遗传咨询手册/脆性 X 染色体综合征
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- 最常见的遗传性智力障碍形式。
- 它以非标准的 X 连锁方式遗传（基因诊所指出它是 X 连锁显性，而其他来源将其称为 X 连锁隐性）
- X 染色体上 Xq27.3 的 FMR1 基因在 1991 年被测序
- 它制造了 FMRP 蛋白（脆性 X 智力障碍蛋白）。有证据表明 FMRP 在调节蛋白质合成中发挥作用。
- FMR1 基因中 CGG 重复的次数决定了某人是否被归类为正常、中间、突变前或完全突变（脆性 X 综合征）[1]
- 正常 5-44 个重复是典型的（基因处于活跃状态，未发生甲基化）
- 中间 45-54 个重复：具有中间重复的人没有脆性 X 综合征，也不存在患脆性 X 综合征子女的风险。他们可能患有与其他脆性 X 相关疾病（脆性 X 相关震颤/共济失调综合征，脆性 X 相关原发性卵巢功能不全）相关的某些症状的可能性略高，并可能将患有这些疾病的可能性略微更高地传递给他们的子女。
- 突变前 55-200（基因通常未发生甲基化）男性和女性通常不受影响
- 完全突变 > 200：具有完全突变的人患有脆性 X 综合征（基因通常完全甲基化，因此不活跃）
- 具有 FMR1 突变的男性的表型几乎完全取决于突变的性质；具有 FMR1 突变的女性的表型取决于 FMR1 突变的性质和随机 X 染色体失活
突变前
- 具有脆性 X 突变前的男性和女性智力正常，外观正常。
- 有许多关于具有突变前且通常表现出轻微智力或行为症状的个体的报告。
完全突变
- 具有完全脆性 X 突变的男性通常表现出中度至重度智力障碍（平均智商为 41），可能存在或不存在独特的特征。
- 大约 50% 的具有完全脆性 X 突变的女性表现出智力障碍；然而，她们通常比具有完全突变的男性受影响程度更轻。（一些资料引用 1/3 或 33%，通常是较旧的参考资料）
- 相反，大约 50% 的对完全突变杂合的女性智力正常。据信女性之间这种差异是由于大脑中 X 染色体失活比率的分布造成的。（一些资料引用 2/3 或 66%）
- 尽管一些数据表明，具有嵌合体的个体在智力水平上比具有完全甲基化完全突变的个体更高，但这些个体表现出轻度至重度智力障碍。（平均智商 60）
- 罕见情况下，有报道称具有甲基化嵌合体或完全未甲基化完全突变且智力正常的患者
- 大约 15% 到 20% 的具有 FMR1 突变的个体存在嵌合体。
- 据推测，这些个体至少产生了一些 FMR1 蛋白，因为 FMR1 基因未发生甲基化。
- 这些特殊患者的存在表明，基因的重复扩展和甲基化并非绝对耦合。
- 影响扩展可能性因素包括
- 性别 - 扩展几乎总是发生在女性减数分裂中
- 具有突变前的女性可能会将脆性 X 传递给他们的后代，因为存在遗传性早发（当卵子形成时，重复次数增加，发生扩展）。
- 具有突变前的男性会将这种突变前传递给他们的女儿，而不会在此过程中扩展为完全突变。但是，扩展可能会发生在她的后代中，因此可能导致受影响的孙辈。
- 重复的大小：重复越大，扩展的可能性就越大
- AGG 中断的存在 - 不间断 CGG 重复的序列具有更高的扩展风险 - 解释了为什么具有相同 CGG 拷贝数的等位基因具有不同的不稳定性风险
| 母体突变前 CGG 重复次数 | 生下受影响儿子的近似 % 风险 | 生下受影响女儿的近似 % 风险 1 |
|---|---|---|
| 56-59 | 7% | 3.5% |
| 60-69 | 10% | 5% |
| 70-79 | 29% | 15% |
| 80-89 | 36% | 18% |
| 90-99 | 47% | 24% |
| >100 | 50% | 25% |
- 摘自
- 与所有具有突变的女性都受影响的经典 X 连锁显性疾病不同，只有大约 50% 的具有完全突变的女性表现出智力障碍。这种表型变异可能与 X 染色体失活变异相关，这种现象与 FMR1 突变无关。
- 由于男性只有一个 X 染色体，因此男性比女性更有可能表现出脆性 X 的特征。然而，女性也可能表现出其中一些特征。
身体特征
- 身体特征可能非常微妙，脆性 X 患者可能外观正常
- 查看下面的图表，了解男性常见的身体特征（摘自脆性 X 综合征诊断、治疗和研究）
- 女性也具有部分相同的特征
- 大多数男孩 (80%) 和 50% 的女孩表现出轻度至中度智力障碍（智商低于 70）。其他女孩可能表现出特定的学习困难，例如数学学习困难。
- 常见问题包括里程碑延迟（男性常见语言发育迟缓，但女性较少见）
- 行为从社交活跃和友好到自闭症样，偶尔具有攻击性。
- 他们可能表现出图表中的一些或所有行为特征
- 行为还包括注意力持续时间短，他们最初经常被诊断为注意力缺陷多动障碍 (ADHD)（通常用阿得拉或克隆丁治疗）
- 他们也可能难以适应变化。
- 强迫症行为非常常见（保存性或重复性行为），这可以通过选择性 serotonin 摄取抑制剂 (SSRI) 改善
