遗传咨询手册/贝克威德-威德曼综合征

贝克威德-威德曼综合征

概述

• 以巨体症（体型大）、巨舌（舌头大）、内脏巨大型（器官大）、脐膨出、新生儿低血糖、耳廓褶皱/凹陷为特征的生长发育障碍（如肾母细胞瘤（肾肿瘤）、肝母细胞瘤（肝肿瘤），以及不太常见的肾上腺神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤）。

遗传病因

• 遗传模式
  • 通常是散发性的
  • ~85% 患者有阴性的家族史 15% 患者的病史与 AD 遗传一致，表现为不完全外显率和母系优先传递
  • 被认为是由于 11p15 染色体上生长调节基因的改变引起的多种基因疾病
• 分子遗传学：10-20% 的患者存在单亲二体（UPD），具有 11p15 的两份父本拷贝。UPD 患者表现出体细胞嵌合现象，因此 UPD 的发生率可能被低估。UPD 或基因突变在 15-30% 的患者中发现。<1% 患者存在涉及 11p15 的染色体异常

发生率

• 发生率为 1/13,700，男性和女性发生率相同
• 考虑到潜在的轻微未诊断病例，这可能是低估了

诊断

• 主要为临床诊断
• 没有共识的诊断标准
• 如果出现 3 个发现（2 个主要发现，1 个次要发现），则通常接受诊断。

主要发现

• 阳性家族史（一个或多个家庭成员被临床诊断为 BWS 或有暗示 BWS 的病史或特征）
• 巨体症（传统上定义为身高和体重>97th%）
• 耳垂前线性皱褶/耳廓后凹陷
• 巨舌
• 脐膨出（也称为腹壁外凸），脐疝
• 涉及一个或多个腹腔内器官的内脏巨大型，包括肝脏、脾脏、肾脏、肾上腺和胰腺
• 儿童期的胚胎肿瘤（如肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、横纹肌肉瘤）
• 半侧肥大，定义为身体部位的非对称过度生长
• 肾上腺皮质巨细胞增生
• 肾脏异常，包括结构异常、肾脏增大、肾钙化
• 腭裂（罕见）

次要发现

• 羊水过多
• 早产
• 新生儿低血糖
• 面部鲜红斑（鹳吻）
• 血管瘤
• 特征性面容，包括中面部发育不全和眶下皱褶
• 心肌肥大/结构性心脏异常/很少见的心肌病
• 腹直肌分离-
• 骨龄提前
• 单卵双胞胎。患有 BWS 的单卵双胞胎通常是女性，而且是不同病症的；然而，也报道了患有 BWS 的男性和女性单卵双胞胎，以及患有 BWS 的单卵双胞胎不同病症。
  • 表现出少于三个特征的个体，例如巨舌和脐疝或只是半侧肥大，应该被认为是肿瘤监测的候选者

测试

• 建议进行高分辨率染色体检查
• 对染色体核型正常的患者进行分子检测有时可以确认诊断，并更好地确定复发风险
• 通过对 11p15 区基因的限制性片段长度多态性 (RFLP) 分析进行（UPD）检测
• 如果发现阳性基因，则通过异源双链/SSCP 分析进行 p57 KIP2 突变筛查，仅供研究使用，然后在临床实验室中确认阳性结果
• 产前检测可用
• 超声检查有时可以检测到巨舌、妊娠年龄的生长增加、脐膨出、多羊水、胎盘大等次要征象。
• 如果已知突变或 UPD（尽管使用 UPD 检测的检测率很低），则进行羊水穿刺或绒毛膜取样遗传检测。

临床特征

（数字有所不同）

• 产前发现：羊水过多、早产、胎儿巨体症、胎盘增大、脐带长
• 婴儿死亡率为 20%（主要是早产、脐膨出、巨舌、新生儿低血糖的并发症（心肌病罕见）
• 新生儿低血糖（30-50% 的婴儿）通常轻微且短暂
• 甲状腺功能减退症、高脂血症/高胆固醇血症和红细胞增多症不太常见
• 巨体症（身高和体重>97th 百分位数）（87%）通常在出生时出现，但也可能在出生后出现
• 大多数人在儿童早期生长迅速，但最终身高通常在正常范围的上限
• 耳垂前线性皱褶和/或耳廓后凹陷
• 巨舌（通常在出生时出现，但可能在出生后出现）
• 腹壁缺损常见（脐膨出、脐疝、腹直肌分离）
• 涉及一个或多个腹腔内器官的内脏巨大型，包括肝脏、脾脏、肾脏、肾上腺和胰腺
• 肿瘤，包括恶性肿瘤和良性肿瘤 -- 肾母细胞瘤、肝母细胞瘤（最常见）
• 肿瘤的总发生率为 7.5%（5-10%），但在 8 岁后不常见
• 半侧肥大（25%）通常在出生时被注意到，但随着孩子的生长，可能会更加明显（节段性或选择性器官）
• 肾上腺皮质巨细胞增生
• 肾脏异常（结构异常、肾脏增大、肾钙化、囊性改变）
• 心肌肥大（在 4-17% 的患者中）
• 骨龄提前
• 中面部发育不全和眶下皱褶

