遗传咨询手册/α1抗胰蛋白酶缺乏症

α1抗胰蛋白酶缺乏症

简介

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• 评估他们所关心的问题和疑问
• 解释他们的顾虑将得到解决

获取病史

• 包括有关环境/职业危害和吸烟的信息

什么是α1抗胰蛋白酶缺乏症（AAT缺乏症）？

• α1抗胰蛋白酶缺乏症是一种遗传性疾病，会导致血液中α1抗胰蛋白酶含量过低或缺失。
• α1抗胰蛋白酶是一种在肝脏中产生的蛋白质。肝脏将这种蛋白质释放到血液中。
• 这种蛋白质的缺乏可能使个体更容易患上几种疾病。
  • 患有α1抗胰蛋白酶缺乏症的成年人最常见的疾病是生命中的第三个和第四个十年（及以后）发生的肺病。这（通常）比没有缺乏症的人早得多。
    • 最常见的是与慢性阻塞性肺病 (COPD) 相关。
    • COPD 的特征是咳嗽、呼吸短促、痰液产生、呼吸急促、喘息和体重减轻，这是因为呼吸费力需要消耗大量能量。
    • COPD 包括慢性支气管炎和肺气肿
      • 慢性支气管炎 - 支气管内壁的炎症
      • 肺气肿 - 肺泡的永久性破坏
    • AAT 缺乏症是肺气肿最常见的遗传原因。它也是受影响人群中致残和过早死亡的最常见原因。
    • AAT 缺乏症可能会导致进行性肝损伤（肝硬化）或肝癌，主要发生在具有 ZZ 表型的人群中。
    • 40-60% 的 ZZ 患者一生中会经历肝病。在婴儿中，它是新生儿胆汁淤积最常见的原因之一。在 1970 年代，Sveger 等人进行了一项对 200,000 名新生儿进行筛查的前瞻性研究，识别出 127 名 ZZ 新生儿，这些新生儿至今仍在进行跟踪研究。他们的数据显示，危及生命的肝病（总体风险为 5%）可能发生在生命的最初几个月或几年中，但 80% 的这些个体在 18 岁时健康且没有慢性疾病。
    • 一些患有肝硬化的患者可以过着相对正常的生活，而且时间也相对较长。
    • 一些患者的肝脏严重受损，需要进行肝移植。
    • 不到 3% 的人可能会患上肝癌。
• α1抗胰蛋白酶缺乏症是儿童中最常见的遗传性肝病原因，也是儿童肝移植最常见的遗传病。
  • 一些儿童在出生时就表现出肝功能衰竭的症状，包括黄疸、腹部肿胀和喂养不良。
  • 在一些儿童中，α1抗胰蛋白酶缺乏症的症状直到童年早期或青春期才出现，这时他们可能会出现肝炎、脾脏肿大、腹水、瘙痒和其他肝损伤症状。
  • 只有 10-15% 的患有α1抗胰蛋白酶缺乏症的儿童会患上肝病。在一些家庭中，一个孩子可能没有出现任何肝病症状，而兄弟姐妹却可能受到严重影响。
• 目前还没有治疗α1相关肝病的方法。
• 可能患有 AAT 缺乏症，但尚未出现症状或被误诊。也可能患有这种缺乏症，但从未出现症状。那些接触环境因素（肺和/或肝脏）的人更容易出现症状，并且环境暴露程度和其他遗传因素与发病年龄和严重程度之间存在关联。
• 从正常寿命和正常活动贯穿一生，到严重的肝脏或肺部疾病，这种广泛变异的原因在很大程度上尚不清楚。目前正在进行研究以了解这一问题。如果您有兴趣参加研究，我鼓励您联系α1研究登记处，电话号码是 1-877-886-2383。

谁有风险？

• 据估计，全世界每 1500 人到 17000 人中就有一人患有 α1抗胰蛋白酶缺乏症，并且这种疾病几乎存在于所有人群中。在美国，约 1/4455 人患有α1抗胰蛋白酶缺乏症 (Stoller 和 Aboussouan, 2012)。
• 在亚洲人和非洲人中非常罕见。
• 在北欧（斯堪的纳维亚和英国）和伊比利亚（西班牙和葡萄牙）人中最为普遍。
• 据估计，美国约有 70,000 到 100,000 人受到影响，而欧洲也有类似数量的人受到影响。
• 在美国估计的 100,000 人中，不到 10% 被诊断出来。
• 人们认为，AAT 缺乏症被广泛地漏诊或被误诊为哮喘或吸烟引起的 COPD。
• 上述高风险人群中估计的携带者频率高达 1:25。
• 研究表明，一些携带者在稍晚的发病年龄可能会有更高的患肺病的风险，特别是那些吸烟的人。
• 其他更最新的研究表明，与其他风险因素（如吸烟）相比，携带者并不是一个非常重要的决定因素。

