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遗传咨询手册/囊性纤维化 - 产前诊断-2

来自维基教科书,开放的书籍,开放的世界

囊性纤维化 - 产前诊断

介绍和签约

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  • 确认之前的任何联系
  • 询问他们希望从本次咨询中获得什么
  • 您有什么特别想讨论的问题吗?
  • 解决任何立即的疑虑,或指出这些疑虑将在之后的讨论中解决
  • 首先,我将收集更多关于病史和家族史的信息
  • 然后,我们将回顾囊性纤维化,并讨论家庭计划选项,包括产前检测和 PGD

获取病史和家族史

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  • 请您描述一下您女儿被诊断出患有囊性纤维化的经历
  • 您的女儿接受了什么类型的检测来确认诊断?
  • 突变是否被鉴定出来了?
  • 怀孕期间是否有任何并发症?
  • 您以前有其他妊娠吗?
  • 我将收集一些家族病史。我将问的一些问题将帮助我们确定是否还有其他遗传性疾病需要讨论。

囊性纤维化

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  • 您对囊性纤维化似乎有丰富的经验,您对生下另一个患有囊性纤维化的孩子的可能性有什么看法?
  • 让他们解释他们对自身风险的理解
  • 常染色体隐性遗传(患有囊性纤维化的概率为 1/4,成为携带者的概率为 1/2 或 50%)
  • 您对囊性纤维化的遗传学或生物学原因有任何问题吗?

关于囊性纤维化的事实

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(我认为没有必要回顾所有这些信息,因为他们可能比我更了解囊性纤维化,但这对我来说是必要的)

什么是囊性纤维化?

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  • 囊性纤维化是最常见的遗传性疾病之一(在美国,每 3300 个活产婴儿中约有 1 个患有囊性纤维化)
  • 在白种人中最为常见
  • 多系统疾病,会影响呼吸道、胰腺、肠道、生殖道和肝胆系统
  • 会导致身体产生浓厚的粘液,导致肺炎、腹泻、生长不良和不育
  • 这是由于某些器官内衬细胞中钠和氯的异常转运造成的

囊性纤维化的特征

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  • 智力正常
  • 特征可能包括
  • 慢性鼻窦肺部疾病:咳嗽、咳痰、喘息、阻塞性肺病、慢性胸部 X 光片异常、杵状指
  • 胃肠道/营养异常:吸收不良/胰腺功能不全(臭味、大量、脂肪便)远端肠道阻塞综合征、直肠脱垂、反复胰腺炎、慢性肝胆疾病、生长迟缓、低蛋白血症、脂溶性维生素缺乏
  • 不育:98% 的囊性纤维化男性由于输精管单侧或双侧发育不全而导致不育

女性生育力下降,因为异常的宫颈粘液会导致不育

  • 诊断的中位年龄为 6-8 个月(三分之二的患者在 1 岁之前被诊断出来)
  • 诊断建立在以下一项或多项表型特征和以下一项的基础上
  • 在 CFTR(囊性纤维化跨膜调节器)基因中存在 2 个致病突变
  • 两次异常的定量汗液氯化物值(“金标准”)
  • 无痛、相对廉价、明确的结果
  • 跨上皮鼻电位差(NPD)异常值
  • 在没有表型特征的情况下,诊断建立在以下情况下
  • 兄弟姐妹被确认患有囊性纤维化,并且汗液氯化物值异常,或者存在与兄弟姐妹相同的 2 个突变
  • 生存期从 1976 年的 18 年增加到 1995 年的 30.1 年,目前估计约为 33 年(geneclinics)
  • 肺部疾病是发病率和死亡率的主要原因
  • 患有胰腺功能正常的患者(<10%)病程较轻,生存期更长(1995 年 CFF 患者登记处数据为 56 年)
  • 疾病表达存在很大差异

发病率

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  • 白种人 1/2,500
  • 非裔美国人 1/18,000
  • 亚裔美国人 1/90,000
  • 美国有 30,000 人患病,8,000,000 人是携带者
  • 携带者比率,请查看视觉辅助材料中的图表