发展

• 通常正常，除非染色体异常或出生并发症
• 智力迟钝/发育迟缓（如果发现染色体异常）

发病年龄、自然史和寿命

• 发病年龄为出生。长期健康和发育有良好的预后，但 20% 会在围产期因并发症而死亡。
• 自然史：巨舌和巨体症通常在出生时出现，尽管也可能在出生后出现。新生儿低血糖很常见。随着孩子的生长，半侧肥大变得更加明显，并且可能只局限于身体的一侧。虽然心肌肥大很常见，但它通常会自行消退。儿童期恶性肿瘤和肾脏异常构成重大的健康威胁和死亡风险。在儿童期之后，患有 BWS 的患者的并发症并不常见。

监测、管理和治疗方案

• 新生儿应在出生后七天内进行低血糖筛查。及早治疗低血糖可最大程度地减少中枢神经系统并发症。
• 患有腹壁缺损的患者可以进行手术修复。
• 下巴会长大，舌头生长通常会减慢，但…
• 严重巨舌症患者可能会从手术中受益（两岁到四岁之间）。
• 如果巨舌症应由颅面团队进行随访。
• 如果半侧巨大型明显，应由骨科医生进行随访。
• 预约肾脏超声检查。
• 如果出现肾脏异常，请转诊至肾脏科。
• 患者八岁后，可以每年进行肾脏超声检查，直到青春期。
• 患者还应每三个月进行一次腹部超声检查，直到八岁，以筛查胚胎肿瘤。
• 建议进行腹部基线 MRI 和 CT 检查。
• 血清 AFP 是前几年生命中筛查方案的一部分（筛查肝母细胞瘤，其风险在 3 岁后会显著下降）。
• 有人建议定期进行胸部 X 光检查和尿液 VMA 和 VHA 测定以筛查神经母细胞瘤，但由于它们的低产量，它们没有被纳入大多数筛查方案，而且幸运的是它们很少见。
• 在任何手术之前或怀疑心脏问题时，进行全面的心脏评估。

复发风险

• 如果无法识别病因，则未知，但可能很低。
• 如果存在 11p15 的父系 UPD（正常核型和阴性家族史），则非常低。
• 如果父母存在 p57 KIP2 突变，则高达 50%。
• 阳性家族史正常核型高达 50%。
• 隐性遗传的母系易位或倒位可能高达 50%，并倾向于母系遗传。

根据家族史和遗传特征，患有 BWS 的患者的兄弟姐妹的风险

• % of Patients with BWS

特征

• 患有 BWS 的患者的兄弟姐妹的风险
• 产前检测可用性/检测类型
• ~85%
• 阴性家族史，正常核型 1, 2
• 如果无法识别分子病因，则未知，但可能很低。
• 否
• 如果存在 11p15 的父系 UPD，则非常低。
• 如果父母存在 p57 KIP2 突变，则高达 50%。
• 是，如果 p57 KIP2 突变分析得到临床实验室的证实。
• ~10-15%
• 阳性家族史，正常核型 2
• 高达 50%。
• 是，只有在临床实验室记录了 p57 KIP2 突变分析或可以使用连锁分析的情况下（见以上注意事项）。
• <1%
• 细胞遗传学检测到的母系 11p15 易位或倒位
• 可能高达 50%，并倾向于母系遗传。
• 是/核型
• <1%
• 细胞遗传学检测到的父系 11p15 复制
• 未定义
• <1%
• 单卵双胞胎
• 低
• 否
• 10-20% 的散发性 BWS 患者存在 11p15 的父系单亲二体。
• 5-10% 的所有核型正常的 BWS 患者在 p57 KIP2 中存在可识别的突变。
  • 表格取自 geneclinics/genetests

鉴别诊断

• Simpson-Golabi-Behmel 综合征：患者存在巨体、内脏巨大型、巨舌症和肾囊肿，但还表现出粗糙的面容、唇裂、高发的心脏畸形、多乳头、多指和骨骼异常。
• Perlman 综合征：患者存在巨体、智力障碍和肾肿瘤，但还表现出与 BWS 不同的面容特征。
• Costello 综合征：这种综合征仅在新生儿期与 BWS 相似，因为两者都是过度生长综合征。患有 Costello 综合征的儿童具有非常粗糙的面容特征和生长迟缓。
• 孤立性半侧巨型 - 肿瘤发生率增加（5.9%），并提供肿瘤监测。
• 或半侧巨型与其他综合征相关（Proteus 综合征、Klippel-Trenauny-Weber 综合征、NF1）。

备注

本大纲中的信息最后更新于 2003 年 1 月。