专业精神/马丁·凯勒,史克必成和329研究
329研究是一项临床试验,测试帕罗西汀(一种已知的成人抗抑郁药,商品名为帕罗西汀和舍乐欣)对青少年重度抑郁症的疗效。史克必成(后更名为葛兰素史克)拥有帕罗西汀的专利,希望329研究能取得积极的结果,使他们能够将该药物许可给青少年。尽管研究结果令人失望,但史克必成仍然声称帕罗西汀对青少年有效。
该研究方案要求进行一项多中心、双盲、安慰剂对照实验,旨在确定帕罗西汀治疗12至18岁青少年的抑郁症的疗效。[1] 该研究的300名参与者年龄必须在12岁(含)至19岁(不含)之间,必须根据DSM-III-R被诊断为重度抑郁症至少8周,并且在17项汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)中的得分必须为12或更高。这些参与者被平均分配到三组中:帕罗西汀组、安慰剂组和已知的抗抑郁药丙咪嗪组。每组都将接受其处方,持续8周的急性期,然后是6个月的延长期,其中急性期是主要关注点。在这个阶段,疗效是通过跟踪从开始到结束的总HAM-D和K-SADS-L分数变化来衡量的,特别是检查HAM-D分数是否降低到最大8或至少50%。该研究方案于1993年8月26日获得批准,并于1994年4月17日进行了一次修订。
该研究认为,帕罗西汀“通常耐受性良好,对青少年重度抑郁症有效”。[2] 然而,实验结果却另有说法,因为在试验期间,帕罗西汀组有11名患者出现了不良反应。一名患者出现反弹性头痛,两名患者抑郁加重,五名患者出现自杀念头或行为,两名患者变得更具攻击性,一名患者出现“欣快/膨胀情绪”。其中7名患者被送往医院,但只有反弹性头痛病例被认为是帕罗西汀引起的。
1998年4月,Scientific Therapeutics Information的Sally Laden和John Romankiewicz联系史克必成的Ivan Gergel,要求他为帕罗西汀研究撰写和编辑一篇期刊文章。[3] 这篇期刊文章旨在发表在美国医学会杂志上,计划由马丁·凯勒担任主要作者,最多三名其他作者作为审稿人。此外,史克必成的Jim McCafferty将被列为数据和协调的主要联系人。1999年12月,Sally Laden通过传真向Jim McCafferty发送了一封信,说明美国医学会杂志拒绝了这篇文章,必须进行修改,并由所有作者审核,然后才能提交给美国精神病学杂志。[4]
该研究得出结论,帕罗西汀显着优于安慰剂。[2] 然而,实际的数值结果仅表明帕罗西汀的使用略有改善,因为HAM-D分数显着降低的患者比例相差约11%。此外,该研究本身淡化了帕罗西汀所表现出的不良反应。讨论中提到了相当数量的参与者出现了“各种精神事件”,但没有一个与药物相关。与10名经历精神事件的参与者相比,讨论中列出了3名经历类似事件的丙咪嗪组参与者,而安慰剂组没有描述,除了出现了2种严重的不良反应之外。
该期刊文章还存在一些值得关注的问题。这篇文章被美国医学会杂志和美国精神病学杂志拒绝。这篇文章最终发表在美国儿童青少年精神病学杂志(JAACAP)上。这篇文章还有22位作者,大多数是医学博士和哲学博士。在这些作者中,包括James McCafferty,他只是为Scientific Therapeutics Information提供了撰写这篇文章所需的信息。Sally Laden虽然是这篇文章的主要编辑和作者,但没有被列为作者。相反,文章中包含一个脚注,承认Laden的工作为“编辑协助”。
这篇文章另一个可能的原因是,它将使史克必成对帕罗西汀的专利延长6个月。[5]
在JAACAP发表一篇基于329研究的文章之前,史克必成内部流传了一份帕罗西汀立场文件。它承认,329研究的临床结果“不足以支持标签更改”,因为该药物只“显示疗效趋势”,但“与安慰剂相比没有统计学上的显著差异”。[6] 由于数据不适合申请标签更改,他们得出结论,他们不需要向监管机构提交研究结果。该文件附带的一份备忘录指出,即使是安全声明也不会发表,因为营销部门确认这在“商业上不可接受”。[7] 该立场文件的目的是“有效管理这些数据的传播,以最大限度地减少任何潜在的负面商业影响”。[6]
葛兰素史克(葛兰素威康于2000年与史克必成合并[8])通过医学中常见的做法——超说明书处方,继续将帕罗西汀推销给青少年。超说明书处方是指医生为患者开具未获批准用于治疗的药物,但在医生的专业判断下,该药物可以帮助患者。[9] 2001年,帕罗西汀产品管理部门的Zachary Hawkins向“所有销售帕罗西汀的销售代表”发送了一份备忘录,赞扬了JAACAP发表的这项研究。他声称“帕罗西汀在治疗青少年抑郁症方面表现出非凡的疗效和安全性”。[10] 该备忘录还声称“帕罗西汀在HAM-D、CGI和K-SADS标准方面明显优于安慰剂”,[10] 这一点是完全错误的。它重复了期刊文章的结论,即“帕罗西汀在这个青少年人群中通常耐受性良好”。[10]