囊性纤维化基因和常见突变

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  • 位于 7q 上
  • 250,000 bp,27 个外显子和 1,480 个氨基酸
  • 在上皮细胞中充当调节性氯离子通道
  • 已知超过 900 种突变(大多数为点突变或小缺失)
  • 基因型/表型相关性(包括严重和轻微突变)
  • ΔF508 最常见(占突变的 30-80%)
    • 稍后,我们将讨论可用于家庭计划和囊性纤维化检测的检测方法。这些相同的产前检测也可以检测到一些出生缺陷和染色体异常。

高级孕龄的解释

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  • 随着女性年龄的增长,她们生下患有染色体数量改变的婴儿的风险会增加。并没有一个神奇的年龄,女性的风险会从无风险转变为高风险。但是,在 35 岁时,风险被认为高到足以提供一些标准的检测选项,我们将在今天讨论这些选项。
  • 解释染色体和基因
  • 解释非整倍体
  • 简要描述常见的三体综合征(21(唐氏综合症)、18、13、47XXY)
  • 生下患有这些染色体变化的婴儿的概率会随着孕妇年龄的增长而增加

染色体异常

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(这些细节我不会过多赘述,以免重复)

  • 解释非整倍体
  • 这种发生在细胞分裂过程中的错误是一个随机事件,不会遗传
  • 虽然它是一个随机事件,但随着女性年龄的增长,发生率会更高
  • 当存在额外的染色体副本时,我们称之为三体,因为存在三个副本而不是通常的两个副本
  • 任何时候存在额外的遗传物质,都会改变胎儿的生长发育方式

唐氏综合征

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  • 最常见的染色体三体类型被称为唐氏综合征或21三体,因为它是由21号染色体额外副本引起的
  • 您提到一位远房表亲患有唐氏综合征——您对这种情况了解多少?
  • 唐氏综合征儿童各有不同,但通常具有可以辨认的物理特征,您可以辨认出来。
  • 他们都存在智力障碍,通常是轻度到中度
  • 他们也经常患有心脏缺陷,并且患某些特定医疗问题的风险增加

18三体,13三体

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  • 另外两种常见的染色体三体类型是18三体和13三体。
  • 患有这些疾病的儿童比唐氏综合征儿童受到更严重的影响。
  • 他们通常患有各种出生缺陷,并且存在严重智力障碍。
  • 许多人会流产,而那些出生的人往往活不过一岁

涉及性染色体的其他染色体异常

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  • 您可能存在更高风险的其他染色体异常涉及性染色体
  • 婴儿可能存在性染色体的额外副本,有时你甚至无法辨别
  • 他们可能存在学习障碍。
  • 他们患严重医疗并发症的风险并不增加,但可能不育。
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  • 与年龄相关的风险(请参考视觉辅助材料中的图表)
    • 38岁时的风险
    • 唐氏综合征活产婴儿 1/189 或 0.53%
    • 染色体异常活产婴儿 1/103 或 0.97%
    • 拥有染色体正常的活产婴儿的可能性为 99.03%

产前检查选择

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  • 2种是诊断性检查(绒毛膜绒毛取样和羊膜穿刺),可以以近 99.7% 的确定性告诉您胎儿是否患有上述染色体变化,并且几乎 100% 确定胎儿是否患有 CF
  • 超声波有助于确定主要器官的整体发育,并且可以显示一些出生缺陷(可能显示胎儿回声肠和/或扩张肠,这可能是 CF 的征兆)

绒毛膜绒毛取样概述

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  • 通常简称为 CVS
  • CVS 是一种从胎盘组织中获取样本的技术
  • 取样的胎盘的小指状突起称为绒毛膜绒毛
  • 绒毛膜绒毛源自与胎儿相同的原始细胞,因此这些细胞应该与胎儿具有相同的基因和染色体,我们可以观察这些细胞中的染色体,并检测到前面提到的染色体异常
  • CVS 在妊娠 10 到 12 周之间进行
  • CVS 自 1983 年在美国应用

羊膜穿刺概述

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  • 您听说过羊膜穿刺吗?
  • 这是一种简单的医疗程序,通常在妊娠 15 周后进行,用于排除许多染色体异常,包括我们刚刚提到的您存在更高风险的染色体异常
  • 获取围绕婴儿的羊水的少量样本
  • 羊水中含有婴儿脱落的皮肤细胞。
  • 这些细胞可以在实验室中培养,然后可以观察染色体

羊膜穿刺与 CVS

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  • 回顾比较这两种程序的时间安排、风险、准确性等的视觉辅助材料。

