遗传咨询手册/胎儿丙戊酸综合征
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胎儿丙戊酸综合征
== 妊娠期间使用丙戊酸和抗癫痫药物 ==g
- 丙戊酸是德巴金（常用作治疗癫痫或双相情感障碍）中存在的化学物质
- 丙戊酸会对胎儿的生长发育产生负面影响，但在怀孕期间仍然使用，因为产妇癫痫发作可能对母亲和婴儿都有危险
- 丙戊酸可以穿过胎盘，胎儿暴露的剂量可能高于母体剂量
- 丙戊酸于1967年在欧洲上市，1978年在美国上市，用于治疗癫痫
- 癫痫影响大约1%的人口，估计美国有110万处于育龄期的女性患有癫痫
- 每年大约有11500名癫痫女性怀孕，其中许多人使用丙戊酸
- 每两百名孕妇中就有一名患有癫痫
- 到1980年，出版物开始将畸形儿童与宫内暴露于丙戊酸（大于500毫克/天）联系起来
- 虽然尚未确定所有各种结果的风险，但许多结果都有数据。
- 死胎率为1.3-14%（参考文献3）
- 围产期死亡率为1.4-7.8%。（参考文献3）
- 患有癫痫的母亲所生婴儿的先天性异常估计比普通人群高2-3倍（参考文献1和2），这意味着约6-15%，其他估计低于10%（参考文献3）
- 一些研究报告了与自闭症和语言障碍相关的关联
- 约29%的胎儿丙戊酸综合征患者存在学习障碍和智力迟滞（参考文献1）
- 畸形最可能与剂量相关的首孕期暴露有关
- 其中一些不良后果与早期首孕期现象（先天性畸形）有关，而另一些如发育迟缓则更有可能与较长时间的暴露或第三孕期暴露有关。
- 唇裂和腭裂与丙戊酸之间的因果关系尚未确定，但它与大多数抗惊厥药有关（第1093v页）然而，在下面的研究中，他们发现3例腭裂发生率为4%或普通人群的40倍。与各种报告无关联的研究形成对比。（参考文献1）
- 总共确定了69例仅暴露于VPA且具有充分表型描述的病例。
- FVS的临床表现涵盖了广泛的异常：一致的面部表型、多系统和骨骼系统受累、中枢神经系统功能障碍和身体生长改变。
- 12%的患儿在婴儿期死亡，29%的幸存患者存在发育缺陷/智力迟滞。
- 30%存在轻微的皮肤异常，最常见的是血管瘤和乳头异常
- 16%的患者出现呼吸道异常（气管软化最常见，病因不明，但经常与TEF一起出现）
- 在人类中，VPA与先天性畸形发生率增加相关
- 妊娠期间使用VPA与脊柱裂风险增加相关。几项人类研究表明，妊娠期间使用VPA会使神经管缺陷（NTD）的风险增加20-40倍，达到约1-2%，而普通人群的风险为0.05%（与之前孩子患有NTD的女性的风险相当）
- 中面部发育不全（鼻梁扁平，鼻基底宽）
- 独特的面部外观
- 眶上嵴缺损
- 内眦赘皮
- 鼻孔前倾
- 人中浅
- 上唇薄，下唇厚
- 前额突出
- 手指和脚趾细长重叠，指甲过度凸起也已描述
- 先天性心脏病
- 出生后生长受限。
- 男性胎儿发生桡骨肢体减少缺陷和尿道下裂的风险增加
- 但是，必须指出，研究中的几名母亲正在服用多种药物，因此很难确定因果关系
- 提出的作用机制是丙戊酸影响叶酸代谢，从而改变脊柱的闭合，导致脊柱裂
（1978-2000）（参考文献1）
- 总共确定了69例仅暴露于VPA且具有充分表型描述的病例。
- FVS的临床表现涵盖了广泛的异常：一致的面部表型、多系统和骨骼系统受累、中枢神经系统功能障碍和身体生长改变。
- 面部特征表现为鼻子小而宽，耳朵小，人中扁平，上唇长，人中浅，以及小下颌/后缩下颌。
- 在这篇综述中，62%的患者存在肌肉骨骼异常，30%存在轻微的皮肤缺陷，26%存在心血管异常，22%存在生殖器异常，16%存在肺部异常。
- 不太常见的异常包括脑、眼、肾和听力缺陷。
- 样本中3%的患者出现神经管缺陷。
- 12%的患儿在婴儿期死亡，29%的幸存患者存在发育缺陷/智力迟滞。
- 虽然15%的患者出现生长迟缓，但9%的患者出现过度生长模式。
- 根据母亲病史，孩子患癫痫的风险约为4%（《实用遗传咨询》第4版，1993年）
- 精神分裂症的风险为3-5%（来自与上述风险相同的来源）
（以及妊娠期间的影响）（主要取自©1998 Mark Yerby博士，北太平洋癫痫研究网站上的信息。）医学文献中已报道了六种临床AED综合征
- 胎儿三甲双酮综合征
- 宫内暴露于该药物的儿童更有可能身材矮小，小头畸形，有V形眉毛，内眦赘皮，耳位低，耳廓向前折叠，牙齿不规则。腹股沟疝、尿道下裂和猿手也经常观察到。
- 一项对53例三甲双酮暴露妊娠进行的回顾性研究发现，87%的妊娠出现胎儿丢失或主要畸形（Feldman等人，1977）。
- 后续研究报告称，暴露婴儿中智力迟滞的发生率很高（Goldman等人，1986）。
