听力损失后通过稳态可塑性发展耳鸣相关过度活动

由于科学技术取得了巨大进步，人们可能会认为人类可以为我们面临的任何（健康）问题提供治疗方法。然而，人体是一个复杂的系统，在很多情况下——尤其是在感觉和神经系统的情况下——对身体造成的损伤是无法弥补的。我们听力就是一个突出的例子：由于声音的检测依赖于人体无法再生的微小毛细胞（纤毛）的位移，因此一旦毛细胞受损，听力就会永久性地丧失。然而，除了即将出现的听力损失之外，听力损伤会导致其他病理的发展，其中之一是“耳鸣”或耳鸣——一种在没有外部声音源的情况下，人听到声音的现象。

耳鸣

耳鸣是一种广泛的耳科疾病，全球约有 10% 的人口遭受耳鸣困扰[1]，幻听类似于持续的纯音嗡嗡声、咆哮声、嘶嘶声，甚至像音乐一样的音调，声音强度从安静的背景噪音到非常响亮的声音不等[2]。对大多数患者来说，耳鸣不会显着影响生活质量，但对大约 1% 的患者来说，耳鸣会导致严重的症状，包括抑郁、焦虑、注意力不集中和睡眠周期紊乱——所有这些都是由于无法感知寂静，以及（心理上）难以应对这一事实造成的。

通常，耳鸣被定义为主观或客观——客观耳鸣是其他人可以察觉到的从耳道传来的声音，而主观耳鸣除了患者本人以外，其他人无法察觉，与基底膜的任何运动无关，也就是说，在这种情况下，听神经没有真正的声音输入[1,2]。在这两种情况下，耳鸣都代表着其他潜在疾病的症状，而不是疾病本身：客观耳鸣可能是由血管或肌肉病变引起的，也可能是耳内血流增加的意识增强（搏动性耳鸣），而主观耳鸣可能是由噪音引起的听力损失、头部受伤或某些药物的副作用引起的[2]。导致耳鸣发展的具体机制仍在研究中，特别是在主观耳鸣的情况下，下面我们将介绍一种可能的机制，它会导致听力损失后主观耳鸣的发展，而听力损失被认为是其最常见的原因（尽管没有明显听力损失的患者也会经历耳鸣）[3]。

金属乐队 Metallica 的鼓手 Lars Ulrich 在他早期职业生涯中没有使用任何耳罩，而是在打鼓时患上了耳鸣（与 2009 年在马德里举行的这场音乐会相反）。

就像任何会对一个人生活造成明显变化的健康状况一样（虽然对大多数人来说变化很小），对耳鸣的有效治疗方法是人们一直梦寐以求的，目前实施的治疗方法是“谈话治疗”和咨询，帮助患者应对耳鸣引起的焦虑，配戴助听器和使用声音掩蔽器（白噪声源，使用时掩盖耳鸣声音）[2]。最近，新的耳鸣疗法已经问世[4]（价格昂贵[5]），通过一个简单的耳鸣相关过度活动发展的计算模型，我们将探讨耳鸣疗法运作的机制之一（其他机制，如病理活动同步，将在稍后介绍）。

计算模型的生理学背景

耳鸣可能由各种病理引起，据认为神经系统的各个层次都参与了耳鸣的发展。例如，众多促成因素之一是自发性耳声发射（SOAEs），由外毛细胞的电动力学（即自持振荡）在耳蜗中产生的低强度声学信号，患者可能将其感知为耳鸣[2]。中枢神经系统中可能导致耳鸣发展的部位是背侧耳蜗核（DCN），它与腹侧耳蜗核（VCN）一起构成耳蜗核（CN，位于脑干）——这是听神经纤维（AN）进行声音信息处理的第一个点（AN 仅对输入声音进行数字化），也是所有听觉信息进入中枢神经系统的点。重要的是，DCN 是声音创伤后观察到耳鸣相关变化（过度活动，即自发神经活动升高）的最早处理阶段，只有受耳蜗损伤部位支配的 DCN 区域显示出这些变化[3]。

脑干示意图，耳蜗核位于右中部分。

由于 DCN 中过度活动发展的时标与稳态可塑性的时标相似——稳态可塑性旨在通过调整突触强度和神经元兴奋性来稳定神经元的平均放电率——并且由于在感觉剥夺的反应中，在听觉皮层和脑干中观察到了与稳态可塑性相关的变化，因此稳态可塑性机制可能是解释听力损失诱发（主观）耳鸣发展的一个候选者[3]。简单地说，耳鸣发展的一个可能解释是，由于向其传输的信号较弱，“大脑”（例如 DCN）会增加（听觉回路的）增益以将信号恢复到正常水平——但这也会放大噪音（自发神经元活动）的音量，然后它可能会变得明显并被听到为幻听。