2002年,BBC Panorama 制作了一则关于舍曲林(Seroxat,英国的帕罗西汀的商品名)的报道,深入探讨了葛兰素史克(GSK)如何歪曲研究 329 的结果。这是研究 329 首次被公众广泛关注,并引发了大量针对 GSK 的负面报道。Panorama 只是计划制作一到两期关于舍曲林和 GSK 的节目,但由于公众的强烈反响和听众提交的证词,他们制作了四期与舍曲林的使用体验和药物许可相关的节目。
在研究 329 取得负面结果后,GSK 决定强调药物的预期益处,而淡化其风险。由于还没有证据支持对药物标签进行修改,他们必须说服医生该药物对儿童是安全的。Panorama 声称,发表在研究 329 上的论文大部分是由幽灵撰写,但列出了许多具有良好声誉的医生和研究人员作为作者,以增强论文结论的合法性。首席作者是马丁·凯勒(Martin Keller),一位受人尊敬的布朗大学精神病学教授。对于首席作者来说,凯勒声称“不太关注那些[数据分析表格]。我更擅长文字而不是符号”。[5] 他也知道论文的幽灵撰写程度,因为他与幽灵撰稿人进行了交流。他赞扬撰稿人“出色地完成了这项工作。非常感谢。它非常出色”,并补充说“我有一些比较小的改动”。[5] 后来他被告知“请在你的信纸上重新输入[研究]”。[5] 另一位作者,匹兹堡大学的尼尔·瑞安博士(Dr. Neal Ryan)向 GSK 咨询了如何回答记者关于帕罗西汀的问题。 [5]
英国药品和保健产品监管局(MHRA)对 GSK 展开了调查,调查其是否在向监管机构隐瞒临床试验数据方面存在犯罪行为。2008年,MHRA 决定不起诉 GSK,尽管有明确的证据表明 GSK 了解帕罗西汀在青少年中的副作用和可疑疗效,并且积极隐瞒了这些信息。 [11] 不起诉的决定不是因为缺乏针对 GSK 的证据,而是因为 2003 年的规定存在足够的模糊性和漏洞,以至于“不可能进行刑事起诉”。GSK 利用的一个漏洞是,欧盟立法没有“要求公司披露未获准用于该药物的患者群体中的试验的药物不良反应”。[12] 公司有义务向 MHRA 报告其产品的不良反应,但这可以被解释为仅适用于“正常使用条件”。[11] 临床试验或超说明书处方在法律上均不属于正常使用。但是,英国 1968 年药品法案(巧合的是,该法案是在反应沙利度胺惨案之后通过的)确实要求公司报告临床试验中的不良反应,但这只适用于在英国进行的试验(研究 329 发生在美国)。此外,未报告并非犯罪。[11]
GSK 没有从事违法行为,或者至少,没有从事可以可靠地认定为违法行为的行为。但是,他们肯定是在道德灰色地带运作。MHRA 假设“[制药]行业对不越界有着非常强烈的既得利益”。[11] 在决定不予起诉后致函 GSK 的信中,肯特·伍兹(Kent Woods,MHRA 首席执行官)断言,“现在需要法律明确的力量来坚持道德责任”。[13]
2003年,MHRA [14] 禁止在青少年中使用帕罗西汀和其他几种抗抑郁药。2012年,美国司法部对葛兰素史克处以 30 亿美元罚款,以解决其多项与药物相关的违规行为,包括对帕罗西汀(Paxil)的虚假宣传。 [15] 为经济利益而歪曲研究数据是不道德的,但 GSK 对研究 329 的漫不经心态度所造成的重大经济损失也应该作为警示。对期刊文章作者的虚假陈述也突出了冒充他人作品的不道德性质。当为了将一个人的职业执照的权威置于作品背后时,这种行为尤其不道德。
未来研究的主题可能包括
- 期刊撤稿规则
- 行业对监管机构的影响
- 临床试验法律和报告严重不良反应
- 青少年中抗抑郁药的使用情况
- 抗抑郁药的其他青少年试验
- ↑ SmithKline Beecham Pharmaceuticals. 研究药物:BRL 29060/帕罗西汀(帕罗西汀)。 (1994, April 17). Retrieved from http://www.healthyskepticism.org/documents/Protocol329.pdf
- ↑ a b Keller, M. B., Ryan, N. D., & Wagner, K. D. (2002). 青少年重度抑郁症中的帕罗西汀。 美国儿童与青少年精神病学杂志, 41(4), 364. doi:10.1097/00004583-200204000-00004
