遗传咨询手册/结直肠癌化学预防
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结直肠癌化学预防
- 结直肠癌
- 美国癌症相关死亡的第二大原因
- 估计每年有 56,000 人死亡
- 手术切除术和化疗或放疗是标准治疗方法
- 结直肠癌的终身风险
- 一般人群 5%
- 腺瘤或 CRC 家族史 15-20%
- HNPCC 80%
- FAP 接近 100%
- 年发病率 130,000
- 当在仍处于局限期时被发现并治疗时，5 年存活率超过 90%
- 只有 40% 的癌症在仍处于局限期时被诊断出来
- 目前的筛查建议包括
- 每年进行粪便隐血试验
- 每五年进行一次灵活性乙状结肠镜检查
- 每十年进行一次结肠镜检查或每 5-10 年进行一次双重对比钡灌肠检查
- 美国癌症相关死亡的第二大原因
- 化学预防
- 使用天然或药物剂来阻止、逆转或延迟致癌作用
- 保护免受诱变剂的机制
- 抑制吸收或激活
- 增强 DNA 修复或凋亡
- 调节细胞活动
- 信号转导
- 生长因子活性
- 激素活性
- 免疫反应
- DNA 甲基化
- 化学治疗药物的开发
- 目标是达到可接受的治疗指数
- 治疗指数是风险与获益比
- 希望化学预防的益处远远超过风险
- 这对所有治疗剂都很重要，但对于用于预防的治疗剂尤其重要
- 癌症预防可能需要多年的治疗
- 治疗指数是风险与获益比
- 开发中的四个考虑因素
- 治疗方案
- 剂量
- 持续时间
- 给药途径
- 副作用
- 机制特异性
- 药物能够在不影响体内其他通路的治疗性发展
- 减少副作用的数量
- 与其他化学治疗药物的组合
- 治疗方案
- 目标是达到可接受的治疗指数
- 结肠癌的化学预防
- 一种替代筛查方法，以降低结直肠癌的死亡率
- 旨在预防潜在发展成结肠癌息肉的形成
- 药物干扰导致腺瘤发展或其发展为癌症的遗传改变
- 化学治疗有效性的评估
- 通过加深对致癌作用中分子事件的理解而得到增强
- 依赖不同类型的研究
- 流行病学
- 动物研究
- 药物的作用机制
- 对照临床试验
- 疗效的衡量标准
- 很难确定哪些中间临床事件与长期益处相关
- 长期益处
- 癌症发病率降低
- 癌症死亡率降低
- 更少或更少侵入性的监测
- 临床测量
- 息肉的消退、抑制和预防
- 检查息肉的数量、大小、负荷、组织病理学、细胞/分子特征
- 长期益处
- 试验通常只针对一个风险队列进行，可能不适用于其他队列或一般人群
- FAP
- HNPCC
- 炎症性肠病
- 结直肠癌的个人或家族史
- 一般人群
- 很难确定哪些中间临床事件与长期益处相关
- 抑制环氧合酶-1 (COX-1) 和环氧合酶-2 (COX-2)
- 将花生四烯酸转化为前列腺素的催化酶
- 非选择性抑制剂抑制 COX-1 和 COX-2
- 选择性抑制剂仅抑制 COX-2
- 抑制 COX 酶会导致花生四烯酸增加
- 刺激鞘磷脂转化为神经酰胺
- 神经酰胺诱导细胞凋亡
- 细胞凋亡也可能由于前列腺素生成的改变和血管生成因子的减少而发生
- 也可能具有与 COX 无关的化学预防活性
- 通过不可逆的乙酰化抑制 COX-1
- 在大多数上皮细胞类型中组成性表达
- 在细胞保护中起作用
- 抑制胃肠道中的 COX-1 会导致溃疡和出血
- 不参与结肠致癌作用
- 通过竞争性抑制抑制 COX-2
- 细胞中几乎没有基础表达
- 由细胞因子、促分裂原和生长因子诱导