这些程序可以提供哪些信息

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  • 以超过 99% 的准确率确定胎儿是否患有我们提到的染色体异常(羊膜穿刺为 98-99%)
  • 从样本中获取的 DNA 也可以用于检测 CF,准确率接近 100%
  • 如果您想了解,可以确定婴儿的性别。
  • 羊膜穿刺过程中获取的羊水还用于检测无脑畸形和脊柱裂等开放性神经管缺陷,但 CVS 无法检测(应进行血液检查)
    • 脊柱裂是指脊髓没有正常形成,神经组织暴露在外
    • 它会导致运动障碍以及其他健康问题
    • 这些疾病的风险不会随着年龄的增长而增加,但它们是在同一时间进行检测的,并且该检测可以检测到 99% 的 ONTD(如果测量 AFP 和乙酰胆碱酯酶)
  • CVS 不会检测 NTD,因此建议女性在怀孕 16 周左右进行血液检查,以确定胎儿是否患有神经管缺陷的风险增加

局限性

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  • 大多数出生缺陷无法通过羊膜穿刺或 CVS 检测到。(羊膜穿刺可以检测到大约 10% 的出生缺陷,包括我们讨论过的那些缺陷)。
  • 例如,唇裂、腭裂、先天性心脏病、小的染色体异常以及许多类型的智力障碍无法检测到。
  • 除非专门要求,否则不会定期检测其他遗传性疾病
  • 大多数接受检查的女性会收到孩子没有染色体异常的消息,但这并不能保证孩子健康。(每百个婴儿中有 3-5 个存在出生缺陷)。

这些程序存在一些风险

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  • 羊膜穿刺使妊娠丢失风险增加 0.5%(每 200 名接受羊膜穿刺的女性中,有 1 名会因该程序直接导致流产)CVS 为 1%。这些风险高于所有女性都存在的流产基线风险。
  • 对母亲而言,危及生命的风险极其罕见
  • 感染可能发生,但非常罕见(不到 1000 人中有 1 人)
  • 血型致敏(Rh 阴性母亲在程序后将接受 RhoGam)
  • 常规羊膜穿刺与胎儿出生缺陷的风险增加无关
  • 婴儿可能出现瘢痕,但据认为非常罕见
  • 子宫感染的风险极低
  • 一些研究报告说 CVS 可能存在肢体缺陷风险,而其他研究则没有发现。如果在 10 周前进行该程序,大多数缺陷会被注意到,因为肢体在 4-10 周之间发育。如果存在风险增加,大约是 3000 人中有 1 人。
  • 如果医生经验丰富,风险会更低
  • 实验室错误的可能性很小,可能需要重复该程序
  • CVS 存在更高的错误风险,为 1-2%

一些女性选择 CVS 的原因

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(这是一个个人决定,每个女性对重要事项的重视程度不同)

  • 允许在更早的妊娠期进行终止
  • 第一孕期,人们通常不知道她怀孕了
  • 据报道,早期终止在情绪上和身体上更容易
  • 允许对患有21-羟化酶缺乏症 (CAH) 的胎儿进行治疗,这是一种常染色体隐性遗传病,可以通过注射地塞米松来治疗。
  • 他们希望得到保证,胎儿没有染色体异常。

一些女性选择羊膜穿刺术的原因

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  • 流产风险更低,为 0.5% 而不是 1%
  • 结果更准确,>99% 与 98-99% 相比
  • 可以检测到开放性神经管缺陷 (90-96%)
  • 然而,可以在妊娠后期 (14-22 周) 进行母体血清检测 (MSAFP),它可以检测到 85% 的开放性 NTD
  • 该手术更简单,更多医院可以做
  • CVS 会更容易需要进一步的测试,因为
    • 实验室失败
    • 母体细胞污染
      • 频率为 1.9%
      • 对细胞遗传学没有问题,但对 DNA 或生化检测会有问题
      • 可以使用母体血样进行 DNA 分析来检测
    • 嵌合或模糊结果
      • 存在两个或多个染色体组成不同的细胞群
      • 发生在 1-2% 的 CVS 样本中
      • 在 CVS 中比在羊膜穿刺术中更不令人担忧,因为胎盘细胞与胚胎细胞的关系更远,它们很早就从胚胎细胞中分离出来,因此胎儿可能不会有相同的基因构成。
    • 样本不足
  • 他们希望得到保证,胎儿没有染色体异常。

