专业/维奥克斯：默克和美国食品药品监督管理局

默克

默克公司是全球最大的制药公司之一，于 1999 年 5 月 21 日将维奥克斯推向 47 个国家 。维奥克斯的通用名称为罗非考昔，成为治疗关节炎最常用的止痛药之一。维奥克斯是一种非甾体抗炎药 (NSAID)，用于减轻由骨关节炎和某些类型的类风湿性关节炎引起的疼痛、炎症和僵硬 。它也用于治疗急性疼痛和痛经。常见的副作用包括上呼吸道感染、腹泻、恶心和高血压 。

NSAID 阻断 COX-1 (环氧合酶) 和 COX-2 酶，是主要的止痛药类型 。COX-1 维持胃壁和消化道，而 COX-2 酶主要通过介导前列腺素的合成与疼痛和炎症有关 。然而，维奥克斯是一种选择性 NSAID，只抑制 COX-2 酶。由于 COX-1 和 COX-2 酶是一种相互制衡的系统，它们的关系成反比。当出现失衡时会发生严重副作用，例如，当 COX-2 酶被抑制时会导致心脏病 。虽然维奥克斯在临床证据中显示出优越的胃肠道安全性，但它也导致了许多严重的**心血管**并发症 。可能的心血管并发症包括心脏病和中风、血栓形成和肾衰竭 。

在结束名为 APPROVe（维奥克斯腺瘤性息肉预防）的长期维奥克斯研究后，默克公司得出结论，如果服用维奥克斯 18 个月或更长时间，会增加心血管事件的风险 。在结束 APPROVe 研究后不久，默克公司于 2004 年 9 月 30 日自愿将维奥克斯从市场上撤回 。美国 FDA 估计，由维奥克斯引起的心血管事件造成的死亡人数在美国约为 28,000 人，全球超过 150,000 人 。为了充分审查潜在的伦理问题，本章将重点关注美国 FDA 及其在维奥克斯丑闻中的作用。

美国食品药品监督管理局

美国食品药品监督管理局

美国食品药品监督管理局 (FDA) 是一个政府机构，负责通过监管美国境内的食品、膳食补充剂、药品、化妆品、医疗器械、生物制品和血液制品来保护公众健康。美国 FDA 由食品药品监督管理局局长办公室下的多个办事处和中心分支机构组成。他们的法律授权包括食品、药品和化妆品法案中大多数联邦法律。药品受药物评估与研究中心 (CDER) 监管，该中心对三种主要类型的药品产品（新药、仿制药和非处方药）制定了不同的资格要求。在 CDER 内部，新药办公室批准新药，而药物安全办公室则在药品获批后对其进行监测。

美国 FDA 未能履行其保护公众的义务，让消费者接触维奥克斯，并允许该药物从 2000 年到 2004 年一直留在市场上。虽然默克公司有意歪曲数据，但美国 FDA 有多次机会召回维奥克斯。在美国 FDA 在维奥克斯事件中发生的每一件重大事件中，他们最关心的都是保护自己（有时也包括默克公司），而无视消费者的安全。

维奥克斯胃肠道结局研究 (VIGOR) – 2000 年 6 月 29 日

这项研究证实维奥克斯减少了胃肠道 (GI) 并发症；然而，根据美国 FDA 的说法，这是第一项表明心血管 (CV) 并发症增加的研究 。2001 年 2 月 8 日（8 个月后），美国 FDA 的关节炎咨询委员会召开会议，讨论 VIGOR 的研究结果。该委员会得出结论，维奥克斯标签必须包含这项研究的结果。该委员会“建议在维奥克斯标签中包含有关维奥克斯安全结果的平衡信息，并淡化维奥克斯标签中胃肠道安全优势”。默克公司不愿淡化胃肠道优势，直到 2002 年 4 月 11 日（VIGOR 研究结果发布后近 22 个月）才改变标签，以包含临床研究信息、注意事项、药物相互作用以及剂量和给药部分 。该标签首先介绍了该药物的积极的胃肠道安全性，然后介绍了负面的心血管风险。

除了美国 FDA 无法及时实施和执行维奥克斯标签变更之外，默克公司还通过发布题为“默克公司确认维奥克斯有利的心血管安全性”的新闻稿，在 2001 年 5 月 22 日（VIGOR 研究结果发布后近一年）严重误导了公众。该新闻稿指出，“维奥克斯的临床试验……表明心血管事件的发生率没有差异” 。该声明直接与 VIGOR 的研究结果相矛盾。

