺陷。^[20] 罗氏糖被认为比芬氟拉明-芬特明更安全，因为它只作用于一种血清素受体，但一些医生担心罗氏糖会与芬特明一起使用。^[21] 由于 Qsymia 包含芬特明，一些人认为其批准是芬特明安全的证据。然而，所有批准的减肥药物仅被批准用于短期使用，这表明长期影响尚不清楚。^[19]