精神障碍/药物滥用障碍

药物滥用

现象学

与药物滥用这一普遍概念相关的综合征和疾病有很多。其中最常见的一些是

• 中毒。 由于最近接触精神活性物质而导致的可逆的，物质特异性的生理和行为变化。

• 成瘾。 对药物的强迫性使用，通常是为了其精神上的，而不是治疗上的效果。

• 耐受性。 随着持续使用，所经历的药物效力下降，因此需要更高的剂量才能达到相同的效果。这是受体介导的效果，是许多精神活性药物的典型特征。

• 身体依赖性。 停药后出现戒断症状。

• 戒断。 停用或减少所用药物后出现的生理状态。通常，这些影响与药物的正常影响相反。

• 药物依赖。 在 精神障碍诊断与统计手册 (DSM-IV) 中，这被称为“一种适应不良的药物使用模式，具有不良的临床后果”。

• 药物滥用。 根据 DSM-IV，这被称为“一种适应不良的使用模式，导致临床上显著的损害”。药物滥用的症状没有达到药物依赖的标准，也不包括耐受性和戒断（这可能是，但不一定是药物依赖的特征）。

• 酒精中毒。 这指的是对酒精使用的生理和行为反应，包括抑制解除、情绪波动、协调障碍、言语不清、共济失调、昏迷和/或断片。

• 酒精戒断。 这是停用酒精后产生的生理状态；它可能是无并发症的（导致震颤、焦虑和/或心率加快），也可能导致潜在的严重并发症，如癫痫发作和/或震颤谵妄（所有这些将在下面进一步讨论）。

• 酒精中毒。 虽然不在 DSM-IV 中（在那里使用“酒精依赖”一词），但它仍然是医学临床医生和药物滥用专家常用的术语。它可以被定义为一种重复性的，但并不一致，有时不可预测的饮酒控制丧失，导致严重功能障碍或残疾的症状。

流行病学

精神活性物质的使用在社会中很常见，而且通常在社会上是可接受的，或者至少是容忍的。从历史上看，精神活性物质已经服务于各种目的，包括医药、社交、娱乐和宗教。在美国，90% 的人报告过使用酒精，80% 的人报告过使用咖啡因，25% 的人报告过使用烟草制品，37% 的人报告过使用非法物质（至少在他们的一生中使用过一次）。依赖和滥用也很常见（ECA 中为 13.6%）。

酒精

超过 1000 万美国人是酒鬼；超过 800 万人是“问题饮酒者”。只有 3% 的酒鬼在流浪汉收容所。据报道，酒精中毒在农村地区和受教育程度低的人群中更为常见。它在男性中比女性更常见，在成年人中比青少年/儿童更常见。然而，青少年酒精中毒研究表明，15% 的高中生报告说每周至少一次饮酒 5 杯或更多，31% 的高中生在过去一年中喝醉过 6 次或更多。

社会/经济因素是相当重要的，因为低社会经济地位的人不太可能饮酒，但如果他们饮酒，则更有可能滥用。饮酒与不稳定的工作和家庭状况有关。此外，我们不能忘记药物滥用对家庭的影响。43% 的美国成年人报告说在他们家庭中接触过酒精中毒。离婚或分居的成年人报告他们曾与酒鬼或问题饮酒者结婚的可能性是已婚人士的 3 倍。此外，对社会的成本非常重要；酒精相关死亡是美国第三大死因，仅次于癌症和心脏病。每年有 98,000 人死于酒精相关疾病。此外，据估计，酒精滥用造成的医疗并发症和相关残疾使社会损失了 860 亿美元（以及其他物质造成的 580 亿美元）。酒精中毒也是其他医疗疾病和伤害的主要原因。酒精可能参与 20-50% 的住院治疗，尽管这些通常没有被发现。它导致 18-20% 的急诊室就诊，导致 80% 的肝硬化，33% 的自杀与酒精相关。

文化差异也很明显，因为不同国家酒精中毒的比率不同。酒精中毒比率高的国家包括俄罗斯、法国、斯堪的纳维亚半岛、爱尔兰和韩国。酒精中毒比率低的国家包括中国、伊斯兰国家和地中海国家。

