遗传咨询手册/软骨发育不全-1

软骨发育不全

咨询过程

• 进行一些闲聊，建立与家属的融洽关系
• 了解家属的担忧
• 收集病史
• 收集家族史/绘制家系图
• 美国儿科学会新生儿指南
• 检查-
  • 确认诊断
  • 记录软骨发育不全生长曲线上的所有测量值。还包括以下测量值：枕额径、身长、上段与下段比例
• 指导-
  • 讨论常染色体显性遗传
  • 大多数个体智力正常，预期寿命也正常
  • 生长激素不是有效的治疗方法
  • 目前有肢体延长手术
  • 男性和女性的最终身高大约为4英尺
  • 讨论可能出现的并发症
    • 脊柱后凸（与坐姿姿势不良有关）
    • 枕骨大孔小-可能导致脊髓受压
    • 脑积水-应监测OFD大小
    • 脊髓狭窄-儿童期很少发生；在老年人中，它表现为麻木、无力和深腱反射改变（患有严重脊柱后凸的个体发生这种情况的风险增加）
  • 心理社会问题
    • 将家属转介到支持小组，例如LPA或HGF
    • 提醒父母，大多数患有软骨发育不全的个体都能过上富有成效、独立的生活
    • 与家属讨论如何告诉他人诊断结果
    • 为家属提供支持材料
  • 讨论未来怀孕的复发风险

遗传病因

• 遗传方式-常染色体显性遗传-75-80%是由散发性突变引起的。与父亲年龄较大有关；几乎所有新的突变都发生在父亲的生殖细胞中。
• 染色体定位-4p16
• 分子遗传学-分子起源源于成纤维细胞生长因子受体3基因的一个拷贝的突变。
  • FGFR3有一个2520个核苷酸的ORF，编码一个840个残基的蛋白质
  • >99%的病例是由核苷酸改变（G到A=98%的病例或G到C=1%的病例）引起的，位于第1138个核苷酸处，导致Gly380Arg氨基酸取代
  • 当FGFR3发生突变时，其正常的抑制功能会组成性激活（无论成纤维细胞生长因子是否与其结合都会被激活）。这导致软骨细胞生长的抑制增强。
  • 软骨发育不全的突变可以解释为激活FGFR3通路基本负向生长因子的功能获得性突变。
• 外显率-完全外显。
• 该突变的纯合子通常会导致致死

发病率

• 软骨发育不全是最常见的可识别的骨骼发育异常
• 患病率估计为1:26,000-28,000

临床特征/诊断标准

• 身材矮小100%
• 近端肢体短缩伴多余的皮肤皱褶
• 肘关节伸展受限
• 手指短，呈三叉戟状排列
• 弓形腿
• 婴儿期出现胸腰椎驼背（驼峰或隆起）
• 开始行走时会出现腰椎前凸过度（腰背疼痛）
• 头部较大，前额突出（隆起）
• 中面部发育不良
• 胸部轻度狭窄

影像学表现

• 颅底和枕骨大孔小
• 腰椎椎弓根间距变窄而不是变宽；椎体短
• 髂骨翼呈方形（方形骨盆）
• 髋臼扁平（提供股骨头嵌合的窝的腔体），坐骨大切迹狭窄，股骨近端有特征性的透射性（可穿透辐射）
• 长骨短而粗
• 干骺端扩张（骨骼的生长部分）
• 近端和中段指骨短

发生/复发风险

• 一方父母患有软骨发育不全-
  • 每次怀孕的风险为50%
• 父母双方均患有软骨发育不全-
  • 25%身材正常，50%患有软骨发育不全，25%为软骨发育不全纯合子-致死

自然病程/寿命

• 大多数患有软骨发育不全的个体的寿命正常
• 这些个体发生过早死亡的风险增加
  • 通常风险出现在婴儿期或儿童期
  • 一项研究发现，第一年死亡风险增加了7.5%。
  • 通常与上颈髓或下脑干的孔隙受压有关
  • 总体而言，平均存活率比普通人群低10%