缺乏症如何导致肺病？

• α1抗胰蛋白酶可以保护肺部免受另一种可能损害肺组织的蛋白质的侵害。（这种蛋白质叫做中性粒细胞弹性蛋白酶，是白细胞释放的一种酶，可以帮助抵抗感染）
• 当肺部没有足够的α1抗胰蛋白酶时，这些蛋白质就会自由地破坏肺组织。
• 结果，肺部失去了一些膨胀和收缩的能力（弹性）。
• 这会导致呼吸困难。
• 肺泡的破坏也会发生，并导致肺气肿。
• 肺组织被破坏的速度因人而异。
• 众所周知，吸烟会加重肺损伤。

缺乏症如何导致肝病？

• 患有 ZZ 型 AAT 缺乏症的个体通常在肝脏产生 AAT 后不会分泌 AAT。
• 一些 AAT 会被分解，但未被分解的部分会积聚在肝细胞中。
• 人们认为这种积累会导致肝脏损伤并导致肝硬化。

它是如何遗传的？

• α1抗胰蛋白酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传病。
• 解释基因和染色体
• α1抗胰蛋白酶由一个基因 (serpina1) 编码，该基因位于 14 号染色体远端长臂上。
• 该基因至少有 120 种不同的变异或等位基因，这些变异或等位基因可以产生α1抗胰蛋白酶。
• 我们从父母双方各获得该基因的一个拷贝。
• M 等位基因是最常见的形式（实际上有一组 M 等位基因以及其他非常罕见的正常变异）。
• 如果一个人从父母双方都遗传了一个 M 基因，那么他们将具有正常的α1抗胰蛋白酶水平 (MM 基因型)。
• Z 等位基因包含一个突变。因此，进入血液的α1抗胰蛋白酶量较少（约为正常量的 15%）。
• Z 等位基因形成的蛋白质有一个谷氨酸被赖氨酸替换。
• 这会导致多肽的错误折叠和α1抗胰蛋白酶 Z 分子的聚合。
• Z α1-抗胰蛋白酶分子的聚合导致异常蛋白在肝细胞中积累，其中一些随后被降解。如何降解以及降解多少在很大程度上受表观遗传机制控制，这些机制尚未确定，但目前正在研究中。
• 当一个人从父母双方都遗传了 Z 基因时，他们将具有非常低的 α1-抗胰蛋白酶水平，这会导致肺组织损伤和/或肝病 (ZZ 基因型)。
• 如果一个人从父母一方遗传了 M 基因，从另一方遗传了 Z 基因，他们被称为携带者。虽然他们血液中的 α1-抗胰蛋白酶通常比两个 M 基因的人少，但他们通常不会出现任何症状，因为他们仍然有足够的量来保护他们的肺。然而，研究表明，携带者吸烟者患肺病的风险高于普通人群，因此建议 MZ 避免吸烟以及持续暴露肺部于灰尘或化学物质的工作环境。
• 与 MM 基因型相比，MZ 基因型与棉尘病患病率增加有关：3/8 (38%) 和 25/187 (13%)。还发现 MZ 基因型与家族性过敏之间存在关联，尽管关联略弱。
• 5% 的斯堪的纳维亚人，4% 的英国人，1-2% 的南欧人和 2-3% 的美国异质白人人口是 MZ (携带者) 杂合子。
• 如果父母双方都是 Z 等位基因的携带者，那么每次怀孕都有 25% 的机会生下一个 ZZ 的孩子，因此有患肺病和肝病的风险。
• 该基因的 S 变体产生功能性 α1-抗胰蛋白酶，但其回收速度更快，导致分泌到血液中的正常量约为 60%。
• 如果一个人遗传了两个 S 变体，那么他们的 α1-抗胰蛋白酶水平会降低（略高于 MZ 携带者），并且他们通常不会出现任何症状。
• 如果一个人遗传了 S 和 Z 变体，他们患肺病的风险会略微增加。
• S 等位基因的频率相对较高（美国白人中为 0.04-0.08）。因此，MS 杂合子比较常见。
• 欧洲血统的人中，每 10 个人中就会有 1 个人是 S 或 Z 变体的杂合子（MZ 或 MS 基因型）。
• 大约 5% 的 α1-抗胰蛋白酶缺乏症患者将具有其他罕见的等位基因变体（例如）F、Mmalton、Mheerlen (null)、I。
• 在一些罕见的情况下，一个人的身体可能不会产生任何 α1-抗胰蛋白酶。这种情况是由于遗传了两个产生任何功能性蛋白质的基因造成的。它被称为“零零型”。
• 零零型伴随着肺气肿，就像 ZZ 和 SZ 型一样，但一个重要的区别是零零型不会发生肝硬化和肝癌，因为没有异常抗胰蛋白酶产物的积累。

