遗传咨询手册/卡纳文病：杂合子筛查

卡纳文病：杂合子筛查 (2002)

签约

• 您对卡纳文病了解多少？
• 您有什么顾虑？您希望了解什么？

病因及自然史

• 也称为天冬酰胺酰胺酶缺乏症或脑海绵状变性
• 由天冬酰胺酰胺酶缺乏症引起
  • 由ASPA基因编码
  • 位于染色体位点17p13
  • 负责将N-乙酰天冬氨酸（NAA）水解为天冬氨酸和乙酸
  • 在全身表达，但主要在中枢神经系统引起问题
    • 脑中NAA积累
    • 导致脱髓鞘，从而导致临床症状的出现
• ASPA突变
  • 已鉴定出30多种不同的突变
  • 三种常见突变
    • 占阿什肯纳齐犹太人中99%的致病等位基因和非阿什肯纳齐犹太人中55%的致病等位基因
    • 包括E285A、Y231X和A305E
    • 无义突变不产生天冬酰胺酰胺酶，错义突变产生活性较低的形式
  • 没有强烈的基因型-表型相关性，但错义突变不如无义突变严重
• 常染色体隐性遗传
  • 如果双方都是突变的杂合子，每次妊娠都具有25%的患卡纳文病孩子的风险
  • 常染色体隐性遗传的解释

发病率和携带者频率

• 大多数报道的病例是阿什肯纳齐犹太血统的个体
  • 携带者频率约为1/40至1/60
  • 发病率约为1/6400至1/13,456
• 一般人群的携带者频率尚不清楚，但据推测远低于1/40（也许是1/300？）

临床特征

• 婴儿在生命早期看起来很正常
• 在3-5个月大的时候出现发育迟缓
  • 运动技能发展尤其迟缓
    • 可以笑，对物体伸手，抬起头部，但可能会失去这些技能
    • 到第六个月时会发展出肌张力低下、癫痫和眼神接触不良
    • 可能无法学会坐、站、走或说话
  • 可以学会社交互动，但有时会烦躁
  • 随着年龄增长，睡眠障碍和进食困难开始出现
  • 巨头畸形
• 预期寿命不固定
  • 从几年到十几年甚至更长
  • 取决于疾病的临床过程和医疗护理
• 一些研究报告了三种形式
  • 新生儿、婴儿期和晚发性
  • 最近的研究表明，该病通常始于婴儿期，疾病进展速度差异很大
• 神经病理学
  • 婴儿期的CT或MRI可能正常
  • 随后的研究将显示弥漫性的对称性白质变化以及可能的小脑和脑干受累
  • 皮质下海绵状变性
  • 线粒体畸形

检测

• 诊断检测
  • 尿液中N-乙酰天冬氨酸（NAA）水平升高
    • 使用气相色谱-质谱法测量
    • 也可以在较大的儿童的血浆和脑脊液中发现高水平
  • 天冬酰胺酰胺酶酶活性
    • 可以在培养的人皮肤成纤维细胞中测量
      • 受影响的患者没有可测量的活性
      • 携带者约为正常活性的½
    • 在白细胞中无法检测到
    • 不能用于产前诊断，因为羊水细胞和绒毛膜绒毛组织中的正常酶水平非常低
  • 可以进行分子检测以确认诊断
• 分子检测
  • 主要用于
    • 识别受影响个体的特定突变
    • 对阿什肯纳齐犹太血统的个体进行携带者检测
    • 对有受影响的家庭成员及其配偶的个体进行携带者检测
    • 对高风险妊娠进行产前检测
  • 大多数实验室使用双等位基因组进行检测
    • 一些实验室使用三等位基因组
      • 检测阿什肯纳齐犹太人中99%的突变
      • 仅检测到其他人群中约55%的突变
    • 剩余突变的检测仅限于研究基础
  • 人群筛查
    • 针对生育年龄的犹太人个体启动，美国医学遗传学委员会和美国妇产科医师学会推荐
    • 携带者的夫妇和伴侣可以在生育孩子之前了解风险和状态
  • 在美国和加拿大，有27个实验室提供检测
    • 遗传与试管婴儿研究所 - 维吉尼亚州费尔法克斯
      • 阿什肯纳齐犹太人常染色体隐性疾病小组
        • 仅血样（5-10 cc，用薰衣草色的试管装）
        • 在室温下运输
        • 用于筛查最常见的导致泰萨克斯病、戈谢病、卡纳文病和囊性纤维化的突变
        • 筛查3种最常见的卡纳文突变
        • 无产前诊断
        • 周转时间为10-14天
      • 卡纳文病检测
        • 血样与上述相同
        • 羊水
          • <15周发送2个融合的T25烧瓶
          • >15周发送5 ml未离心液体，并在我们的设施中保留备份培养物
        • 绒毛膜绒毛活检发送5 mg清洁的CV组织，并保留备份培养物
        • 在环境温度下运输
        • 周转时间7-10天
        • 如果父母的携带者状态在另一个实验室确定，则还必须发送父母的血样作为对照
    • 美国实验室公司 - 北卡罗来纳州研究三角园
      • 在辛辛那提设有主要检测和配送中心
      • 卡纳文病
        • 血样（7 ml，用薰衣草色的试管装）
        • 仅筛查2种突变
        • 在室温下发送样本
      • 犹太遗产概况1
        • 血样（8 ml，用薰衣草色的试管装）
        • 筛查导致卡纳文病、囊性纤维化、尼曼-皮克病和泰萨克斯病的突变
        • 在室温下运输
        • 医疗保险和其他承运人可能不认可此程序为涵盖的医疗保健
      • 犹太遗产概况II
        • 血样与上述相同
        • 筛查导致卡纳文病、囊性纤维化、范可尼贫血（C型）、戈谢病、尼曼-皮克病和泰萨克斯病的突变
        • 医疗保险和其他承运人可能不覆盖此测试
        • 不适合非阿什肯纳齐犹太人个体
    • Genzyme Genetics: http://www.genzymegenetics.com/Our-Services/Reproductive-Testing/aj-carrier-test.aspx
      • 阿什肯纳齐犹太人小组
        • 样本要求
          • 1. 血样：ACD-A（黄色试管）或EDTA（薰衣草色试管）。成人：10 ml全血用于一次检测，30 ml全血用于多次检测。周转时间：10-14天
          • 2. 口腔漱口水：请注意：患者在采集样本前至少1小时内不要进食、饮水、吸烟或嚼口香糖（有关详细说明，请参阅样本采集包）。订购最多两项检测时，可以发送口腔漱口水样本。订购超过两项检测时，需要血样。口腔漱口水不能用于泰萨克斯病携带者筛查，因为泰萨克斯病酶分析需要血样。10 ml苏格兰®口腔漱口水，剧烈漱口至少1分钟。收集到橙色顶部 50 ml 聚丙烯管中。周转时间：10-14天
        • Bloom综合征、Canavan病、囊性纤维化、二氢硫辛酸脱氢酶缺乏症、家族性自主神经功能障碍、家族性高胰岛素血症、Fanconi贫血C组、Gaucher病、糖原贮积症1a型、枫糖尿病、粘脂质沉积症IV型、棒状肌病、Niemann-Pick病A型、泰-萨克斯病、Usher综合征III型、Usher综合征IF型检测。
        • 也可以单独订购每个测试，尽管非常昂贵。
        • 通过联邦快递室温运输。