凯撒医疗保健研究 – 2004 年 8 月 11 日

在 VIGOR 的研究结果提交给美国 FDA 后，他们于 2001 年 8 月开始，并于 2004 年结束，对使用维奥克斯期间的心血管安全性进行调查。这项调查与凯撒医疗保健合作，由美国 FDA 的大卫·格雷厄姆博士领导，担任药物安全办公室 (ODS) 项目负责人 。2004 年 8 月 11 日，格雷厄姆向其在 ODS 的主管发送了一封电子邮件，报告了以下内容：“我们得出结论，高剂量维奥克斯会显著增加心脏病和猝死的风险，患者不应开具或使用高剂量维奥克斯。这正是 VIGOR 的研究结果：高剂量会增加心脏病的风险” 。格雷厄姆表示，在他向美国 FDA 提供了他的研究结果后，“[它] 引发了新药办公室的爆炸式反应，该办公室最初批准了维奥克斯，并负责其上市后的监管。一位药物安全经理……指出默克公司需要了解我们的研究结果。我想默克公司确实需要了解结果，但公众不需要了解” 。格雷厄姆还表示有兴趣将研究结果提交给许多著名的科学期刊；然而，他的管理层立即拒绝了他的请求。

尽管格雷厄姆没有获得许可，但他还是向《柳叶刀》杂志提交了摘要。代理 FDA 专员莱斯特·克劳福德博士发表声明称，格雷厄姆的发现没有经过，“经过长期建立的同行评审和审批”，这促使 FDA，“[联系]该杂志的编辑，出于对科学同行评审流程的尊重”。然而，很明显 FDA 只是试图掩盖其过失。在政府问责项目法律总监汤姆·德瓦因仔细调查后，他发现，“FDA 在可信度测试中不及格，而格雷厄姆则通过了所有测试”。相反，德瓦因认为 FDA 正在采取“烟雾弹综合征”来转移对信使的关注，而远离信息本身。

维奥克斯（APPROVe）的腺瘤性息肉预防 – 2004 年 9 月 27 日

这项研究是一项长期调查，旨在评估维奥克斯治疗结肠息肉的有效性。然而，在 2004 年 9 月 27 日，这项研究立即停止，因为数据表明心血管事件的数量显着增加。2004 年 9 月 28 日，默克公司与 FDA 高级管理层举行会议，讨论了这些结果，并“宣布从市场上撤回维奥克斯”。两天后，即 2004 年 9 月 30 日，宣布了这种撤回。

FDA 提出加强药物安全举措 – 2004 年 11 月 18 日

2004 年 11 月 18 日，桑德拉·夸德博士在参议院财政委员会前发表声明，总结了维奥克斯事件。最后，夸德提出了一个将要实施的五步计划。首先，CDER 将资助一项研究，由医学研究所（IOM）评估 FDA 的药物安全系统。其次，FDA 将实施一项计划，允许个人表达专业意见。第三，FDA 将任命药物安全办公室主任，该职位目前空缺。第四，FDA 将举办研讨会，讨论“药物安全和风险管理问题”。最后，FDA 将，“公布三项指南的最终版本，这些指南是该机构为帮助制药公司管理涉及药物和生物制品风险而制定的”。

结论

许多人将维奥克斯丑闻视为 FDA 目前监管不足的行业的一个证明，但这样的草率结论不应该如此草率地得出。如果没有进一步的证据，这很可能是一种确认偏差。FDA 内部存在监管不足和监管过度的争论。值得注意的是，处方药公司往往偏爱过度监管，因为它们具有独特的经济优势。

监管不足

维奥克斯和 雷苏林 都是 FDA 批准但在后来因重大健康风险而撤回的知名药物。公众赞扬了 弗朗西斯·奥尔德姆·凯尔西 等案例，她拒绝授权 沙利度胺，事实证明沙利度胺是一种强烈的 致畸物质，导致婴儿出生时没有四肢。许多人将沙利度胺事件与现代维奥克斯的批准相提并论，认为这是 FDA 文化需要更好地监管的一个变化。

FDA 受制药行业的影响很大。在 2005 年，70% 的 FDA 编写临床指南的小组中至少有一名成员与那些指南所涵盖的药物的公司存在财务关系。 FDA 于 2007 年 3 月 21 日通过了一项政策，禁止专家在有财务关系的公司产品受到质疑的情况下，担任咨询委员会成员。

过度监管

另一方面，过度监管也会伤害药物公司和消费者。药物审批流程可能会延误药物从研发到上市的时间。这种延迟可能会阻止许多挽救生命的药物及时进入市场以挽救生命。过度监管的这些危害往往没有被注意到，因为错误的禁令或药物审批的过度延误会维持公众眼中现状。当过度监管的这些危害没有得到适当的权衡，而与维奥克斯等高度公开的丑闻相比时，这些危害会进一步放大。这些延迟也迫使人们从其他地方寻求药物，例如通过黑市或其他国家，这会带来许多其他风险。

过度监管还会提高药物价格。高水平的监管会增加药物研发的成本，从而提高价格。药物审批的长期延误也会降低消费者可获得药物的竞争力，导致价格上涨。2011 年，药物 Makena 的价格从大约 10 美元上涨到 1500 美元，原因是 FDA 开始监管其市场。 在公众强烈抗议和投诉后，FDA 放宽了市场内某些规定，Makena 的价格也随之降低。这显然是过度监管有利于制药公司的一个例子。