由于 DCN 是听觉输入的第一个处理阶段，因此可以通过仅包含听神经纤维 (AN) 和背侧耳蜗核纤维 (DCN) 来简化整体模型，并且可以通过专注于现象学建模而不是详细捕捉 AN 和 DCN 的所有已知生理细节来进一步简化模型。

计算模型

这里介绍的模型计算了 AN 和 DCN 纤维（文中后面的 CN）在不同耳蜗损伤参数（IHC、OHC 损失和纤毛损伤）的影响下以及在不同疗法（无疗法、白噪声掩蔽器、匹配声音疗法）下的群体放电率。该模型和下面使用的所有数值完全改编自 Schaette 和 Kempter 的论文《听力损失后通过稳态可塑性发展耳鸣相关神经元过度活动：一个计算模型[2]》，模型的示意图见下图，模型的每个部分将在后面的文字中解释。数值代码在 MATLAB，MathWorks Inc. 中实现，完整代码可在此处（Google Drive 链接）获取。

计算模型的示意图。

环境声音强度的分布

在这个模型中，假设（每天）声学刺激的平均值，如语音、音乐、环境声音和噪声，可以用一个高斯概率密度函数来近似，该函数表示声音强度的平均值为 $40\ \ dB$ ，标准差为 $25\ \ dB$ ，如右下方图所示。为简便起见，假设相同的概率密度函数对输入声音刺激的所有频率都有效，除非另有说明，以下对模型的讨论都指单个输入声音频率（即指编码此频率的耳蜗一小段区域）。

时间平均输入声音强度水平的概率密度函数。

概率密度函数，其中累积概率密度位于 0 dB 到 50 dB 之间的强度值之间。累积概率密度的值与图中阴影区域成正比。

听神经放电率

每个内毛细胞都接受许多听神经纤维（10-30）[3, 6] 的支配，这些纤维具有不同的阈值强度和自发放电率，这种输入声音强度的群体编码使许多低动态范围纤维（具有不同的阈值强度）能够编码更大的动态范围的输入声音。在这个模型中，听神经纤维的响应是在整个群体中平均的，产生一个群体放电率，该放电率包括从低阈值/高自发放电率到高阈值/低自发放电率的神经纤维的响应，并近似于下游神经元（在耳蜗核中）的输入，这些神经元与许多 AN 纤维形成突触。

Corti 器官的示意图，显示了外毛细胞、内毛细胞和听神经，其中位于听神经纤维。

基于这些假设，当输入声音强度低于（最低 AN 纤维）阈值时，会出现一个群体自发活动，其自发放电率为 $f_{sp}$ ，其发生的概率为 $P_{sp}=\textstyle \int _{-\infty }^{I_{th}}\displaystyle p_{I}(I)dI$ 。进一步假设 AN 纤维阈值以这样的方式分布（进化！），以产生一个相对于假设的平均声音输入的平坦概率密度函数（即每个 AN 放电率的信息量相等），则输入强度为 $I>I_{th}$ 时的群体放电率被认为是 $p_{I}(I)$ 的（归一化）累积分布函数的线性函数，其驱动的 AN 活动的概率等于： $P_{d}(I)=\textstyle \int _{I_{th}}^{I}\displaystyle p_{I}(I)dI$ （见上图左）。最后，假设对于高输入强度，群体放电率在 $f_{max}$ 处饱和，我们得到 AN 群体平均放电率对输入声音强度的以下依赖关系（如右下方图所示）

$f_{I}(I)={\begin{cases}f_{sp},&{\text{if }}I<I_{th}\\f_{sp}+(f_{max}-f_{sp}){\frac {P_{d}(I)}{P_{d}}},&{\text{if }}I\geq I_{th}\end{cases}}$

其中 $P_{d}=P_{d}(\infty )$ 是驱动活动的最大概率。上述依赖关系产生以下概率密度函数（如左下方图所示）

$p_{f}(f)=P_{sp}\delta (f-f_{sp})+{\begin{cases}p_{d},&{\text{if }}f_{sp}<f<f_{max}\\0,&{\text{otherwise}}\end{cases}}$

其中 $p_{d}={\frac {P_{d}}{f_{max}-f_{sp}}}$ 。这里需要注意的是，听觉神经的功能只是将模拟声音强度信号数字化为数字放电率信号（AD转换器），并且这个过程在这个模型中不受任何稳态可塑机制的影响，而只受耳蜗损伤的影响。