-Genzyme表格位于学生房间的红色箱子里。

• • 产前检测
    • 如果父母双方都已确定ASPA基因的特定突变，则进行分子检测。
    • 如果一方已知是携带者，但另一方的情况未知，则在妊娠16-18周测量羊水中的NAA水平。
  • 研究性检测
    • 据说可以检测临床研究未检测到的突变。
    • 杜克大学医学院不提供研究性检测。
    • 纽约大学医学院可能提供研究性检测。
    • 以色列阿富拉的海默克医疗中心。

管理

• 没有治愈方法。
• 治疗重点在于支持、营养、补液、感染性疾病的管理以及气道的保护。
  • 吞咽困难者需使用鼻饲管。
  • 癫痫发作用抗惊厥药治疗。
• 物理治疗
  • 尽量减少挛缩。
  • 最大限度地提高能力和坐姿。
• 其他增强沟通技能的治疗方法。
• 基因治疗
  • 正在利用小鼠模型进行基因治疗试验。
  • 对两名患有Canavan病的儿童进行基因转移至大脑。
    • 使用非病毒载体。
    • 该程序耐受性良好，可能观察到一些生化、放射学和临床变化。

鉴别诊断

• 亚历山大病、泰-萨克斯病、脱髓鞘性脑白质营养不良和戊二酸血症可能具有类似的临床症状。
• 可以使用实验室或分子遗传学检测来区分这些疾病。
• 通过检测也可以区分某些病毒性疾病中发现的脑海绵状变性。

心理社会问题

• 过去与患有Canavan病的家庭成员的经历。
• DNA库，特别是如果个体是根据NAA水平升高诊断，但分子检测未识别出突变。
• 对植入前遗传诊断和终止妊娠的看法。
• 患病家庭成员的日常管理。
• 经济压力。
• 照顾患病儿童所需的生活方式改变。
• 内疚、抑郁。

资源

• Canavan基金会

110 Riverside Drive #4F

纽约，纽约10024

电话: 877-4-Canavan

电子邮件: [email protected]

[网站: www.canavanfoundation.org]

• 全国犹太遗传病基金会，公司

250 Park Ave, Ste 1000

纽约，纽约10177

电话: 212-371-1030

电子邮件: [email protected]

[网站: www.nfjgd.org]

• 雅各布的治疗: 抗击Canavan病

PO Box 52

莱伊，纽约10580

电话: 914-502-4249

电子邮件: [email protected]

[网站: www.jacobscure.org]

参考文献

• 遗传与试管婴儿研究所。(2002)。[1]
• GeneReviews。 "Canavan病"(2002)。[2]
• GeneTests。 "Canavan病"(2002)。[3]
• Genzyme Genetics "Ashkenazi Jewish Panel" - http://www.genzymegenetics.com/Our-Services/Reproductive-Testing/aj-carrier-test.aspx
• 美国实验室公司。(2002)。[4]
• 人类孟德尔在线遗传。 "Canavan病"(2002)。[5]
• Scriver, CR, ed. 遗传疾病的代谢和分子基础。 "天冬酰胺酰基酶缺乏症（Canavan病）"(2001):5799-580**

笔记

本概要中的信息最后更新于2002年。