职业道德/临床试验中的市场影响

引言

临床试验是在人类身上进行的临床研究的实验阶段。临床试验是检验新疗法以供公众使用的一个基本步骤；然而，影响这些试验性质的市场因素促使我们进一步分析科学与商业在这个过程中的平衡。

临床试验概述

目标

临床试验的目的是了解医疗干预的有效性和安全性。制造商还利用它们来让临床医生和主要意见领袖熟悉所述医疗干预。它们还为其产品和组织产生商业上可用的数据、宣传、兴趣和声望。医疗专业人员一致认为，试验本身的设计应以尽可能少的人员和临床事件获得尽可能多的有用且无偏见的信息为目标。

业务性质

大多数医疗制造商并非慈善机构：它们主要是私人公司，必须在生产安全有效的产品的同时保持效率和盈利。从商业角度来看，临床试验是必要的且昂贵的投资。反过来，在试验时间或结果方面未达到目标或目标可能每天给公司造成数百万美元的损失。组织对市场影响的调查和评估有预期：盈利能力可以直接与他们根据这些影响营销试验的方式相关联。

因此，制造商会像任何企业一样利用市场影响来提高产量：在临床试验中，产量可以用患者招募和留存率来衡量。无论科学或精通该产品或如何进行临床试验的专业人员的意见如何，这些组织的高层管理人员都接受过降低成本和提高利润的培训。这也导致制造商转向产品植入：当试验被用来让临床医生养成开药的习惯，以在试验结束后提高销量。制造商还通过归因旋转来隐藏其影响。归因旋转是指，为了营销信誉，一家公司淡化其在试验中的参与程度，但夸大其招募到项目中的学者的作用。

尽管利润可能会增加，但试图利用市场影响作为制造商会导致更高的风险，因为这会损害试验的主要目标。在临床试验中受到伤害的人可以追偿其受伤、疾病和其他费用。如果未正确解释风险，未在文件和同意书上提供适当的指导或澄清，你被强迫参加试验，或你的健康因参加试验而严重恶化，则有理由对制造商提起诉讼。

临床试验中营销的风险

人们担心“营销试验”，即在设计或执行时考虑了市场影响的临床试验。营销试验没有黑白分明的定义：营销试验可以定义为任何临床试验中商业影响的范围，整个范围都应引起医学界关注。这种担忧是由于营销试验的科学性较低，因为在资金、设计、实施、分析和报告阶段会产生偏差。

参与者在临床试验中的参与

药物制造商

药物制造商的目标是以有效、盈利的方式生产产品，并有效地执行制造商的目标。然而，这些目标可能会根据具体情况和组织而有很大差异：一些制造商会专注于提供最有效的产品，而另一些则会专注于创造最佳利润率。

试验患者

研究表明，在促使任何患者参与临床试验的动机中，安全性位居优先事项之首；然而，由于参与临床试验的很大一部分人来自传统上的服务不足群体，因此大多数人在阅读和理解临床试验中安全指标方面存在着固有的劣势。患者还重视与试验产品相关的合法健康益处：他们希望试验能为他们带来所宣传的潜在延长或改善生活质量的益处。最后，患者强调成为试验合作伙伴的重要性。患者作为试验的合作伙伴，意味着他们在整个临床试验过程中得到充分的知情和平等的重视。然而，允许市场影响力影响试验的性质，而不将其完全告知参与者，会剥夺他们任何形式的合法合作关系。

外部医疗专业人员

大多数外部医疗专业人员都同意，试验应该以尽可能科学的方式进行：他们希望看到透明度。许多医疗专业人员也对临床试验的营销和其他特征可能如何影响结果的可靠性感到担忧。因此，他们认为营销破坏了临床试验的目的。创新药物研究的支持者 Alastair Matheson 博士很好地用语言表达了这两者之间的关系：“科学的本质是客观性、开放性和真实性。营销的本质是说辞、半真半假和销售。当营销侵入临床试验时，科学就是输家——随之而来的，是良好的药物和患者护理。”

维奥克斯案例

背景

1998 年底，默克制药公司向美国食品药品监督管理局提交了罗非考昔（又称维奥克斯）药物在美国上市的申请。维奥克斯于 1999 年获批作为处方药，用于治疗关节炎症状、成人急性疼痛和痛经。在新的临床试验数据显示维奥克斯长期使用会显着增加患者心血管事件风险后，默克于 2004 年自愿从市场上撤回维奥克斯。在撤回时，有超过 200 万患者正在服用维奥克斯。

VIGOR 试验

在获得 FDA 批准之前不久，默克公司开始进行维奥克斯的最大规模临床试验。维奥克斯胃肠道结局研究 (VIGOR) 的目的是表明维奥克斯比其竞争对手萘普生具有更少的胃肠道副作用。如果试验产生的数据表明维奥克斯比萘普生具有更少的胃肠道副作用，那么维奥克斯将被视为一种更安全的产品，并可能导致默克公司的销售额大幅增长。