一些女性选择不进行任何一项手术的原因

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  • 她们不想承担额外的流产风险
  • 她们对手术比对生下一个有染色体异常的孩子更焦虑
  • 她们觉得在分娩孩子之前不知道是否会出现这些问题很舒服
  • 她们觉得没有必要得到保证,无论结果如何都不会堕胎
  • 道德或宗教观念

羊膜穿刺术的详细描述

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(我不会详细说明)

  • 如果她感兴趣或需要做出明智的决定,则花更多时间讲解手术细节
    • 从您到达到您离开,整个过程大约需要 20-45 分钟,您可以在完成后回家。
    • 有些医生要求您保持膀胱充盈。
    • 清洁并消毒腹部。
    • 通常会使用局部麻醉剂来麻醉皮肤外层 (这类似于您的牙医使用的注射剂)。
    • 在手术前后使用超声波来可视化胎儿的位置并找到一个羊水池。
    • 一根针,其宽度与用于抽血的针相同,但更长 (3 英寸),通过腹部插入子宫和羊膜囊。
    • 针可能看起来很长,但感觉起来是宽度。
    • 在抽取羊水时,针只插入一到两分钟。
    • 大多数女性报告说,针刺并不像她们预期的那么疼,但确实有一些不适。
    • 有些人报告说针刚刺入皮肤时有灼痛感。
    • 有些人报告说,当针刺入子宫时,她们感到一阵剧痛或宫缩。
    • 其他人将其描述为类似于抽血的感觉。
    • 有些人会在抽取羊水时感到下腹部有压迫感。
    • 在手术期间和/或之后,女性也常报告轻微的子宫痉挛 (类似于月经痉挛)。
    • 通常会丢弃第一部分羊水,因为它可能混入您的部分细胞。
    • 样本大约为 20 毫升或 1-2 汤匙。这种液体会被婴儿迅速补充。
    • 手术后,通过 U/S 监测婴儿的心脏。

羊膜穿刺术后该怎么做

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  • 轻微痉挛很常见
  • 一小部分女性会出现少量出血
  • 测试后,请避免剧烈运动 24 小时
  • 如果您遇到以下任何情况,请立即联系医生
    • 严重且持续的腹痛和痉挛
    • 阴道出血
    • 阴道羊水泄漏
    • 任何看起来不寻常的情况
  • 结果将在大约 1.5 到 2 周后出来。

CVS 的描述

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  • 该手术有两种方法:经宫颈和经腹。
  • 两种类型手术的禁忌症包括:
    • 活动性阴道出血 (必须停止至少 1 周)
    • Rh 感染 (如果已经感染)。如果未感染,则应向 Rh 阴性女性注射 Rhogam 以预防感染。
    • 母体出血障碍
    • 子宫肌瘤不可避免
    • 多胎妊娠?(通常不尝试)
  • 经宫颈
    • 手术过程类似于巴氏涂片
    • 清洁阴道和宫颈
    • 在超声波的视觉引导下,一根细管 (导管) 穿过阴道、宫颈,进入胎盘。
    • 导管到位后,连接一根注射器。
    • 在拔出导管的同时,使用抽吸器抽取绒毛。
    • 获得样本后,在显微镜下观察,确保大小和质量足够,无需再次取样。
    • 将样本放入组织培养液管中,送往实验室进行检测。
    • 大多数女性报告说手术过程中的不适感很小,尽管不适感会有所不同。
    • 实际的手术只需要大约 5 分钟。
    • 会监测胎儿的心跳。
    • 高达 10% 的女性会出现出血。
    • (最适合胎盘位于后方并靠近宫颈时进行)
    • (经宫颈 CVS 的禁忌症包括:宫颈息肉、过度弯曲的取样路径、活动性生殖器疱疹或其他感染)
    • (获得大量样本,包括完整绒毛)
  • 经腹
    • 清洁腹部,并注射利多卡因使上层麻木 (类似于牙医注射的注射剂)。
    • 在超声波的视觉引导下,将脊柱针穿过腹壁、子宫壁,进入胎盘。
    • 到位后,连接一根注射器用于提供吸力。
    • 在提供吸力的同时,将针在胎盘中前后移动。
    • 获得样本后,观察以确保样本量足够,不需要再次取样。
    • 然后将样本放入组织培养液管中,送往实验室进行检测。
    • 女性对手术感觉的描述差异很大。当插入针头时,可能会灼痛几秒钟。女性报告说,她们的感觉从轻微的痉挛到疼痛的剧烈痉挛不等。
    • 实际的手术只需要大约 5 分钟。
    • 会监测胎儿的心跳。
    • 出血很少见。
    • 经腹 CVS 的禁忌症包括:肠道穿插、胎盘距离母体腹壁过远 (肥胖)。
    • (最适合胎盘位于前方或顶端时进行)
    • (获得较小的样本量 (绒毛碎片))
    • (可以在 12 周后进行,但通常只有在羊水量不足无法进行羊膜穿刺术时才进行)