检测

• 诊断-
  • 临床诊断是一种合理的方法，FGFR3分子检测仅在临床诊断存在疑问的罕见情况下使用
  • 分子检测既简单又目前可用
  • 基于PCR的分子检测是一种直接突变检测，检测第1138个核苷酸处的核苷酸变化。
• 产前-
  • 可在高危妊娠中进行，其中一个或两个父母受影响
    • 使用从胎儿细胞中提取的DNA（首先，必须在受影响的父母中鉴定出突变）
  • 也可在低危妊娠中进行。常规超声检查可能会显示胎儿肢体短小（通常直到第三孕期才会出现）
  • 有这种征兆的个体可能会被建议进行羊膜穿刺术，以便确认/排除诊断。

结果解释+管理/治疗方案

• 生长和喂养-
  • 每次就诊时应监测身高/身长，并在软骨发育不全特异性生长曲线图上绘制。
  • 青春期应进行测量以监测/预防肥胖
  • 没有任何治疗可以逆转生长缺陷
  • 生长激素治疗对生长没有明显影响
  • 延长肢体生长技术已被证明可以使身高增加多达 12 英寸。该手术涉及切断骨骼，并在骨折区域愈合时进行拉伸。
• 发育和行为 -
  • 总体而言，个体具有正常的认知发育和功能，但他们也存在延迟和异常的运动发育。
  • 有些人存在与语言相关的问题 - 可能由于慢性耳部感染/听力损失的发生率较高。
  • 极少数人会出现严重的学习问题或智力障碍。
  • 肌张力低下可能预示着颅颈交界处存在问题。
  • 评估特殊需求至关重要。
  • 各种辅助设备，如凳子和家具改装，可用于帮助解决身材矮小/肌张力低下的需求。
• 神经系统 -
  • 脑积水 -
    • 通过超声波、MRI 或计算机断层扫描在诊断时评估脑室大小和脑外液体的体积。
    • 所有儿童都应进行连续的 HC 测量，并在 1 岁之前每 1-2 个月绘制在软骨发育不全特异性生长曲线图上，然后在随后的每次就诊时绘制。
    • 颅内压升高的体征包括头围增长加速、前囟膨出、嗜睡或易怒、无法解释的呕吐和头痛。
    • 如果出现任何这些体征，应进行 MRI 检查并与诊断时获得的 MRI 进行比较。
    • 如果发生了脑积水，应进行分流手术 - 预后通常良好。
  • 颈髓交界处狭窄 -
    • 每个患有软骨发育不全的婴儿由于软骨内颅底异常生长而导致枕骨大孔小且经常错位。
    • 导致患有与呼吸暂停相关的死亡或瘫痪的风险。
    • 这些与呼吸暂停相关的死亡通常是由于颅颈交界处的压迫引起的，导致延髓下部的呼吸控制中心受损。
    • 压迫还会导致高颈髓病，从而导致肌张力低下、无力、反射亢进、反射不对称和小腿阵挛。
    • 医生应仔细检查患者。
    • 神经影像学 - 脑部断层扫描或 MRI。
    • 应在睡眠中心进行过夜睡眠研究。
    • 应建议父母和护理人员注意颈部的支撑和处理。所有婴儿车、跳椅、婴儿座椅等都应支撑头部，并限制活动。
    • 如果存在脊髓受压的证据（来自 MRI），应立即进行手术减压。大约 8% 的软骨发育不全患者接受这种手术。
• 呼吸系统 -
  • 软骨发育不全患者胸廓狭小。这可能导致有效肺容量降低、呼吸储备减少和低氧血症加重。
  • 打鼾是一个普遍特征，不应反映气道的阻塞。
  • 气道阻塞在个体中很常见（数量因研究而异）。
    • 可能是由于颅底和中面部发育不全（导致气道尺寸减小）以及淋巴环肥大所致。
  • 在某些情况下，夜间使用适当的正压通气来维持适当的氧饱和度。
  • 建议进行睡眠研究。
  • 可能需要手术切除扁桃体和腺样体。
  • 在极少数情况下（2% 或更少）可能需要气管切开术。
• 耳朵和听力 -
  • 中耳功能障碍是一种常见并发症，>50% 的患者病情严重到需要进行鼓膜切开术和通气管置入术。
  • 应在 6 个月龄时进行耳鼻喉科评估，然后在学龄前期间每 6-9 个月进行一次。
  • 听力损失可能导致言语和语言发育迟缓。在这些情况下，应转诊进行言语和语言治疗。
• 肌肉骨骼系统 -
  • 脊柱后凸 -
    • 90-95% 的婴儿存在。
    • 通常会自发消退。
    • 在 3 岁之前每 6 个月进行一次脊柱临床评估。
    • 如果脊柱后凸中度或明显，应进行放射学评估。
    • 应建议父母在婴儿出生后的第一年避免让其无支撑地坐立。
    • 如果 X 光片显示不可逆的弯曲 >30°，可能需要支具。
    • 可能需要进行手术干预。
  • 腰骶部脊柱狭窄 -
    • 整个脊柱管狭窄普遍存在；在成人中问题更大。
    • 症状包括：麻木、感觉异常、根性疼痛、腿部无力、笨拙、步态改变、与排便和尿失禁相关的问题。
    • MRI 将评估狭窄的严重程度和水平。
    • 干预方法包括：神经外科椎板切除术，
    • 减压椎板切除术通常会导致症状和功能得到一定程度的改善。只有 50% 的患者表现出长期获益，通常需要额外的手术。

