遗传咨询手册/Coffin-Lowry综合征

Coffin-Lowry综合征

遗传方式

X连锁显性

染色体定位

Xp22.2-p22.1

分子遗传学

Coffin-Lowry基因是一种生长因子调节的丝氨酸/苏氨酸激酶（RPS6KA3或RSK）
- 在许多途径中激活激酶
- 在刺激G0和G1之间细胞周期中起作用
- 激活CREB（cAMP反应元件结合蛋白）
  - 参与神经元存活
  - 参与从短期记忆到长期记忆的转化
- CLS患者的细胞中EGF刺激的S6磷酸化有缺陷
存在正常变异/多态性
正常基因产物：核糖体蛋白S6激酶α3
- RPS6KA3的突变导致CLS和XLMR

外显率

对于患有致病突变的男性：100%会受到影响
对于患有致病突变的女性，她们是携带者，并且有很高的风险出现发育迟缓和CLS的轻微身体症状

发生率和携带者频率

尚未报告流行率估计。
- 安大略儿童医院的A. Hunter等人估计：1/40,000到1/50,000

临床特征

生长迟缓
- 产前生长正常
- 出生后生长迟缓在早期发生
  - 男性身高通常低于第3百分位
  - 可以看到小头畸形，但并非所有病例都是如此
牙齿异常很常见
- 牙齿小
- 错位
- 缺牙
- 出牙延迟
- 过早脱落
- 腭高
- 幼年时期的后缩下颌在长大后会变成前突下颌
神经精神
- 患者通常快乐和愉快
- 严重的智力障碍可能阻碍详细的神经评估
- 神经学发现
  - 无力和肌肉质量减少
  - 深腱反射既减少又增加
  - 睡眠呼吸暂停
  - 中风
  - 进行性痉挛
  - 进行性截瘫，导致无法行走
    - 由于黄韧带钙化
    - 和脊柱管先天性狭窄
  - "跌倒发作"
    - 影响10-20%的患者
    - 意外的触觉或听觉刺激/兴奋会触发下肢的EMG沉默
导致短暂的倒地，但不会失去意识
- - - 发作频率可能导致需要轮椅以防止受伤
- 心血管
  - 大约14%的男性和大约5%的女性患有心血管疾病
    - 二尖瓣、三尖瓣和主动脉瓣异常
    - 腱索短
    - 心肌病
    - 充血性心力衰竭
    - 主动脉和肺动脉扩张
  - 心脏异常可能导致过早死亡
- 肌肉骨骼
  - 进行性脊柱后凸侧弯
    - 至少47%的受影响男性患有这种疾病（32%的女性）
    - 由于这种情况，可能会出现呼吸功能受损
- 听力和视力
  - 据报道，一些患者出现听力损失（89名男性中有14名，22名女性中有1名）
    - 家族性听力损失可能集中发生
  - 严重的视力问题很少见
    - 据报道，白内障、视网膜色素变性和视神经萎缩
    - 慢性眼睑刺激的发生率可能增加
- 其他发现
  - 单一病例
    - 直肠脱垂
    - 子宫脱垂
    - 单侧肾脏发育不全
    - 幽门狭窄
    - 空肠憩室
    - 结肠憩室
    - 腘窝囊肿
    - 肛门前置
    - 面部色素沉着增加
    - 气管扩张

寿命

- 死亡率
  - CLS患者的早期死亡率增加
    - 男性13.5%/女性4.5%，平均死亡年龄20.5岁
  - 并发因素包括
    - 心脏异常
    - 全小叶型肺气肿
    - 呼吸系统并发症
    - 进行性脊柱后凸侧弯
    - 癫痫发作相关的误吸

检测

核糖体S6激酶酶活性测定
- 在培养的成纤维细胞或转化淋巴母细胞中进行
- 在男性中可用于临床
- 在女性中不太有用，因为由于X染色体失活导致的酶活性范围很广
分子遗传学检测
- 检测用途
  - 确诊性检测
  - 携带者检测
  - 产前诊断
- 检测方法
  - 突变扫描
    - SSCP分析（随后对异常外显子进行测序）
可用于临床
在CLS患者中，在有临床诊断的患者中，34%的人发现了突变
阴性研究不能排除CLS的诊断
- - 蛋白截断检测
    - 已发现的71个突变中约60%导致蛋白截断
    - 蛋白质印迹然后对变异进行测序
    - 在培养的淋巴母细胞中进行
    - 可用于受影响男性的临床
  - 连锁分析
    - 对于那些直接检测未发现突变的家庭
评估高危个体遗传了家族性突变的可能性
- - - 准确性取决于
CLS临床诊断的准确性
家族中遗传标记的信息量
- - - 需要来自多个家庭成员的样本才能进行分析
- 提供临床检测的实验室
  - 斯特拉斯堡大学

伊尔基希分子与细胞生物学遗传学研究所，法国

主任：皮埃尔·尚邦

联系：安德烈·哈纳尔，博士

电子邮件：Email: [email protected]

电话：(+33) 3-88-65-34-00 传真：(+33) 3-88-65-32-46

方法：直接DNA分析、连锁分析、酶活性测定、蛋白分析

提供的其他检测：产前诊断

- 提供研究检测的实验室
  - JC Self研究机构

格林伍德分子研究中心，南卡罗来纳州

主任：查尔斯·施瓦茨，硕士，博士

联系：辛迪·斯金纳，注册护士

电子邮件：[email protected]

电话：(800) 939-1920 电话2：(864) 941-8115 传真：(864) 388-1707

研究描述：对所有RSK2外显子进行SSCP或DHPLC突变分析，用于检测疑似患有CLS的男性。在发送样本之前联系。

监测、管理、治疗

没有针对CLS的特定治疗方法
需要发展沟通技巧和自我保健能力
进行视力和听力检查是合适的
儿童时期应进行心脏检查。
- 每 5-10 年重复一次。
监测进行性脊柱后凸后弯的发生。
- 预防进展的干预是合适的。
应怀疑脊髓管狭窄。
- 注意步态。
- 大便/小便习惯。
- 疼痛表达。
- 局灶性神经系统改变。
- 阵挛。
- 异常肌腱反射。
- 意识到“跌倒发作”。
  - 允许早期干预以最大程度地减少触发刺激的发生。
- 可能需要尝试抗癫痫药物。
可能需要大量的社会资源来支持患有 CLS 的女性。

鉴别诊断

- - 博耶森-福斯曼-莱曼综合征 (BFLS)
    - X 连锁隐性遗传病。
    - 严重智力障碍。
    - 手部发现。
    - 短而前倾的鼻子，鼻中隔肥厚。
    - 鼻孔小。
    - 脊柱后凸后弯。
  - 面部外观类似 CLS。
    - 威廉姆斯综合征。
    - FG 综合征。
    - X 连锁 α 地中海贫血智力障碍。