遗传咨询手册/杜氏肌营养不良症-1

杜氏肌营养不良症

签约

讨论转介的原因
- 对最近失去儿子和兄弟表示同情
- 转介医生是谁？
获得书面同意，使用儿子/兄弟的记录进行会议和测试
- 来自母亲
- 告诉我关于你的儿子/兄弟
引出关于 MD 携带者检测的先前知识
- 做过 CK 检测吗？= 肌酸激酶
- 是否有人曾经与他们谈论过携带者状态？
- 成为携带者的感知风险是什么？
评估担忧
- 她将如何使用这些信息？
- 讨论了解携带者状态的利弊
  - 生殖决定，未来规划，产前诊断选择
  - 压力、焦虑、恐惧
为会议设定目标
提供咨询会议主题的概述
- 回顾个人和家族史
- 讨论遗传模式
- 成为携带者的风险
- 测试过程和结果传递
- 决定是否要今天进行测试
  - 强调它是自愿的

摄入和家族史

家谱
- 是否有其他受影响的家庭成员？
心理社会评估
- 你告诉过谁关于这次预约？
- 你会告诉谁关于结果？
- 你有交往密切的男朋友吗？
- 结果会如何影响你未来的生殖计划？
- 和一个患有 DMD 的兄弟一起长大是什么感觉？

一般信息

肌营养不良症
- 以一系列从轻微到严重的肌肉疾病为特征
- 杜氏/贝克氏肌营养不良症很严重
  - 骨骼肌在两者中主要受影响
  - DMD 迅速进展，并在儿童早期出现。
    - 患者通常在 12 岁前就需要轮椅
  - 贝克氏以骨骼肌无力发病较晚为特征
    - 患者可以行走至 20 多岁
肌萎缩蛋白基因
- Xp21.2
- 编码肌萎缩蛋白
- 通常涉及该基因外显子的缺失或重复
- 分子遗传检测在临床上可用
流行率
- 每 5,600 个活产男性中就有 1 个
- 1/3 的患者是新突变，母亲不是携带者

诊断

临床
- 家族史
  - 与 X 连锁隐性遗传一致
- 肌酸激酶 (CK) 浓度
  - 通过血液检测评估
  - 血清 CK 浓度升高是由于肌营养不良性肌纤维的逐渐消退。
    - 剧烈运动也会导致这种情况
  - 随着年龄的增长，CK 浓度逐渐降低，这是由于这些肌纤维的逐渐消退。
  - 100% 的 DMD 男性患者血清 CK 浓度大于正常值的 10 倍
  - 约 50% 的女性携带者浓度为正常值的 2-10 倍
    - 一些研究表明，DMD 携带者的 CK 浓度存在很大差异
    - 许多携带者的 CK 浓度处于正常范围内，因此需要进行其他检查
    - CK 不完全可靠
- 肌肉活检
  - 组织学
    - 显示非特异性肌营养不良性改变
  - 蛋白质印迹和免疫组织化学
    - 肌萎缩蛋白通常完全或几乎完全缺失
- 临床发现
  - 进行性对称性肌无力，近端大于远端
  - 5 岁前出现症状
  - 13 岁前需要轮椅
分子遗传检测
- 涉及 DMD 基因的一个或多个外显子的缺失
  - 约 65% 的 DMD 男性患者存在缺失
  - 大多数缺失发生在两个热点区域，集中在第一个 20 个外显子和第 45 到 55 个外显子周围。
  - 测试方法为 PCR 或 Southern 印迹
  - 在临床基础上可用
- DMD 基因的一个或多个外显子的重复
  - 约 6% 的 DMD 男性患者存在重复
  - 测试方法为 Southern 印迹或定量 PCR
  - 在临床基础上可用
- DMD 基因中的其他突变
  - 约 30% 的 DMD 男性患者存在其他突变，包括小片段缺失或插入、单碱基变化或剪接突变
  - 分析目前仅在研究基础上可用
- 可以进行携带者检测，但需要进行基因剂量的定量分析，这可能难以进行和解释
- 产前检测可用

临床描述

男性
- DMD 通常在儿童早期出现，表现为发育迟缓
  - 这包括坐立和站立的延迟
  - 最初的症状通常是
    - 一般运动发育迟缓
    - 步态问题，包括持续的踮脚行走和扁平足
    - 行走延迟
      - 平均行走年龄约为 18 个月
    - 学习困难
    - 语言问题
- 没有家族史的平均诊断年龄约为 4 岁
  - 诊断年龄范围为 16 个月到 8 岁
- DMD 迅速进展
  - 近端无力导致蹒跚的步态和爬楼梯困难
  - 男孩使用 Gowers 体位从仰卧位站起来，使用手臂来弥补虚弱的骨盆带肌肉
  - 腓肠肌肥大，触诊时坚硬
  - 偶尔会发生腓肠肌疼痛
  - 受影响的儿童在 12 岁前就需要轮椅
  - 平均死亡年龄为 17 或 18 岁
- 心肌病
  - 患病率在青少年时期稳步上升
    - 1/3 的患者在 14 岁时受到影响
    - 1/2 在 18 岁时受到影响
    - 所有患者在 18 岁后都会受到影响
  - 很少有受影响的男性存活超过 30 岁
    - 呼吸并发症和心肌病是常见的死亡原因
- 认知障碍
  - 轻微的非进行性障碍很常见
  - 影响言语能力大于非言语能力
- 表型与肌萎缩蛋白表达的程度相关
  - 表达在很大程度上由剪接信息的阅读框架决定
女性
- 由于涉及 DMD 基因座 (Xp21.2) 的 X 染色体重排，偶尔会表现出 DMD 临床特征
- 由于特纳氏综合征或非随机 X 染色体失活，携带者可能患有 DMD
- 76% 的 DMD 携带者没有症状或体征
管理
- 目前还没有治疗 DMD 的方法
  - 由于副作用，泼尼松治疗存在争议
    - 一些报告显示，力量和功能有所改善，这在 10 天内开始，并在 3 个月后达到平台期
    - 尚未证实长期效益
- 适当的管理可以延长生存时间并提高生活质量
  - 物理治疗以促进活动能力
    - 关节活动范围训练
  - 支具以延迟挛缩的发生
  - 监测和外科干预以应对骨骼并发症
    - 脊柱侧弯、驼背或脊柱前凸
  - 定期监测心肌病的证据
- 所有携带者至少应进行一次完整的心脏评估