其他物质

除酒精外，其他物质的终生滥用患病率如下：

• 苯丙胺类：2%
• 大麻：4%
• 可卡因 0.2%（1981 年数据，现在可能更高）
• 致幻剂：0.3%
• 阿片类：0.7%
• 镇静催眠药：1.1%

病因

奖赏通路和成瘾

关于人类大脑中存在一个共同的“奖赏通路”，这个通路可能负责人类对自然刺激（如食物、水、性）和人工刺激（如药物）的愉悦感受，这一概念引起了相当大的研究兴趣。这个假定的奖赏通路的主要结构包括腹侧被盖区 (VTA)、伏隔核和前额叶皮层。VTA 包含多巴胺能神经元，它们投射到伏隔核和前额叶皮层。因此，人们认为多巴胺在成瘾中起着重要作用，事实上，许多非法药物会导致这些突触中多巴胺释放增加。最新的研究表明，奖赏通路可能在获得奖赏和相关渴望中都发挥作用。阿片类药物、可卡因和尼古丁已被证明可以增强奖赏通路中的多巴胺释放，而酒精已被证明可以通过增强苍白球的神经活动间接激活这条通路（苍白球反过来连接到奖赏通路的一部分）。

香烟吸烟模式为成瘾提供了有趣的视角。人们认为，吸烟者有意识或无意识地通过一个被称为尼古丁调节的过程来维持血液尼古丁水平在“治疗窗口”内。例如，吸烟者可以逐口调整尼古丁剂量（“指尖控制”）。这方面的证据来自低焦油、低尼古丁香烟的研究。研究充分证明，吸烟者会通过更有效地吸烟来弥补低尼古丁产量——堵塞过滤嘴孔以防止烟雾通风；吸更多香烟；更快、更深地吸入；以及吸更多香烟。

递送方式也与成瘾潜力有关。例如，在可卡因使用中，吸烟会导致药物更快地传递到大脑，与鼻吸相比；因此，对于可卡因依赖的患者，碱性可卡因和快克具有更大的成瘾潜力。对于尼古丁，与其他给药形式相比，香烟提供了最有效的递送方式，并使血液尼古丁水平最快地升高。同样，吸烟的快感要大于尼古丁贴片或尼古丁口香糖（将在后面讨论的尼古丁替代疗法）后尼古丁暴露的快感。

酒精中毒和遗传

虽然 51% 的酒精中毒病例是非家族性的，但酒精中毒的遗传性已经确立，尤其是在年轻的男性酒精中毒者中。任何饮酒都有 5%-10% 的风险变成酒精中毒。对于酒精中毒者的孩子来说，如果父母一方患有酒精中毒，孩子患酒精中毒的风险为 20%。如果父母双方都患有酒精中毒，风险则为 20%-50%。父亲的儿子风险更大，为 50%。如果父亲是严重酒精中毒者和罪犯，他儿子的风险为 90%。酒精中毒者的孩子也容易出现其他药物滥用障碍。

领养研究和双胞胎研究表明，同卵双胞胎之间的酒精中毒一致性是异卵双胞胎的两倍。丹麦领养研究（1974 年）中，被领养的酒精中毒者的儿子在非酒精中毒的养父母抚养下长大，结果表明这些孩子仍然有更高的酒精中毒风险。

酒精中毒者的儿子表现出许多生理异常，包括与饮酒相关的异常脑电图，与正常受试者和其他异常脑电波研究（如诱发电位）相比。此外，酒精中毒者的儿子存在异常的激素反应模式。

一些遗传差异可能与代谢率的遗传变异有关。例如，女性胃中酒精氧化减少会导致女性的血液酒精浓度 (BAL) 比男性高。也有报道称与 11 号染色体上的 D2 多巴胺受体基因的突变有关。这可能不是“起因”，而是一种修饰因素。

病理学

精神活性作用与药物对中枢神经系统受体的直接作用有关。因此，了解药物的药代动力学很重要：其给药途径、吸收、代谢、结合能力和排泄。已经确定了一些物质的受体——例如咖啡因和大麻。其他物质的作用更不特异——例如酒精和吸入剂，它们的作用是溶解到细胞膜中，特别是在中枢神经系统中。