- 表达由细胞因子、促分裂原和生长因子诱导
- 过表达可能会促进增殖、抑制细胞凋亡和促进血管生成
- 细胞中几乎没有基础表达
- 将花生四烯酸转化为前列腺素的催化酶
- 包括阿司匹林、舒林酸、塞来昔布和罗非昔布
- 阿司匹林
- 病例对照研究
- 显示结肠腺瘤或结直肠癌风险降低 40-50%
- 对一般人群成员进行的研究
- 随机对照试验
- 只完成了一个
- 分析了一个队列中男性，研究阿司匹林对冠心病的影响
- 发现使用或阿司匹林在发展腺瘤或癌症的风险方面没有显着差异
- 男性服用的是非常低的剂量 - 可能存在一个在这项研究中没有达到的阈值剂量
- 益处似乎在长期持续服用阿司匹林的人群中最大
- 病例对照研究
- 舒林酸
- 非特异性 COX 抑制剂
- 观察性和随机试验
- 研究了 FAP 患者
- 显示息肉的大小和数量显着减少
- 在停用舒林酸三个月后，发现息肉的数量和大小增加
停止使用
- 在服用舒林酸的 FAP 患者中报道了新结直肠癌的发展
- 主要化学预防的随机试验
- 双盲、安慰剂对照
- 发现舒林酸没有减缓 FAP 患者腺瘤的发展
- 发现两组之间息肉数量没有显着差异
- 塞来昔布
- 选择性 COX-2 抑制剂
- 随机对照试验
- 显示 FAP 患者息肉消退 28%
- 关于长期影响的信息不足
- FDA 批准用于治疗腺瘤样息肉的唯一药物
- NSAIDs 的风险
- 非选择性 NSAIDs 会导致胃肠道溃疡和出血
- 担心 COX-2 抑制剂的风险心血管影响
- COX-2 抑制剂可能具有促血栓形成的潜力
- 重要的是要评估长期影响，因为可能需要多年的治疗
- NSAIDs 的未来
- 目前正在研究塞来昔布和相关的 COX-2 抑制剂罗非昔布
- 研究比较阿司匹林与选择性 COX-2 抑制剂的效果
- 开发和测试 NO 释放 NSAIDs，它们可能比传统 NSAIDs 更安全、更有效
- DFMO (α-二氟甲基鸟氨酸)
- 鸟氨酸脱羧酶 (ODC) 的不可逆抑制剂
- ODC 是参与多胺生物合成的酶
- 多胺是细胞增殖的促进剂
- 与正常组织相比，结直肠腺瘤和癌症中 ODC 活性和多胺水平显着升高
- 1980 年代的 II 期临床试验
- 由于疗效有限而被撤回
- 观察到严重的副作用
- 血小板减少症
- 恶心和呕吐
- 腹痛
- 腹泻
- 可逆性听力损失
- 最近的早期试验表明 DFMO 在低剂量下可能有效
- 剂量限制性耳毒性是唯一的副作用
- 目前正在对有结直肠癌、膀胱癌或皮肤癌风险的人进行 II/III 期临床试验
- 与 COX 抑制剂合用时可能具有累加效应
- 鸟氨酸脱羧酶 (ODC) 的不可逆抑制剂
- 叶酸
- 膳食叶酸摄入量高的人群结直肠癌发生率较低
- 使用补充剂的益处最大
- 可能需要多年的使用才能看到益处
- 作用机制未知
- 膳食叶酸摄入量高的人群结直肠癌发生率较低
- 钙
- 一些研究表明补充剂会降低结直肠上皮的增殖
- 在一年的使用时间内
- 产生效果所需的剂量仍然未知
- 可能通过在肠腔中结合胆汁酸和脂肪酸来抑制致癌作用
- 一些研究表明补充剂会降低结直肠上皮的增殖
- 激素替代疗法 (HRT)
- 可能降低结直肠癌风险 20%
- 雌激素可能通过降低胰岛素样生长因子 I 来减少次级胆汁酸的生成
- 维生素、抗氧化剂、纤维
- 前瞻性研究的数据表明，维生素或抗氧化剂补充剂对腺瘤形成率没有影响
- 研究表明，膳食纤维增加对保护作用非常弱
本提纲中的信息最后更新于 2002 年。