- 三甲双酮于20世纪40年代问世，用于治疗失神性癫痫，但已被毒性更小、疗效更好的化合物所取代，很少用于治疗癫痫。
- 胎儿苯妥英综合征 (FHS)
- 在与该综合征相关的许多畸形发现中，远端指骨发育不全和骨化异常最初被认为是最具特征性的单一特征。
- 在汉森和史密斯描述的五个儿童中，只有一个接触过苯妥英单药治疗。这些婴儿表现出面部畸形，包括：内眦赘皮、眼距宽、鼻梁宽而平、鼻尖上翘、嘴唇宽而突出，此外还有远端指（趾）发育不全（DDH）、宫内生长迟缓和智力障碍。
- 随后，汉森等人（1976）报告了FHS的患病率为11%，另外30%的宫内暴露儿童表现出该综合征的一些特征。
- 他还认为，这些儿童患神经嵴肿瘤的风险更高，尽管随后的前瞻性研究未能证实这一最初的观察结果。
- 赫尔辛基大学的一项前瞻性研究检查了121名癫痫母亲的婴儿，其中82名接触过苯妥英，未发现FHS病例。
- 在这项研究中，眼距宽和远端指（趾）发育不全是与苯妥英暴露相关的唯一畸形特征（Gaily等人，1988）。
- 与胎儿酒精综合征一样，现在通常用术语来考虑那些因宫内海因妥暴露而出现更有限的异常模式的儿童，认为他们表现出胎儿海因妥效应（FHE；Hanson，1986）。
- 苯巴比妥类药物胚胎病
- 受影响的儿童表现出毛发浓密的额头、鼻根厚、鼻孔前倾、人中长、上唇直而薄以及DDH。这些儿童往往小于胎龄，患精神运动迟缓和心脏缺陷的风险增加（Rudd和Freedom 1979，Gustavson和Chen 1985）。
- 一个案例报告了一个家庭，其中所有4个兄弟姐妹都具有FHE的临床特征，这证明了评估受影响儿童的复杂性。
- 这个家庭的前两个孩子在宫内同时接触了苯妥英和苯巴比妥。为了防止在随后的妊娠中出现畸形，停用了苯妥英。
- 不幸的是，第三和第四个孩子与他们的哥哥姐姐具有相同的畸形特征，因为他们接触过苯巴比妥单药治疗（Krauss等人，1984）。
- 苯巴比妥
- 面部畸形、产前和产后生长迟缓、发育迟缓和轻微异常
- 临床特征与宫内暴露于苯妥英和酒精相似，因此作者认为不应将其归类为单独的综合征（Seip 1976）。
- 他还注意到，这三种化合物都可能导致叶酸缺乏，并假设这种缺乏可能是宫内暴露于此类致畸剂导致畸形的共同机制。
- 丙戊酸胚胎病（参见以上信息）
- 胎儿卡马西平综合征
- 由一组研究人员描述（Jones等人，1989）
- 畸形特征包括：上斜眼裂、内眦赘皮、短鼻、人中长、DDH和小头畸形。暴露儿童中也发现有20%的发育迟缓，尽管作者使用平均值的标准差作为异常的临界值，而不是通常的两个标准差。
- 将传统的定义应用于他们的数据，消除了卡马西平暴露儿童发育迟缓风险的增加。
- 据报道，卡马西平暴露儿童的胎儿头围减少（Hiilesmaa等人，1981）。虽然小于对照组，但头部尺寸仍在正常范围内，并且IME与对照组之间的差异随着儿童的成熟而消失。
- 临床医生不确定不良结局的困难有多少是继发于抗癫痫药物、母亲癫痫发作或仅仅是患有癫痫的遗传因素。
- 在一项大型研究中，《抗惊厥药物的致畸性。新英格兰医学杂志2001；344：1 132-8（4月12日）》表明，没有服用抗癫痫药物的癫痫女性患有出生缺陷孩子的风险没有增加，而那些接受抗癫痫药物治疗的女性患有出生缺陷孩子的风险则显著增加（然而，可能存在混杂因素，因为未接受药物治疗的女性可能患有较轻的癫痫发作）。
- 关于妊娠不良结局风险增加的原因仍然存在争议。怀疑抗癫痫药物会导致先天畸形和畸形特征风险增加。然而，全身性强直阵挛性癫痫发作的增加与早产和胎儿死亡有关。
- 面部畸形很难量化，当然也不是任何一种抗惊厥药物所特有的。在抗惊厥药物时代之前，已经描述过具有类似畸形特征的癫痫母亲的婴儿（Baptisti 1938，Philbert和Dam 1982）。
- 这些异常的长期结局和意义尚不清楚。
- 在少数几个已被跟踪到幼儿时期的病例中，畸形特征往往随着孩子年龄的增长而消失，但在并非所有情况下都是如此（Janz 1982）。
- Kozma，Chahira。丙戊酸胚胎病：两个兄弟姐妹的报告，进一步扩展了表型异常并回顾了文献。美国医学遗传学杂志98：168-175（2001）。
- http://www.seizures.net/articles_epilepsy/AEDinPregnancy.html-- Mark Yerby博士，北太平洋癫痫研究网站（1998）
- Briggs、Freeman、Yace著《妊娠用药》。1998年。
- Hopkin博士的畸形学讲座——2002年冬季学期“抗癫痫药物的致畸性”
- Harper，Peter。《实用遗传咨询》，第4版。
Butterworth-HeinemannLtd. 1993
本提纲中的信息最后更新于2002年。