听觉神经纤维群体平均放电率与输入声音强度之间的关系。最小放电率对应于 f_sp，最大放电率对应于 f_max。

听觉神经群体平均放电率的概率密度函数。自发放电率 fsp 处的狄拉克 delta 峰的强度（面积）等于自发放电概率 P_sp，为了视觉效果，狄拉克 delta 峰已被矩形函数代替。正如预期的那样，由于潜在的假设，概率密度函数是平坦的。

耳蜗损伤对听觉神经群体放电率的影响

影响该模型中群体放电率的参数是 $f_{sp}$ 、 $f_{max}$ 和 $I_{th}$ ，所有这些都可能因耳蜗损伤而改变，这里我们将模拟内毛细胞丢失（IHCs）、外毛细胞丢失（OHCs）和立体纤毛损伤（SD）对这些参数的影响。

内毛细胞丢失

由于 AN 纤维支配 IHCs，IHCs 的丢失将减少所考虑的 AN 纤维群体所接收的总输入。假设群体自发放电率等于单个 AN 纤维自发放电频率与群体中 AN 纤维总数的乘积（ $f_{singlefiber}N_{fibers}$ ），IHCs 的丢失可以建模为自发放电率和最大放电率的乘法减少： $f_{sp}=H_{i}f_{sp,0}$ 和 $f_{max}=H_{i}f_{max,0}$ 。在下图中，显示了 30% IHC 丢失的情况，放电率明显降低，而自发活动概率不受影响，因为 IHC 丢失不会导致阈值强度值的改变。

健康状况和 30% IHC 丢失时 AN 群体平均放电率与输入声音强度之间的关系。

30% IHC 丢失时 AN 群体平均放电率 PDF。

外毛细胞丢失

OHC 在听觉中的功能可以简单地描述为在健康情况下，由于其电动力性，对输入声音进行放大约，因此其损失可以建模为阈值强度的线性增加： $I_{th}=I_{th,0}+\Delta _{OHC}(1-H_{o})$ 其中 $\Delta _{OHC}=50\ \ dB$ [3]. 由于 OHC 的损失会增加阈值强度，这会导致自发放电的概率增加，从而导致驱动活动的概率降低，如下图所示。

健康状况和 OHC 损失 66% 的情况下，AN 的平均放电率与输入声音强度的关系。

IHC 损失 66% 的情况下，AN 的平均放电率 PDF。

立体纤毛损伤

最后，噪声引起的 IHC 和 OHC 立体纤毛损伤可以与上述类似的方式建模，区别在于最大放电率保持不变。因此，立体纤毛的损伤会导致 AN 自发放电率的降低和 AN 阈值强度的增加，所有立体纤毛的完全损失 $(S=0)$ 会使阈值增加 $80\ \ dB$ 并将自发放电率降低三分之一 [3]。如下图所示，这会导致自发活动概率的增加（如 OHC 损失）和自发放电率的降低（如 IHC 损失）。

健康状况和 50% SD 的情况下，AN 的平均放电率与输入声音强度的关系。

50% SD 的情况下，AN 的平均放电率 PDF。

耳蜗核放电率

如前所述，耳蜗核中的下游听觉神经元接收来自 AN 纤维的输入，是第一个听觉处理阶段（其中观察到与耳鸣相关的变化）[3]。此处，CN 神经元被建模为接收来自 AN 纤维群体的输入，其放电率为 $f$ ，以及来自其他来源（例如体感系统）的额外输入，其放电率为 $f_{add}$ ，并以放电率 r 输出信号，该信号以非线性方式取决于输入放电率和其他参数。此非线性映射的参数是最大放电率 $r_{high}$ ，阈值响应 $\theta$ ，最重要的是可调节的突触增益因子 $g$

$r=R(f+f_{add})={\begin{cases}r_{high}\ \ tanh({\frac {g(f+f_{add})-\theta }{r_{high}}}),&{\text{if }}g(f+f_{add})>\theta \\0&{\text{otherwise}}\end{cases}}$

在健康状况下，增益因子等于 1，阈值等于额外放电率输入，从而抵消了额外输入对 CN 输出放电率的影响。对于上述 CN 放电率函数，我们可以推导出相应的概率密度函数，如下所示