膝关节不稳

• 几乎所有患有软骨发育不全的年轻人都存在膝关节不稳。
• 过度伸展在 20-70° 之间。
• 导致这些个体出现运动发育迟缓。
• 对于严重的膝关节不稳可能需要支具（罕见）。
  • 膝外翻畸形 -
    • 弓形腿畸形。
    • 应在孩子站立时进行评估。
    • 三个负重关节应“垂直对齐”。
    • 对于那些严重错位的患者可能需要进行手术。
  • 其他 -
    • 大多数人会发展成腰椎前凸 - 脊柱后弯。
      • 可能会加剧腰骶部脊柱狭窄的风险（在成人中）。
      • 可能与顶点疼痛相关，导致慢性尾骨痛。
      • 尾骨痛可以通过在内衣中缝制衬垫来治疗。
    • 肩关节过度活动。
    • 肘关节活动受限。
      • 不建议对肘关节受限进行手术干预，而是应使用辅助设备。
    • 腕关节过度活动。
      • 通过稳定支具可以缓解因执行精细动作任务而引起的腕部不适和疲劳。
    • 正畸
      • 牙齿拥挤。
      • 腭裂扩张或矫正器。

鉴别诊断

• 致死性软骨发育不全 - 几乎总是致命的情况；比软骨发育不全发现更严重。
• 纯合子软骨发育不全。
• 软骨发育不良 - 比软骨发育不全发现更轻微。

常见的社会心理问题

• 对诊断的焦虑。
• 对相关并发症的恐惧。
• 家庭的调整和适应担忧。
• 家庭支持 - 支持小组。

支持小组

• 美国侏儒症协会 (LPA)

邮政信箱 745

德克萨斯州拉伯克市 79408

电话：888-LPA-2001

[网站 http://www.lpaonline.org]

• 儿童生长魔法基金会

[www.magicfoundation.org http://www.magicfoundation.org]

• 人类生长基金会

[www.hgfound.org http://www.hgfound.org]

资源

• Pauli RM，第 2 章。（2001）。遗传综合征的管理。编辑 Allanson JE、Cassidy SB。纽约：Wiley-Liss，Inc。
• [www.geneclinics.org http://www.geneclinics.org]
• Jones KL（1997）。史密斯人类畸形可识别模式。费城：W.B. Saunders 公司。
• 美国儿科学会遗传学委员会（1995）软骨发育不全儿童的健康监护。儿科学 95：443-451。

注释

本大纲中的信息最后更新于 2002 年。