药效学：以下物质按其受体列出

• 咖啡因：腺苷
• 大麻：THC 受体
• 迷幻药：血清素、NMDA
• 尼古丁：烟碱型胆碱能受体
• 阿片类药物：阿片受体
• 苯环己哌啶：NMDA
• 镇静剂：氯离子通道（GABA 受体）

酒精

人们普遍认为酒精的作用是溶解到细胞膜中，特别是在中枢神经系统中。也有一些证据表明酒精可能增强 GABAA 受体神经突触的作用，类似于苯二氮卓类药物。然而，与苯二氮卓类药物和其他类似镇静药物相比，酒精使用需要更高的血液浓度才能达到可比的醉酒程度。血液酒精浓度代表血液中酒精的浓度，通常在出现急性酒精中毒的患者（如急诊科）中进行测量。BAL 升高的速度与胃排空速度成反比；因此不建议空腹饮酒。大约 90% 的 BAL 大于 0.15% 的患者会出现明显的醉酒现象（伴有语言和步态症状），意识丧失可能出现在 0.30%，呼吸抑制可能出现在 0.45%（可能导致死亡）。酒精在细胞水平上的其他急性作用包括抗利尿激素拮抗作用（“快乐时光利尿”）、增强胃酸分泌（增加患胃炎的风险）、外周血管扩张和潮红（中枢介导的作用），以及 HDL、甘油三酯和尿酸水平升高。

酒精代谢遵循零级动力学，这意味着单位时间内代谢的物质量是恒定的。肝脏酒精代谢所涉及的步骤如下

乙醇  乙醛  乙酸

参与该反应的酶是醇脱氢酶 (第一步) 和乙醛脱氢酶 (第二步)。如上所述，女性醇脱氢酶的活性较低，因此会导致 BAL 水平升高。肝脏微粒体酶也可以改变酒精代谢，这些酶使用 NADPH。急性地，酒精使用可以抑制肝脏 p450 酶，从而暂时提高同时服用药物（如地西泮）的水平。然而，长期使用酒精会诱导肝脏 p450 酶，从而导致自身代谢以及其他通过该途径消除的药物的代谢增加。这可能为长期使用者出现的耐受性提供一种基于细胞的机制。

可卡因

可卡因在大脑中的作用是抑制儿茶酚胺再摄取，从而增加突触间隙中 DA 和 NE 的可用性。如上所述，DA 在大脑区域（如伏隔核）中的活性增强可能是可卡因成瘾性和欣快作用的原因。人们认为多巴胺能活性也与可卡因中毒时有时出现的幻觉（通常是触觉）有关。此外，大脑中 NE 活性增加会导致精神运动性激动症状，包括刻板行为或重复行为，如踱步、咬指甲和抓挠。这可能与可卡因在尾状核等区域的结合有关。此外，可卡因对身体具有周围作用，增强交感神经系统活性，导致心动过速、瞳孔散大、血压升高。可卡因介导的血管收缩也会导致心绞痛，在罕见情况下，会导致猝死。请注意，其他物质对身体的影响，尤其是安非他明，会模拟可卡因中毒。安非他明增强轴突末梢 NE 和 DA 的释放，因此其作用与可卡因类似，通过增加突触间隙中的可用性。

尼古丁

受体：烟草中的尼古丁通过与烟碱型乙酰胆碱受体 (nAChRs) 结合来发挥其对生理和行为的作用，nAChRs 是通常对内源性乙酰胆碱有反应的离子门控通道。这些受体存在于中枢神经系统和周围神经系统 (ANS、神经肌肉接头)，并且它们都参与烟草的生理反应。每类受体通常包含不同的亚基，利用基因敲除小鼠进行的实验表明，某些亚基与尼古丁依赖性密切相关。随着时间的推移，这些信息可能有助于理解对尼古丁的个体差异反应，从而理解尼古丁依赖性（例如，具有更多或更少特定烟碱受体的吸烟者），并且可能有助于定制新的专门针对这些受体的药物治疗（例如，通过阻断或拮抗其功能，使尼古丁的强化作用减弱）。

了解受体功能的动态与吸烟和血液/大脑尼古丁水平之间的关系也很重要。神经受体可以由于各种原因变得更加敏感，并且它们也可以增殖，这两种现象都可以称为上调。通常，人们观察到受体上调作为对神经递质低水平的补偿反应。下调指的是相反的现象，即敏感性降低或受体减少，这反过来又起到补偿神经递质过量水平的作用。