$q(r)={\frac {dN}{dr}}={\frac {dN}{df}}(f(r)){\frac {df}{dR}}(r)={\frac {p_{f}(f(r))}{dR/df(f(r))}}={\frac {p_{f}(R^{-1}(r))}{R^{\prime }(R^{-1}(r)))}}={\displaystyle P_{sp}\delta (r-r_{sp})+{\begin{cases}{\frac {p_{d}}{g}}{\frac {1}{1-(r/r_{high})^{2}}},&{\text{if }}r_{sp}<r<r_{max}\\0,&{\text{otherwise}}\end{cases}}}$

以及相应的平均CN放电率

$<r>=\int _{r_{sp}}^{r_{high}}r^{\prime }q(r^{\prime })dr^{\prime }=P_{sp}r_{sp}+{\frac {p_{d}r_{high}^{2}}{2g}}ln({\frac {r_{high}^{2}-r_{sp}^{2}}{r_{high}^{2}-r_{max}^{2}}})$

CN放电率对AN放电率的依赖关系，分别对应健康（g=1，蓝色）和病理（g=1.89，红色）情况

CN放电率的概率密度函数。图中r_sp处的狄拉克δ函数峰值，按照图8所示方式进行了视觉放大。

稳态可塑性和耳鸣相关过度活跃的产生

稳态可塑性是一种机制，旨在将神经元的平均活动稳定在某个目标值附近，其时间尺度为几天 [3]。在这里，稳态反应被模拟为增益因子 $g$ 的变化，当平均CN放电率 $<r>$ 相对于目标值 $r^{*}$ , 出现偏差时，例如听力损失引起的AN和CN放电率变化。达到目标放电率所需的增益因子值是通过数值计算得到的，并且为了考虑通过稳态可塑性改变突触强度和神经元兴奋性的限制 [3]，增益因子被限制在 $g=3$ 的范围内。在听力损伤的情况下，平均CN放电率最初会下降，这将触发稳态可塑性机制（下图，左侧）。之后，在几天的时间内，稳态可塑性会增加增益因子的值，并将平均CN放电率恢复到其目标值。然而，这也会增加耳蜗核的自发放电率（下图，右侧），耳蜗核神经元的这种过度活跃可以被感知为耳鸣。

造成50%立体纤毛损伤的病灶出现后，CN放电率的概率密度函数。

通过将增益因子从1增加到1.89，稳态可塑性将平均CN放电率恢复到其130Hz的目标值后，50%立体纤毛损伤的CN放电率的概率密度函数。

耳鸣治疗

当声学刺激以高于阈值水平 $I_{stim}>I$ 的强度存在时，AN 的放电率将变为 $f_{stim}=f(I_{stim})$ 。如果这种刺激作为环境声音强度的补充持续呈现，所有阈值低于 $I_{stim}$ 的 AN 纤维现在将持续受到刺激，并以 $f_{stim}$ 的速率和 $P_{stim}$ ,的概率放电，这与没有额外刺激的情况下所有低于Ith的 AN 纤维以 $f_{sp}$ 的速率和 $P_{sp}$ 的概率持续放电的情况形成对比。因此，额外刺激的影响是通过用 $f_{stim}$ 替换 $f_{sp}$ 以及用 $P_{stim}$ 替换 $P_{sp}$ 来建模的。然后可以使用这些值计算平均 CN 放电率的新值，如果该值与目标值r* 不同，则将激活稳态可塑性，增益因子的值将发生变化。因此，使用适当的额外刺激，有可能降低增益因子，从而降低耳蜗核的自发放电率至健康值，从而（可能）消除耳鸣的感知。

为了证明这种治疗的（假设）益处，我们考虑一个频率依赖性立体纤毛损伤的案例，大多数损伤发生在编码高频声音的耳蜗部位（因此高频的强度阈值较高）。请注意，增益因子、平均 CN 放电率以及所有其他值都是针对输入声音的每个频率独立计算的（即，耳蜗的每个区域都是独立考虑的）。在下图中，给出了三种治疗的并排比较，其中列对应于：无治疗、白噪声刺激和匹配噪声掩蔽，而每行分别显示每种治疗的以下内容：强度阈值 $I_{th}$ 以及输入刺激强度谱、增益因子 $g$ ，以及每个输入声音频率的 CN 自发放电率 $r_{sp}$ （即，耳蜗中的区域）。

根据以下结果，我们可以看到一些有趣的现象。在没有额外刺激的情况下，稳态可塑性会增加增益因子 $g$ 在耳蜗高度损伤的区域，以使CN平均放电率回到目标值。然而，对于足够高的损伤水平，稳态可塑性机制会在 $g=3$ 饱和，目标值无法达到，这反过来会导致总体放电率与没有饱和的情况相比，放大程度更低。由于在这个模型中，增加毛细胞损伤会降低自发放电率（见上图，左），再加上增益因子的饱和，总体结果是自发放电率随着毛细胞损伤增加/声音频率增加而下降（下图，左下）。CN自发放电率与频率图中由此效应产生的特征峰值可能是患者感知到的“纯音”耳鸣。