手术后的建议

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  • 24 小时内不要运动或进行剧烈活动。
  • 72 小时内不要进行性行为、冲洗、盆浴或使用卫生棉条。
  • 如果出现以下任何情况,请通知产科医生。
    • 体温高于 100.4 华氏度
    • 大量出血或痉挛
    • 羊水泄漏
  • 复查超声 (如果这是标准做法)
  • 在 16-18 周进行母体血清检测 (MSAFP) 以检查 NTD。
  • 建议在 18-20 周进行超声检查。

测试结果

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  • 结果将在 1-2 周内提供,具体取决于发送到的实验室(Genzyme 7 天,CHMC 大约 2 周)。
  • 超过 95% 的女性会收到令人放心的消息。
  • 提醒她们,有时需要进一步的随访测试。
  • 询问她们希望如何接收结果,以及是否想知道胎儿的性别。

植入前基因诊断

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  • 仅在美国少数几个中心进行。
  • 最近的是芝加哥的区域遗传研究所。
  • 1989 年首次尝试。
  • 可用于检测任何有足够序列信息的遗传疾病。
  • 可以检测常见的非整倍体和易位。
  • 在 17 个国家建立了多达 40 个 PGD 中心。
  • 到目前为止,这些中心已经完成了大约 3000 个临床周期,导致了超过 500 次妊娠(妊娠率超过 20%),以及将近 300 名健康儿童的出生。
  • 超过三分之二的临床周期在美国完成,其中数量最多(1200 个周期)来自 RGI。这导致了 250 次妊娠和大约 200 名健康儿童的出生。
  • 目前,RGI(芝加哥)是世界上唯一一个通过取样第一和第二极体来提供植入前诊断的中心。
  • 第一极体在卵母细胞成熟过程中,在受精之前被丢弃,包含一组复制的染色体。
  • 第二极体在受精后被丢弃,包含一组染色单体。
  • 测试极体以检测遗传疾病,以确定卵子是否具有突变。
  • 提供给已知是通过 DNA 分析可检测到的遗传疾病携带者的夫妇。
  • RGI 医生已经完成了超过 100 个临床周期,包括植入前诊断,包括囊性纤维化在内的许多遗传疾病。
  • 唐氏综合征和其他常见非整倍体的诊断。
  • 通过 FISH 分析第一和第二极体中染色体数量(13、16、18、21)。
  • 只有来自具有这些特定正常数量的卵子受精的胚胎被移植。
  • 患者可以选择他们希望移植或冷冻的胚胎。该程序已经提供给超过 600 对进行 IVF 的夫妇。
  • 导致 131 名健康儿童出生,以及数十例正在进行的妊娠,已通过 CVS 或羊膜穿刺证实不受影响。
  • 也通过胚胎生物活检进行植入前诊断,以检测其他涉及父系基因的特定疾病,或进行 X 连锁疾病的性别选择,以及如果在其他地方进行 IVF 周期。
  • 成本(探针开发 1000 美元,一个周期的 PGD 3000 美元,一个周期的 IVF 7500 美元,IVF 药物 2000-4000 美元,将胚胎学家送到您的 IVF 中心 2000 美元,总计 13500-17500 美元,每个周期)。
  • 评估整个会议期间是否有任何问题或其他疑虑。
  • 再次评估她对测试选择的感受。
  • 提供患者资料(根据图表记录已发送)。

参考文献

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本大纲中的信息最后更新于 2000 年。

华夏公益教科书