尼古丁受体的机制更为复杂，可以解释如下：吸烟时，一小股尼古丁脉冲激活 nAChRs，直接或间接诱导多巴胺释放，从而产生愉悦感。随着持续使用，尼古丁积累到一个缓慢的稳定状态浓度，导致明显的 nAChR 脱敏，并随着时间的推移而失活。有证据表明，失活后尼古丁受体周转减少，导致 nAChRs 数量增加。在吸烟间隔期间、睡眠期间或戒烟尝试期间的禁欲状态下，尼古丁水平下降，一部分失活的 nAChRs 恢复到反应状态。由于现在响应的 nAChRs 数量增加，一些胆碱能系统对乙酰胆碱变得过度兴奋，促使人们渴望下一支香烟。因此，吸烟者可能会用尼古丁来调节功能性 nAChRs 的数量。请注意，这只是一个理论模型，但它解释了在禁欲一段时间后（即使是过夜）吸烟时所体验到的强大强化作用。了解受体功能也可以解释对尼古丁效应的快速耐受性发展，这将驱动持续吸烟。

对身体的影响：尼古丁对身体的影响是广泛的。在中枢神经系统，尼古丁会导致 ACh 受体的直接激活，当在海马体等区域激活时，可以改善短期记忆和认知/注意力。此外，通过激活 ACh 受体，尼古丁可以增强多巴胺的释放（促进其成瘾特性，如上所述）、NE（促进刺激和觉醒）和内源性阿片类药物（促进减压和镇痛作用）。也有证据表明，烟草中的一种成分（不是尼古丁）可以抑制单胺氧化酶 (MAO)，而单胺氧化酶通常会分解多巴胺、血清素和去甲肾上腺素等神经递质。尼古丁的外周效应相当显著，包括心率加快、血压升高、血管收缩、代谢率和脂解增加、骨骼肌松弛以及 ACTH 释放和肾上腺类固醇生成增加。尼古丁从大脑中迅速清除，在血液中的半衰期很短（经肝脏 p450 代谢为尼古丁的活性代谢产物可替宁），这两者都是可能部分解释对持续剂量的需求的因素。

诊断

DSM-IV 中认可的精神活性物质类别包括酒精、安非他明和相关药物、咖啡因、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、尼古丁、阿片类药物、苯环己哌啶和相关药物以及镇静剂。混合药物滥用是指滥用三种或三种以上类别的药物（不包括尼古丁）。其他滥用药物可能包括类固醇、硝酸盐和抗胆碱能药物等等。诊断标准如下

精神疾病诊断与统计手册 (DSM-IV) 定义

DSM-IV 将物质依赖定义为一种适应不良的物质使用模式。诊断标准包括以下三项在一年内出现

• 耐受性
• 戒断
• 使用量大于预期
• 持续渴望或无法成功戒断
• 花费在获取物质、服用物质或从其影响中恢复的时间。
• 由于物质使用而放弃的社会、职业或娱乐活动
• 尽管知道存在问题，但仍继续使用物质

请注意，这些患者不需要有生理依赖性。物质依赖的定义基本上等同于“成瘾”，而“成瘾”在 DSM 中没有使用。

DSM-IV 物质滥用是指导致损害的适应不良的物质使用模式。标准包括以下一项或多项在 12 个月内出现

• 反复使用物质导致无法履行角色义务（工作、学校、家庭）
• 危险使用（酒后驾车）
• 与法律相关的问题
• 尽管存在与物质相关的持续性问题，但仍继续使用

在物质滥用情况下，重要的是要排除物质依赖（物质依赖优先）。

DSM-IV 物质中毒是一种由于最近接触物质而引起的、可逆的、物质特异性综合征。由于物质引起的行为或心理改变不适应，并且不是由于其他医学/精神状况引起的。

DSM-IV 物质戒断是一种物质特异性综合征，由于停止或减少长时间大量使用物质而引起。戒断会导致痛苦/损害，并且不是由于其他医学/精神状况引起的。

酒精

除了根据 DSM-IV 标准进行分类之外，还存在其他物质使用/滥用方案。其中一种方案包括酒精模式。“alpha”模式是一种在压力下持续过度使用，没有依赖，也没有失去控制的模式。“beta”模式是一种重度社交饮酒，伴有身体并发症，如肝硬化，但没有依赖。“delta”模式指的是每天大量饮酒，但没有失去控制。例如，在法国，这是欧洲更为常见的类型。“epsilon”模式指的是狂饮，而“gamma”模式指的是生理依赖和失去控制。这是美国更为常见的类型。