当我们提供（长时间）具有平坦频谱的额外刺激（白噪声， $I_{stim}=40\ \ dB$ 在图中），输入刺激只会引起耳蜗中AN群体强度阈值低于 $I_{stim}$ 的区域的刺激（下图，中上，低/中频率和低/中毛细胞损伤区域）。这反过来导致只有这些区域的AN纤维群体被刺激，并在刺激期间增加其自发活动（下图，中下）及其平均CN放电率 - 稳态反应然后激活并降低这些纤维的增益，导致增益因子低于1（下图，中；高阈值/损伤区域不受影响）。当移除额外的刺激时，这些变化会导致低/中阈值区域的CN自发放电率降低，从而使“纯音”峰值更加明显，并可能加重耳鸣的感知。

现在我们考虑匹配噪声刺激的情况。这里，输入刺激频谱的选择使得刺激强度 $I_{stim}$ 始终略高于耳蜗相应区域/相应声音频率的阈值强度 $I_{th}$ （下图中显示的 $3\ \ dB$ 差异，右上），并且仅针对耳蜗的高阈值/损伤区域执行。遵循与上一种情况相同的逻辑，在该刺激的影响下（长时间），与这些区域相对应的CN自发放电率和平均CN放电率会增加（下图，右下），激活稳态可塑性反应，从而降低相应的CN增益因子（下图，右中）。在移除刺激后立即，也就是在稳态可塑性改变新达到的增益因子之前，耳蜗高度损伤区域增益因子的降低会导致CN自发放电率更接近其健康值，并且在很大程度上消除了“纯音”峰值。这反过来表明可以通过定期对患者进行匹配噪声刺激来消除耳鸣 - 这不会恢复患者遭受的听力损伤，但会阻止稳态反应在CN中引起耳鸣相关的过度活跃。

比较各种额外刺激对CN增益因子和CN自发放电率的影响。

最后评论

上面讨论的输入声音、听觉神经元和耳蜗核之间相互作用的简化模型能够在存在耳蜗损伤的情况下，通过稳态可塑性机制产生耳蜗核的过度活跃（自发放电率增加），该机制旨在将CN平均放电率恢复到其目标值。然而，这种过度活跃是否确实会导致人类感知到耳鸣尚不清楚，尽管动物模型似乎指出了这一点，如[3]中所述。可以将更多下游神经元的建模作为该模型的补充，但稳态反应导致过度活跃的基本前提将保持不变。

至于正在提供的耳鸣新疗法，其中一些似乎类似于上面描述的匹配噪声疗法，然而，最有效（或最受欢迎）的方法似乎是“CR®神经调节疗法”，该疗法通过对受影响的神经元群体（即，通过该疗法重置了病理性开始一起放电的神经元群体）施加“短串高频脉冲”来破坏“大脑中的病理性同步振荡活动”[7]。本文对这种耳鸣疗法方法的描述作为本章的进一步工作，更多细节可在参考文献中找到。

参考文献

[1] 耳鸣，维基百科条目，2017年9月30日。https://en.wikipedia.org/wiki/Tinnitus

[2] 韩等；耳鸣：特点、原因、机制和治疗；临床神经病学杂志，第5卷，第1期，第11-19页，2009年

[3] Schaette，Kempter；听力损失后耳鸣相关神经元过度活跃的产生：一个计算模型；欧洲神经科学杂志，第23卷，第3124-3138页，2006年

[4] 耳鸣治疗 - 耳鸣的原因和治疗，耳鸣诊所YouTube频道，YouTube视频，2017年9月1日。https://www.youtube.com/watch?v=fIAjJogJ0cs

[5] 耳鸣诊所，网站，2017年9月1日。https://thetinnitusclinic.co.uk/tinnitus-treatment/?field=YTL

[6] 听觉系统，维基百科条目，2017年9月1日。https://en.wikipedia.org/wiki/Auditory_system

[7] Hoare等；评估用于耳鸣的声学协调重置 (CR ®) 神经调节疗法：双盲随机安慰剂对照试验的研究方案；试验2013 14:207。

[8] Peter A. Tass；利用需求控制的协调重置神经亚群对深部脑刺激脱同步的模型；生物。Cybern. 89, 81–88 (2003)