2000 年夏季，默克公司公布了 VIGOR 研究的最终数据和结论。数据显示维奥克斯比萘普生具有更少的胃肠道副作用，但研究中服用维奥克斯的患者发生心脏事件（如心脏病发作）的比率是服用萘普生的患者的 4 倍。在公布的 VIGOR 研究结果中，选择性地报告隐藏了维奥克斯的心脏风险。报告中包含了比心脏事件多一个月的时间的胃肠道事件。由于后来发现有 3 名患者的心脏事件被遗漏，因此缺失了一个月的心脏事件低估了患者的实际心脏风险。报告还包含了一个误导性的假设，即维奥克斯没有增加心脏事件的风险，但萘普生却降低了心脏事件的风险，尽管没有支持证据。

2001 年，FDA 审查了 VIGOR 报告，并决定更改 VIOXX 的标签，以包含关于心脏副作用的警告。国会听证会发现，默克公司有意进行营销以淡化心脏风险的严重性，包括“心血管卡”，这是一份由默克公司制作的小册子，其中指出维奥克斯与其他抗炎药相比，心血管疾病死亡率降低了 1/8。

APPROVe 试验和自愿撤回

2004 年，一项名为 APPROVe 试验的额外临床试验正在进行，以测试维奥克斯的其他用途。APPROVe 的初步数据发现，服用维奥克斯的患者与安慰剂组相比，心血管事件风险增加。该试验提前终止，默克公司于 2004 年 9 月自愿将维奥克斯从市场上撤回。据 FDA 调查人员称，在从市场上撤回时，维奥克斯估计造成了 140,000 例心脏病发作和 60,000 例死亡。

法庭诉讼

在召回维奥克斯之后，立即有多起针对默克公司的个人诉讼，要求赔偿服用维奥克斯造成的损失。默克公司成功地打赢了多达 10 起诉讼，因为原告很难证明维奥克斯是导致其健康问题的原因。2013 年，默克公司与服用维奥克斯 30 天或更长时间的患者达成了一项 42.5 亿美元的集体诉讼和解。

TGN1412 案例

背景

2006 年，德国制药公司 TeGenero 正在开发一种新型药物 TGN1412，旨在治疗 B 细胞慢性淋巴瘤或类风湿性关节炎。在猴子和老鼠身上进行的临床前试验似乎取得了成功之后，TGN1412 进入了第一阶段人体试验阶段，该试验由美国临床研究机构 Parexel 在伦敦的北威克公园医院进行。2006 年 3 月 13 日，该药物被给予 6 名健康的男性志愿者，几分钟之内，所有人都出现了不良反应。受试者经历了细胞因子释放综合征，这是一种由某些药物以及多器官功能衰竭引起的全身炎症反应。

TGN1412 第一阶段试验程序存在的问题

专家科学小组 (ESG) 对此进行了正式调查和报告，以确定该试验直接将 6 名健康志愿者置于危险中的方式。

未能为人类建立安全的给药程序

临床前试验满足了监管要求，但未能预测出安全的人体剂量。在临床前研究中，猴子在 4 周内接受了高达 50 毫克/公斤的剂量，没有出现任何不良反应。由于临床前试验中缺乏测试，研究人员武断地选择了一个他们认为安全的剂量给志愿者服用。志愿者接受了 0.1 毫克/公斤的剂量，这远远小于临床前试验中的剂量，但以 10 分钟的间隔给药的速度要快得多。在没有统计学意义的数据支持的情况下，做出这种决定可能导致受试者遭受可怕的反应。

忽视先前的研究

TGN1412 研究的调查人员在他们给志愿者的小册子中指出，临床前试验报告了低水平的细胞因子释放。然而，对另外两种单克隆抗体（抗 CD3 mAb OKT3 和维利珠单抗）进行的研究得出结论，非人类灵长类动物不能预测人类的细胞因子释放，假设灵长类动物和人类之间 100% 的同源性是不安全的。TeGenero 和 Parexel 的这种疏忽直接影响了 6 名志愿者的生活，如果调查人员跟上当前的研究，本可以避免这些影响。

后果

TeGenero

在试验结束后，TeGenero 的首席科学官托马斯·汉克向患者及其家属道歉。在灾难性的临床试验结束后 4 个月，TeGenero 申请破产，使那些受影响的人担心他们可能无法获得适当的赔偿。

监管指南的变化

ESG 编写的报告中包含了 22 项建议，说明如何才能在未来更安全地进行 1 期临床试验。这包括更新计算人体安全起始剂量的方法、顺序而非同时测试以监测效应，以及考虑适当的药物给药途径和速度。英国负责监管临床试验的药品和保健产品监管局 (MHRA) 考虑了 ESG 的建议，并为以前从未在人体中使用过的一些药物类别制定了额外的指南，以避免重蹈 TGN1412 试验的覆辙。