检测酒精中毒的诊断工具包括施用 CAGE 问卷和收集其他相关历史数据。

• CAGE 问卷
  • 你是否曾经感到需要减少饮酒量？
  • 你是否曾经对别人批评你的饮酒感到恼火？
  • 你是否曾经对自己的饮酒感到内疚？
  • 你是否曾经在早晨喝过“提神酒”？

一些历史上的“危险信号”可能包括：(1) 无法解释的频繁工作变动；(2) 对与酒精相关的问题的含糊、防御性或回避性回答；(3) 酒后驾车罪行；或 (4) 多次无法解释的交通事故。此外，酒精中毒患者可能存在冲动行为、打架或摔倒和擦伤、断片、狂饮或震颤谵妄的历史。喝酒放松或睡觉的历史很重要，家庭混乱和不稳定的历史也很重要。要收集的相关体格检查数据包括酒精或药物使用的明显体征。对于酒精使用，这可能包括蜘蛛痣、红鼻子和脸、周围神经病变、肝病或小脑功能障碍。此外，患者可能会出现与急性或慢性酒精使用相关的胃部刺激症状。对于其他药物，这可能包括皮下脓肿和针头痕迹（静脉注射吸毒者），或鼻部病变（可卡因）。

与酒精中毒诊断相关的实验室数据包括全血细胞计数和肝酶。实验室异常可能与营养不良和器官损伤有关，并可能表现为白细胞减少、巨幼红细胞性贫血、靶形红细胞（肝损伤）、血小板减少和骨髓抑制。酒精中毒患者的白细胞中的 cAMP（环状腺苷单磷酸）水平是正常水平的三倍。慢性酒精中毒的肝酶异常。通过毒理学筛查可以轻松检测物质使用，在毒理学筛查中，测量几种药物的尿液代谢产物。重要的是要直接观察样本收集过程。此外，重要的是要注意假阳性的风险。需要使用不同的分析方法对同一样本进行第二次测试来确认发现（例如，罂粟籽摄入会导致阿片类药物的假阳性筛查）。毒理学筛查必须获得知情同意。

鉴别诊断

“正常使用”是物质滥用鉴别诊断的主要部分。然而，这引出了一个问题，什么是正常？也许最重要的鉴别诊断是那些对药物上瘾的患者和那些仅仅是生理依赖的患者之间的区别。区别在于对成瘾的定义。例如，一位患有慢性疼痛的患者，为了缓解疼痛而定期使用阿片类药物，可能对阿片类药物有生理依赖，因为该患者可能对阿片类药物有耐受性，并且如果突然停止使用阿片类药物，可能会出现戒断症状。然而，这样的患者并不一定表现出与成瘾相关的强迫行为。此外，如果患者使用阿片类药物是为了止痛而不是为了获得快感，那么就不能说患者对阿片类药物上瘾。在疑似物质滥用的患者中，需要考虑的其他鉴别诊断包括谵妄以及其他 I 轴精神疾病（这些疾病通常是共患病）。

共患病和并发症

医学共患病

酒精

戒断。虽然通常没有并发症，但酒精戒断会发展为震颤谵妄 (DTs)，其中 10% 是致命的。了解未并发症戒断和震颤谵妄之间的区别很重要。此外，请注意，上述两种情况下的幻觉通常是视觉或触觉性质的，这可以与称为酒精性幻觉症（稍后描述）的不同实体的听觉幻觉区分开来。

癫痫发作。独立于戒断，高水平酒精使用会导致癫痫发作。

酒精性幻觉症。酒精依赖患者在戒酒后可能会出现幻觉。这些幻觉发生在意识清醒时，并非戒断综合征的一部分。通常是带有迫害内容的幻听，并且可能发展为慢性。韦尼克脑病：一种与长期酒精滥用相关的急性神经系统综合征，其表现为谵妄以及以下三联征：共济失调、眼球震颤和眼肌麻痹。据认为，它是由于慢性酒精中毒导致的维生素B1缺乏所致。治疗方法当然是补充维生素B1（通常与叶酸一起服用）。