鉴别诊断

肢带型肌营养不良症
- 一组临床上与DMD相似的疾病
- 发生于男女
- 由编码肌糖蛋白和其他与抗肌萎缩蛋白相互作用的蛋白质的基因突变引起
Emery-Dreifuss型肌营养不良
- 与肢体挛缩和心律失常相关
- X连锁隐性、常染色体显性和常染色体隐性形式
- 由LMNA基因突变引起
脊髓性肌萎缩症
- 由SMN基因突变引起
- 特点是
  - 肌张力低下
  - 对称性肌无力，但面部和眼肌不受影响
  - 有前角细胞受累的证据
    - 包括舌颤和深腱反射消失
扩张型心肌病
- 可能是散发性或家族性
DMD基因的突变没有与其他表型相关联

遗传方式

X连锁隐性遗传
- 携带者女性在每次怀孕中都有50%的几率传递DMD突变
- 在每次怀孕中，携带者都有25%的几率生出患病的孩子
家庭成员风险
- 一个患病儿子和另一个母系亲属患病的女性是强制性杂合子
- 一个有多个患病儿子而没有其他家族史的女性可能存在
  - 生殖系突变
    - DMD致病突变存在于每个细胞中
  - 生殖系镶嵌性
    - DMD致病突变的镶嵌性，包括生殖系
    - DMD生殖系镶嵌性的发生率估计为12%至20%
- 如果先证者是唯一患病的家庭成员，必须确定母亲和其他女性是否为携带者
  - 先证者可能存在从头DMD致病突变
    - 突变可能发生在受精时卵细胞中
    - 突变可能发生在受精后，因此存在于先证者体内的一些但并非全部细胞中。
    - 母亲为携带者的可能性很低
  - 先证者的母亲可能存在从头突变
    - 2/3的散发性DMD男性母亲为携带者
    - 如果发生
      - 突变发生在她受精时卵细胞或精子中，并存在于她体内的每个细胞中（生殖系突变）
      - 突变存在于她体内的一些但并非全部细胞中（体细胞镶嵌性）
      - 突变仅存在于她的卵细胞中（生殖系镶嵌性），并且在血样中未检测到。
  - 先证者的母亲可能从她母亲（携带者）、她的母亲或父亲（体细胞镶嵌性）或她的母亲或父亲（生殖系镶嵌性）那里遗传了DMD突变。

风险评估

散发性与遗传性
- 如果是遗传性，姐姐有50%的几率为携带者
- 贝叶斯分析考虑了3个未受影响的男性兄弟姐妹
  - 姐姐有1/18或5.5%的几率为携带者
- 1/3的病例是由散发性突变引起的

回顾和总结要点

征求最终问题和疑虑

订购检测

患者必须签署DNA分析同意书
- 使用蓝色墨水，以便明显识别原件
- 给患者一份副本
- 将原件放入病历中
使用特殊的标本处理请求表格
- 制作一份副本供病历使用
- 将一份副本交给E352的Lori Martineek
在检测转诊中心抽血
- 患者必须持有同意书、两联式标本处理请求表格和DNA分析申请单
- 告诉患者确保她的名字在血样管上
- TRC将通过联邦快递送到Prior医生的实验室
联系Thomas W. Prior医生，告知他您正在发送样本
- Prior-1@medctr.osu.edu
- 提供临床病史和之前检测的实验室报告号

安排随访

您希望如何接收检测结果？
- 结果可能需要2-3周时间
- 我们只能将结果提供给接受检测的人，不能提供给母亲
如果检测结果为阳性，请给出潜在的风险数据，并强调她可以随时回来获取更多信息
- 有些人可能会等上几年，直到他们考虑开始生育
结果出来后发送一份诊所信

资源

肌营养不良协会
- 800-572-1717
- www.mdausa.org
盖尔医学百科全书
- 理查德·罗宾逊的《肌营养不良症》（1999年）
- 来自CHMC健康参考中心

参考文献

关于肌营养不良症。肌营养不良协会赞助的小册子。1981年。
www.mdausa.org（肌营养不良协会）
www.geneclinics.org（GeneClinics）
Emery和Rimoin的《医学遗传学原理和实践》。第三版，1996年。第2337-2354页
《内尔森儿科学教科书》。第15版。第1745-1748页
人类孟德尔遗传在线数据库（OMIM）。DMD#310200，抗肌萎缩蛋白#300377

注释

本大纲中的信息最后更新于2002年。