遗传咨询手册/CADASIL
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CADASIL
CADASIL = 脑部常染色体显性动脉病变，伴有皮质下梗塞和
- 白质脑病（覆盖神经的髓鞘破坏）
- 主要影响大脑的微血管病变（动脉疾病）
- 欢迎和介绍。
- 我知道您来讨论您家族的 CADASIL 疾病病史。
- 为什么您在人生的这个阶段寻求遗传咨询？
- 您对 CADASIL 了解多少？ 您对家族病史了解多少？ 您自己做过哪些阅读/研究？ 为什么您有兴趣进行基因检测？
- 您希望测试能告诉您什么？ 您打算如何使用这些信息？ 结果会如何影响您的生活？
- 设定议程：更多了解您的家族，回顾 CADASIL，讨论可用的不同类型的测试（它们能告诉我们什么，它们的敏感度如何，它们的价格是多少），并帮助您做出关于测试的决定。
- 回顾病史
- 有任何健康问题吗？ 存在偏头痛、抑郁症、TIA、高血压、记忆力减退问题吗？
- 您的医生是否正在筛查任何体征或症状？
- 您是否做过脑部 MRI？ 皮肤活检？
- 回顾家族病史
- 症状（表型可变）
- 偏头痛（伴有或不伴有先兆 - 光感、声音或麻木感）（40-60%）
- 反复发作的 TIA 和卒中（>80%）
- 认知和行为障碍（程度可变）
- 精神障碍（抑郁症、人格改变）（约 30%）
- 痴呆（皮质下类型 - 记忆障碍、精神迟缓、缺乏主动性）（65 岁以上患者 >85%）
- 假性球麻痹 - 说话含糊不清、吞咽困难、面部、舌头和吞咽肌肉无力、难以控制的笑声或哭泣、以及由于供应喉咙、喉部、面部等肌肉的神经的运动神经元（脑干）退化或丧失而导致的下颌和呕吐反射活跃。
- 癫痫（10%）
- 神经影像学显示弥漫性白质病变和皮质下梗塞
- 发病年龄
- 可变（即使在同一家族中也是如此）
- 中年发病（30 多岁至 60 多岁）
- 广泛的测试已经确定了患病程度相对较轻的个体，甚至在第七或第八个十年中临床上可能不受影响。
- 疾病进展/阶段
- 偏头痛首次发生在平均 26 岁
- TIA 和卒中平均在 45 岁开始（范围为 20 岁至 60 多岁）
- 认知功能下降最早可能在 35 岁开始（到 45 岁，超过 50% 的患者会出现这种情况）
- 65 岁出现痴呆/严重认知功能障碍
- 死亡通常发生在第七个十年
- 由于 NOTCH3 基因（19p13.2-13.1）突变
- 在 >90% 的患者中发现
- 所有致病性序列改变都会导致单个半胱氨酸残基的获得或丢失（95% 的突变是错义突变）
- 外显率可能为 100%
- 常染色体显性遗传
- 受影响者有 50/50 的几率将疾病遗传给每个孩子
- 新发突变很少见
- 患病率未知
- 所有大陆都已描述了大约 200 个家族，但大多数来自欧洲
- 许多家族可能未确诊或误诊
- 诊断测试
- 神经影像学（MRI）
- 弥漫性脑室周围和深部白质病变
- 白质、基底神经节和脑干的皮质下梗塞
- 外囊和颞叶经常受累
- 在出现症状之前，MRI 经常显示出白质脑病
- 当 35 岁以上的人的 MRI 上没有白质异常时，通常可以排除 CADASIL。
- 敏感度 89-93%，特异性 45-86%
- 皮肤活检（电子显微镜评估）
- 小动脉中膜的电子致密颗粒
- 中膜中的颗粒状嗜锇物质
- 敏感度 45%，特异性 100%（假阴性率未知）
- 新的免疫染色技术具有 96% 的敏感度和 100% 的特异性
- 神经影像学（MRI）
- 基因检测
- 在雅典娜和 CHOP 可用
- 识别 90-95% 的突变
- 扫描突变频率最高的 5 个外显子（3、4、11、18、19）检测到 87% 的经皮肤活检确诊为 CADASIL 的患者
- 在检测有风险的人群时，应首先对受影响的家庭成员进行检测，以确认该突变可通过目前可用的技术识别。
- 为了获得更多信息，我们需要了解受影响的亲属的已知突变
- 否则，即使进行基因检测呈阴性，我们也无法完全排除 CADASIL（因为我们不知道您是否具有他们无法找到的突变）
- 存在不确定的变异
- 对于已知的突变，可进行产前检测（由于成人发病性疾病，因此此要求并不常见）
- 进行测试的动机（生育、职业、财务问题、了解需求）
- 测试无助于预测发病年龄、严重程度、症状类型或进展速度
- 如果您花了钱进行测试，但我们并不确定答案，您会有什么感受？
- 未来的生活计划
- 对保险/就业歧视的担忧
- 目前尚无预防性或症状性治疗方法
- 许多神经科医生会开具水杨酸类药物 - 没有研究证明这些药物是否对预防卒中有效
- 血管造影和抗凝剂是禁忌的，因为它们可能会引发脑血管意外
- 做出决定并制定测试和随访计划
- GeneClinics 手册
- 美国白质脑病基金会
- 2304 Highland Drive
- Sycamore, IL 60178
- 1-800-728-5483 或 815-895-3211
- [1]
- "CADASIL." GeneReviews. www.geneclinics.org
- Markus HS 等。“CADASIL 的诊断策略。” 神经病学 2002；59：1134-1138。
- Joutel A 等人。 "利用 Notch3 单克隆抗体进行皮肤活检免疫染色诊断 CADASIL。" 柳叶刀 2001; 358: 2049-2051。
- Mayer M 等人。 "肌肉和皮肤活检是诊断 CADASIL 的敏感诊断工具。" 神经学杂志 1999; 246: 526-532。
| Cerebral | 脑 |
| Autosomal Dominant | 遗传模式 |
| Arteriopathy | 血管疾病 |
| Subcortical Infarcts | 卒中类型 |
| Luekoencephalopathy | 脑表层下方白质破坏 |
- 大约 90% 的 CADASIL 患者会出现白质异常。
- 如果 35 岁以上的个体 MRI 检查未发现异常，通常可以排除 CADASIL。
- 在小血管中检测到一种叫做颗粒状嗜锇物质的物质是诊断性的。
- 这种物质只在约一半的 CADASIL 患者中被检测到。
- 正在开发免疫染色，可以检测到大约 96% 的 CADASIL 患者。
- 可用于 NOTCH3 中最多 23 个外显子中的 33 个的突变扫描和测序。
- 如果在一个无症状个体中发现了与疾病相关的突变，那么该个体最终可能会出现症状。
- 如果在一个无症状个体中没有发现与疾病相关的突变，那么我们不知道这是因为他们没有遗传到家族中存在的突变，还是因为测试的局限性导致了突变没有被发现。
- 因此，最好先测试患有 CADASIL 的家庭成员。
- 有可能识别出意义不明的变异。
本提纲中的信息最后更新于 2002 年。