痴呆症。酒精依赖患者中痴呆症很常见。最典型的例子是科尔萨科夫综合征（有时被称为科尔萨科夫精神病，但这是一种误称）。其特点是短期记忆力极差，远比阿尔茨海默病患者更严重。记忆力减退常伴有虚构症，但这不是任何痴呆症的特异性表现。更为常见的是一种更普遍的痴呆类型，通常简称为酒精性痴呆或酒精依赖性痴呆。关于酒精依赖相关的痴呆是否是由酒精本身的神经毒性作用引起，还是由辅助性问题（如营养不良、维生素缺乏）引起，仍然存在一些争议。

酒精依赖相关的痴呆很可能不可逆。在科尔萨科夫综合征中，通常会补充维生素B1和叶酸，这通常可以改善韦尼克脑病，但记忆障碍一般仍然存在。

胎儿酒精综合征。胎儿酒精综合征是由于孕妇大量饮酒所致。酒精依赖母亲的子女中，该病的发生率很高。酒精依赖母亲所生子女中，有 17% 出生时死亡或出生后不久死亡。20% 的孩子存在一些缺陷，32% 的孩子表现出胎儿酒精综合征。在患有胎儿酒精综合征的孩子中，不到 6% 的孩子能够在学校正常学习，大多数孩子从未有过工作。（有关胎儿酒精综合征的更多信息，请参阅此链接）

其他药物的戒断

与酒精戒断不同，大多数其他滥用药物的戒断过程通常不会危及生命。但是，这些情况下戒断可能会给患者带来极度的不适。例如，尼古丁会导致烦躁、头痛、焦虑、心率加快、渴望以及（对许多人来说最令人担忧的是）体重增加等症状。女性在戒断期间比男性更容易增重。大多数症状在平均两周内减轻，但存在相当大的个体差异，但渴望和食欲增加可能会持续更长的时间。可卡因戒断也会产生许多症状，包括嗜睡、疲劳、抑郁、强烈的渴望，以及在某些情况下，自杀倾向。需要注意的是，苯二氮卓类药物戒断的过程可能与酒精戒断相似（包括癫痫发作、戒断综合征或死亡），因为这两种物质都利用生化作用机制。因此，对苯二氮卓类药物的解毒应与对酒精戒断患者一样谨慎。

精神疾病共病

ECA 数据表明，有 53% 的物质使用障碍患者患有共病精神疾病。这些精神疾病包括反社会人格障碍（比一般人群高 11 倍）、焦虑症（惊恐障碍、广泛性焦虑症和恐惧症）以及抑郁症。最常见的是，抑郁症继发于酒精依赖。它通常在戒酒后改善，但一些烦躁可能会持续存在。抑郁症影响了 13% 的女性酒精依赖患者。酒精依赖在精神分裂症和双相情感障碍患者中也更为常见。注意力缺陷障碍可能导致酒精依赖，但这是一个有争议的话题。

病程

一般原则表明，如果酒精依赖有家族史，情况往往会更糟。可能存在高发病率的（未报告的）自发缓解。这使得不同治疗方法的评估变得复杂。药物滥用模式受社会和文化因素的影响，与酒精滥用相比，药物滥用模式会随着时间的推移而波动。

酒精依赖通常呈加重和缓解的病程，有相对或完全戒酒的时期。每年有 2%-3% 的酒精依赖者戒酒成功。酒精依赖很少在 45 岁后开始。20 年后，30% 的大学问题饮酒者会发展为酒精依赖。首次因酒精住院治疗往往发生在男性较早的年龄（30 至 40 岁）。可卡因和兴奋剂的滥用病程进展迅速：从使用到滥用到依赖。当药物通过更有效的途径（注射、吸入）给药时，情况尤其如此。口服和鼻腔给药途径的进展速度较慢。如果仅使用大麻，很少会发展为滥用和依赖。致幻剂发展为依赖的可能性非常低。阿片类药物依赖代表着一种终身、慢性的模式。镇静催眠药的滥用可以缓解，可能是自发缓解，也可能是通过治疗缓解。