- ↑ Laden, S. K., & Romankiewicz, J. A. (1998, April 3). 青少年抑郁症研究 329 期刊文章提议。 Retrieved from https://www.industrydocuments.ucsf.edu/drug/docs/#id=npfw0217
- ↑ Laden, S. (1999, December 7). RE: 发表状态 - 帕罗西汀青少年抑郁症研究 [致 Jim McCafferty 的信]。 SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Collegeville, PA. https://www.industrydocuments.ucsf.edu/drug/docs/#id=jlfw0217
- ↑ a b c d e BBC Panorama. (2007). 药物试验的秘密[节目文本]。 Retrieved from http://news.bbc.co.uk/2/hi/programmes/panorama/6317137.stm
- ↑ a b Wilson, J. (1998). Wilson 立场文章 III 期(报告)。 Retrieved May 6, 2019, from https://www.industrydocuments.ucsf.edu/drug/docs/#id=xrfw0217
- ↑ Westaway, J. (1998, October 14). 舍曲林/帕罗西汀用于青少年抑郁症 [电子邮件]。https://www.justice.gov/sites/default/files/opa/legacy/2012/07/02/complaint-ex1.pdf
- ↑ 葛兰素史克今日:2000 年至今。 (n.d.). Retrieved May 6, 2019, from https://www.gsk.com/en-gb/about-us/our-history/gsk-today-2000-present/
- ↑ 非处方药:你需要知道什么。 (2015 年 9 月 1 日). Retrieved from https://www.ahrq.gov/patients-consumers/patient-involvement/off-label-drug-usage.html
- ↑ a b c Hawkins, Z. (n.d.). [2001 年 8 月 16 日致所有销售帕罗西汀的销售代表的信]. Retrieved May 6, 2019, from https://www.industrydocuments.ucsf.edu/drug/docs/#id=hjfw0217
- ↑ a b c d Mcgoey, L., & Jackson, E. (2009). 舍曲林和临床试验数据抑制:监管失败和法律模糊的利用。医学伦理学杂志, 35(2), 107-112. doi:10.1136/jme.2008.025361
- ↑ 药物安全法律框架。 (2008). Bmj, 336(7644). doi:10.1136/bmj.39518.627060.47
- ↑ Woods, K. (n.d.). [2008 年 3 月 6 日致让-皮埃尔·加尼尔博士的信]. Retrieved from https://webarchive.nationalarchives.gov.uk/20141206221415/http://www.mhra.gov.uk/home/groups/es-policy/documents/websiteresources/con014157.pdf
- ↑ Kondro, W., & Sibbald, B. (2004 年 3 月 2 日). 制药公司专家建议员工隐瞒关于 SSRI 在儿童中使用的相关数据。 Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC343848/
- ↑ 葛兰素史克承认有罪并支付 30 亿美元解决欺诈指控和未报告安全数据问题。 (2015 年 5 月 22 日). Retrieved from https://www.justice.gov/opa/pr/glaxosmithkline-plead-guilty-and-pay-3-billion-resolve-fraud-allegations-and-failure-report