专业精神/弗朗西斯·奥尔德姆·凯尔西和反应停
弗朗西斯·奥尔德姆·凯尔西于1914年出生于加拿大不列颠哥伦比亚省的科布尔希尔。1934年和1935年，她在蒙特利尔的麦吉尔大学获得了理学学士学位和理学硕士学位。 [1]. 最终，她获得了奖学金，在芝加哥大学获得了博士学位，并在1938年至1950年期间在那里任教。 [2]. 1960年，她搬到华盛顿特区，开始了她在美国食品药品监督管理局（FDA）的漫长而杰出的职业生涯，后来成为新药司司长，科学调查司司长。 [3]. 弗朗西斯·凯尔西博士在她进入 FDA 的第一个月，在她第一个任务中就对反应停持反对意见。申请的是反应停，一种当时在欧洲流行的帮助睡眠和缓解妊娠期间恶心的一种药物。凯尔西和她的 FDA 同事发现，公司提交的安全性和毒性数据缺乏支持性证据，她坚持要求公司提供更好的数据。这些担忧证明是合理的：大约一年后，欧洲出现了海豹肢畸形（一种严重的出生缺陷，婴儿出生时没有肢体或肢体严重畸形），与妊娠期间使用反应停有关。凯尔西拒绝批准该申请被认为挽救了数千名美国儿童免遭这种命运。这也促使美国和国外药物监管发生了巨大变化，她在 FDA 的 45 年职业生涯中帮助塑造了这些变化。 [4].
阿维A（临床称为异维A酸）发明于 1950 年代后期，用于治疗痤疮，尽管在其最早的试验中，它被证明对动物具有致畸作用，当母亲接触该药物时会导致出生缺陷。 [5] 阿维A 是一种人类致畸剂，会导致多种重大畸形；与妊娠头三个月接触相关的胎儿病变包括颅面、心脏、胸腺和中枢神经系统的畸形。 [6] 该药物于 1982 年由罗氏制药公司根据 FDA 妊娠 X 类发布，该类别指出“在孕妇中使用该药物的风险明显大于潜在益处”，但对可能怀孕的妇女没有说明。该药物被批准用于治疗严重难治性囊性痤疮，但在第一年内就成为治疗所有类型痤疮的首选药物，几乎 90% 的全国皮肤科医生都开具该药物，直到出现了第一批畸形婴儿的报道。服用阿维A 的婴儿出生时患有心脏和中枢神经系统问题、畸形或缺失的耳朵、眼距过宽，有时还有腭裂。随着每一年越来越多的报告出现，罗氏制药公司发布了进一步的警告并增加了标签，但出生缺陷的发生率仍在不断上升。 [7]
1988 年 2 月，FDA 的流行病学和生物统计学办公室建议从市场上撤回该药物，但应罗氏的要求，FDA 仅仅任命了一个委员会来审查该药物。同年晚些时候发布了一份后续报告，指出在妊娠头三个月接触阿维A 的妇女有 40% 的流产机会和 25% 的生下畸形婴儿的机会。在 1988 年底，制造商开始实施妊娠预防计划 (PPP)，该计划包括针对开处方者和患者的教育材料，并为妇女提供医生进行避孕咨询的报销。PPP 协议规定，具有生育潜力的妇女必须要么避免性交，要么同时使用两种有效的避孕方法，在开始服用阿维A 之前进行妊娠检测呈阴性，并在下一个月经周期的第二天或第三天开始服用阿维A。PPP 还要求正在接受阿维A 治疗的育龄妇女自愿参加波士顿大学阿维A 调查 (BUAS)。 [8]尽管阿维A 在妊娠期间禁忌，并且其包装明确警告用户在服用该产品时避免怀孕，但暴露的妊娠仍在发生。自 1989 年以来，FDA 收到了约 85 例接触阿维A 后出现的先天异常报告。在这 60 例报告中，至少有一例具有视黄醇类胎儿病变的特征。 [9]
阿维A 被认为是一种非常强烈的药物，副作用很多，包括红眼病、慢性干性皮肤和敏感皮肤、嘴唇干裂、鼻出血和关节疼痛，以及可能出现胸痛、抑郁、疲劳、头痛、恶心、呕吐、皮疹和皮肤感染，以及夜视能力下降。 [10] 除了医学上的副作用外，想要服用阿维A 的女性现在还必须服用避孕药，每月进行妊娠检测，并来回奔波更新处方。或者，可以使用一份免责声明，上面写着你没有性生活，不会怀孕。
FDA 与 PPP 合作，开展了名为斯隆调查的志愿计划，该计划调查了自 1989 年以来接受阿维A 治疗的女性，约占女性用户总数的 35%。 [11] 该研究旨在确定 PPP 的有效性以及育龄妇女的持续风险。