谁应该接受检测？

• 世界卫生组织 (WHO) 建议所有患有慢性阻塞性肺病 (COPD) 的个人以及患有哮喘的成年人和青少年都接受检测。
• 提示可能存在 AAT 缺乏症并需要血清检测的临床特征包括：早期肺气肿、非吸烟者（或轻度吸烟者）的肺气肿、肺气肿家族史、下肺肺气肿（通过胸部 X 光片确定）、成人起病的哮喘和反复性支气管炎。
• 还建议对大多数患有慢性或反复性呼吸系统症状（呼吸困难、咳嗽、喘息）的患者至少进行一次检测。
• 有人建议对高风险人群进行携带者筛查。

检测是什么？

• 这是一个简单的血液检测，可以在指尖或静脉血样本上进行。
• 它将确定血液中 AAT 的含量（血液酶水平）。
  • 血清检测是一种筛查程序。大多数医院实验室以 mg/dl 或 g/L 报告血清 AAT 水平，正常范围约为 100-300 mg/dl。低于 58 mg/dL 或 11μM 的水平提示严重缺乏。那些略低于正常水平的水平提示携带者状态，但是，携带者通常可以有正常水平，因此除了血清水平外，重要的是还要进行表型和/或基因型检测。
  • 参考实验室通常以微摩尔浓度报告血清水平，正常范围为 20-60 μM，肺气肿的阈值水平为 11 微摩尔/升。
• 相同的血液样本也可用于通过在凝胶上分离 α1-抗胰蛋白酶蛋白来确定您拥有的蛋白质类型或 Pi 类型（表型）。
  • 因此，表型检测可以告诉您是否携带导致 α1 缺乏症的基因之一。
  • 如果 α1-抗胰蛋白酶水平低于 30 微摩尔/升，或者有已知的家族史，通常会确定表型。
  • 因此，为了检测所有杂合携带者，重要的是要确保实验室进行表型检测。
  • 表型分析是确认存在 AAT 缺乏症所必需的。表型应通过基因型确认。
  • PiZZ 表型是造成几乎所有 AAT 肺气肿和肝病病例的原因。PiZZ 表型血清水平范围为 3.4-7 微摩尔/升，约为正常水平的 10-20%。

最后，基因型检测通常会筛查 S 和 Z 等位基因（取决于实验室而有所不同）。理想情况下，为了获得最准确的诊断，α1-抗胰蛋白酶谱将进行所有 3 个检测（水平、表型和基因型）。

在哪里可以进行检测？

• 通过南卡罗来纳医科大学进行的 Alpha-1 基金会 Alpha-1 编码测试试验，可以免费（保密）获得试剂盒，这些试剂盒需要 2-4 周才能完成订单处理。他们会检测蛋白质水平和基因型。要参与，请访问他们的网站 www.alphaoneregistry.org 或致电他们的遗传咨询师 1-877-785-3177 讨论检测和您可能遇到的任何问题。
• 生产唯一针对 α1-抗胰蛋白酶缺乏症的治疗药物的制药公司也提供免费的基因筛查试剂盒。他们是 Grifols、CSL Behring 和 Baxter。可以在线找到信息。每次测试略有不同，必须送到医生的办公室进行。
• 许多商业公司，如 LabCorp 和 Mayo Medical Laboratories，也提供 α1 检测。我建议至少进行水平+基因型或表型检测。理想情况下，α1-抗胰蛋白酶谱将进行水平+表型检测，并对基因型进行反向检测。

进行检测的原因

• 有一些方法可以帮助预防肺部组织进一步损伤，例如
  • 接种流感和肺炎疫苗。
  • 在出现感冒或其他肺部问题的最初迹象时去看医生，以便尽早治疗肺部感染。
  • 避免接触烟草烟雾、有害烟雾、灰尘和污染。
  • 通过定期锻炼保持健康。
  • 通过蛋白质替代疗法增加 α1-抗胰蛋白酶：静脉注射纯化的α1-抗胰蛋白酶蛋白质（增强疗法）用于治疗严重缺乏的患者。
• 您还可以通过以下方式缓解呼吸短促的症状
  • 使用医生开的药物（例如支气管扩张剂或吸入类固醇）来帮助打开气道。
  • 如果您的医生开了氧气，请使用氧气。
  • 进行肺康复（包括呼吸技巧）。