- 精神病可能发生，通常由衰老或严重压力引发
- 摘自脆性 X 综合征诊断、治疗和研究的表格
- 目前，没有针对脆性 X 的特效疗法。疗法往往侧重于与脆性 X 综合征相关的行为和学习问题。这些可能包括
- 管理过度活跃和发脾气的行为技巧
- 一些男孩长时间不睡觉，可以服用药物来解决这个问题
- 行为问题管理的药物治疗
- 教育干预（特殊课程等）
- 治疗包括：言语治疗、职业治疗、物理治疗和感觉统合治疗（以管理对感官输入的敏感性）
- 治疗性镇定技术和规律作息也有助于解决行为问题。
- 脆性 X 综合征的青少年和成年人，其多动症倾向于改善
- 焦虑（尤其是社交焦虑）普遍存在，在没有冲动或多动症的个体中更为常见
- 焦虑或不确定性常常导致在新的情况下出现攻击性爆发
- 焦虑治疗可能会有所帮助
- 可能高达 50% 的成年男性会出现二尖瓣脱垂
- 也可能发生轻度主动脉根扩张
- 高血压相对常见，但可能是焦虑的结果。
两种主要的 DNA 测试方法
- PCR - （大小指示存在的大致重复次数）它在对正常和前突变等位基因进行大小测定方面非常准确。效率与存在的 CGG 重复次数成反比，大型排列和突变难以分析，可能无法产生可检测到的产物。它也不提供关于 FMR1 甲基化的信息
- Southern 印迹分析 - 不允许进行精确的大小测定，但可以准确地检测所有大小范围内的等位基因并估计大小。它还允许对甲基化状态进行分析。
- 实验室通常同时进行这两种方法
- 基于研究的测试可用于 FMR1 基因中的其他突变
- 确认父母的基因状况后，可以通过绒毛膜绒毛取样和羊膜穿刺术进行。
- 绒毛膜绒毛取样测试的结果必须谨慎解释，因为 FMR1 基因的甲基化状态在取样时通常尚未在绒毛膜绒毛中建立。
- 绒毛膜绒毛取样可能会导致需要进行羊膜穿刺术来解决模棱两可的结果。
- 昂贵且有无妊娠的可能性
- 妊娠的可能性最好由生殖内分泌学家确定：女性的年龄和生育能力是 IVF-PGD 妊娠可能性的主要决定因素
- 仅在特定中心进行（需要验证）
- 任何性别，有智力障碍、发育迟缓或自闭症的个体，尤其是如果他们有 FXS 的任何身体或行为特征、FXS 的家族史或智力障碍的男性/女性亲属，其病因不明
- 任何有脆性 X 综合征诊断的家庭成员或有智力障碍家族史的人
- 已知携带者的胎儿
- 细胞遗传学脆性 X 测试结果与其表型不一致的患者。这些包括有强烈的临床指征且细胞遗传学测试结果为阴性或模棱两可的患者，以及具有非典型表型且细胞遗传学测试结果为阳性的患者
- 目前不建议进行人群筛查（需要验证）
- 在亚斯伯格综合征、胎儿酒精综合征和自闭症中，可以看到智力障碍、多动症和类似自闭症的特征
- Coffin-Lowery 综合征有突出的耳朵和粗糙的面部特征
- Lujan Fryns 综合征 - 马凡氏体型体型和巨睾丸症
- Atkin 综合征 - 大耳朵、身材矮小、巨睾丸症
- 脆性 X 综合征与染色体非整倍体综合征同时出现
- 国家脆性 X 综合征基金会
- 1861 International Drive, Suite 200 McLean, VA 22102
- 电话 (800) 688-8765
- 电子邮件： [email protected]
- 网站： https://fragilex.org
- FRAXA 研究基金会
- 时事通讯：FRAXA 研究基金会时事通讯。通过 FRAXA 订阅
- 45 Pleasant St
- Newburyport, MA 01950
- 电话：978-462-1866
- 传真：978-463-9985
- 电子邮件：[email protected]
- www.FRAXA.org
- www.yourgenesyourhealth.org/ygyh/（一个拥有很棒的动画和易于理解的逐步说明的网站，展示了一切）
- L. Elbaum. 一种“脆性 X”种植园。大湖区区域遗传学组。（1993 年）。
- 脆性 X 综合征：了解最常见遗传性智力障碍的原因。由国家脆性 X 综合征基金会出版，时间为 1996 年之后。
- McIntosh N, Gane LW, McConkie-Rosell A, Bennett RL (2000). 脆性 X 综合征的遗传咨询：国家遗传咨询师协会的建议。遗传咨询杂志。9(4): 303-325。
- Hagerman RJ, Cronister A. 脆性 X 综合征：诊断、治疗和研究。约翰霍普金斯大学出版社：马里兰州巴尔的摩，1996 年。
- 遗传综合征管理。Cassidy, S.B. 和 Allanson, J.E. 编辑。第 10 章由 Hagerman R.J. 撰写。Wiley-Liss Inc. 2001 年。
本概要中的信息最后更新于 2002 年。
- ↑ 脆性 X 综合征是如何遗传的。CDC。（无日期）。2022 年 1 月 7 日从 https://www.cdc.gov/ncbddd/fxs/inherited.html 检索