1992 年至 1999 年间，服用阿维A 的女性人数增加了 200%，其中 80% 的用户年龄在 15 岁至 30 岁之间，FDA 认为这是主要的生育人群。斯隆调查结果发现，尽管高风险年龄段的女性用户中有 40% 有性生活，但存在重大不遵守规定问题。1982 年至 2000 年间，共有 1,995 例接触怀孕，其中只有 383 例成功足月分娩，42% 的有医疗记录的婴儿出生时患有重大畸形。在这些怀孕中，有 1,446 例通过选择性或自然流产终止，其余 166 例的结果未知。 [12]
FDA 得出结论，怀孕仍在发生，存在大量的不遵守规定的情况，并且调查只捕捉到约 40% 的所有用户，可能无法代表实际的问题数量。
为了摆脱严格的资格要求，包括增加的成本、额外的药物和不方便的物流，女性可以签署一份免责声明，上面写着她们没有性生活，不会怀孕。这似乎表明，FDA 更多地关注的是责任，而不是真正预防出生缺陷。
阿维A 最初是在妊娠分类 X 下发布并继续销售，该分类规定不能将其开具给孕妇，因为风险大于益处。该规定可能应该扩展到包括可能怀孕的妇女，因为她们同样有将缺陷遗传给潜在的未出生孩子的风险。
阿维A 是一种非常昂贵的药物，对能够负担得起它的很大一部分人口来说非常有吸引力。这可能是其继续销售的一个因素。那些有钱的人愿意为它支付费用来治疗他们的痤疮，并且似乎愿意承担签署免责声明或生下患有出生缺陷的孩子的风险。
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- ↑ Baker, L. (2003). 女性医学百科全书。参考评论，17(6)，55。
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- ↑ Kuehn, B. B. M. (2010). 法兰西斯·凯尔西因其在 FDA 的贡献而获奖：奖项表彰她在反应停和临床试验方面的工作。JAMA：美国医学会杂志，304(19)，2109-2112。
- ↑ http://leda.law.harvard.edu/leda/data/516/petrocelli.pdf
- ↑ Lammer EJ，Chen DT，Hoar RM，Agnish ND，Benke PJ，Braun JT，Curry CJ，Fernhoff PM，Grix AW，Lott IT，Richard JM，Sun SC。 1985。维甲酸胚胎病。新英格兰医学杂志 313:837–841。
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- ↑ Mitchell AA，Van Bennekom CM，Louik C。 1995。接受异维A酸的育龄妇女的避孕计划。新英格兰医学杂志 333:101–106。
- ↑ （A. Vega，FDA 药物评估和研究中心，个人通信，2000 年 8 月）。
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- ↑ http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/00/slides/3639s1c.pdf
- ↑ 突破：女性应对任何年龄段痤疮的指南，作者：丽迪亚·普雷斯顿，蒂娜·阿尔斯特博士
- ^ (2008 年 5 月 10 日)。法兰西斯·凯瑟琳·奥尔德姆·凯尔西博士。检索自 www.nlm.nih.gov
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- ^ Gina，Petrocell（2002）。来自反应停：风险管理框架下的药物上市后监管。检索自 http://leda.law.harvard.edu/leda/data/516/petrocelli.pdf
- ^ Kristina，Lutz（1962）。从悲剧到胜利：反应停的批准。检索自 http://leda.law.harvard.edu/leda/data/351/Lutz.html
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