家庭计划（了解未来孩子的风险）

• 截至 1987 年，已知有风险的胎儿可进行产前检测。
• 体外受精 (IVF) 技术的植入前基因诊断已经可以实现。
• 未来的基因治疗？研究人员已经在小鼠身上使用基因治疗方法治疗 AAT 缺乏症。

可能不进行检测的原因

• 1) 基因歧视 - 担心由于阳性基因检测而被解雇或失去保险福利。
• 《遗传信息反歧视法案》(GINA) 于 2008 年生效，保护无症状个人免受健康保险公司和雇主歧视。健康保险进一步受到《平价医疗法案》(ACA，2011) 的保护。但这并不保护免受人寿保险、长期护理保险或残疾保险的歧视。我建议健康、无症状的个人在进行基因检测之前考虑购买保险。对于有症状的个人来说，这是一个无关紧要的问题，因为保险公司可能会利用健康信息拒绝或提高保费。此外，该法案不保护军人和联邦政府的雇员，尽管该法案在很大程度上得到遵守。
• 据报道，一名妇女因被检测出患有 α1 抗胰蛋白酶缺乏症而接受治疗后收到账单后，失去了工作。
• 她得到了 AlphaNet、Alpha 1 协会、遗传联盟、全国女性与家庭伙伴关系和遗传公平联盟的支持。
• 她在 2000 年 11 月赢得了提起不正当解雇诉讼的权利。
• 可以通过匿名检测避免这些顾虑。
• 2) 害怕了解健康风险

其他需要考虑的心理社会问题

• 等待检测结果的焦虑
• 知道自己或伴侣是携带者，可能会将 α1 抗胰蛋白酶缺乏症传给后代，由此带来的焦虑和艰难决定
• 在没有现存症状的情况下，检测出 AAT 缺乏症可能会带来的焦虑，因为对一个人可能受到影响的时间、方式和严重程度存在不确定性。
• 可能会鼓励个人做出更健康的生活选择

参考文献

• Teckman (2013). α1 抗胰蛋白酶缺乏症中的肝脏疾病：当前理解和未来治疗。COPD 第 10 卷（S1）：35-43
• Stoller 和 Aboussouan。（2012）。对 α1 抗胰蛋白酶缺乏症的回顾。简明临床回顾。美国呼吸与危重症医学杂志。第 185 卷（3）第 246-259 页
• Fleming 等人。（2001）。对目标人群进行的 α1 抗胰蛋白酶缺乏症的试点缺陷研究。美国医学遗传学杂志。103：69-74
• AlphaNet 网站（AlphaNet 是一个非盈利性健康管理公司，由患有 α1 抗胰蛋白酶缺乏症的“阿尔法”患者创立，为阿尔法患者提供综合服务。）
• Alpha one 基金会网站（检测信息和患者资源）
• 患者资源（信息和支持小组，也提供西班牙语版本）
• 网站（包含易于理解的关于该疾病症状、风险因素和治疗方法的优秀患者信息）
• 儿童肝脏疾病（关于儿童肝脏疾病的优秀患者资源）
• 网站（关于各种等位基因类型和研究综述的深入科学信息）
• 网站
• 网站（与 α1 抗胰蛋白酶缺乏症相关的基因歧视案例）
• 网站
• 网站（关于肺部疾病和检测的信息）
• 网站
• 网站

表格

基因型	AAT 产量（占正常值的百分比）	可能的健康问题	人群发生率
MM	正常 (100%)	无	86.5%
MZ (携带者)	略有降低 (60%)	通常无	3.9%
ZZ	显著降低 (7%)	肺部和/或肝脏疾病的风险显著增加	0.05%
FM	略有降低 (97%)	无	0.4%
FS	略有降低 (66%)		0.05%
SS	略有降低 (71%)	无	0.1%
SZ	降低 (39%)	患肺病的风险略有增加	0.3%
MS	在正常范围内 (81%)	无	8.0%
Null/null	无 (0%)	仅肺病	< 0.7%

说明

本概述中的信息最后一次更新于 2014 年，由 Sara Wienke, MS CGC（α-1 遗传咨询中心，电话：1-877-785-3177）提供。