遗传咨询手册/半乳糖血症

半乳糖血症

简介

• 半乳糖代谢障碍
• 通常是由半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（GALT）酶活性缺乏引起的
• 常染色体隐性遗传

诊断

• 如果包括在新生儿筛查中，几乎100%的受影响婴儿都能检测到
• 表现为吮吸无力、生长迟缓、出血倾向、黄疸、低血糖、肝细胞损伤和高氨血症
• 如果婴儿未经治疗，会导致
  • 肝损伤
  • 败血症
  • 智力低下
• 如果怀疑，在测试结果出来之前从饮食中去除乳糖
• 如果开始无乳糖-半乳糖限制饮食，症状会迅速消失，并可以预防永久性损伤
• 尽管早期治疗，但仍然存在更高的风险
  • 发育迟缓
  • 言语障碍
  • 运动功能异常
  • 生长不良
  • 智力功能低下
  • 女性早发性卵巢功能衰竭
• 通过持续的膳食管理，许多患有半乳糖血症的个体身体健康，能够过上独立的生活
• 结果可能取决于GALT活性、基因型、诊断年龄和对乳糖限制的依从性
• 通过测量红细胞GALT活性以及GALT的等电聚焦来进行诊断
  • 针对新生儿筛查结果阳性、有症状或临床试验结果阳性（铜氧化醛）而葡萄糖试纸结果阴性（葡萄糖氧化酶浸渍条）的婴儿进行
  • 经典型半乳糖血症G/G纯合子活性低于对照组的5%
  • 杂合子G/N GALT活性约为对照组的50%
  • Duarte变异活性在5-20%之间（表达更强的活性条带，这些条带朝向阳极和较低的pH值移动）
• GALT基因（9p13染色体）的分子遗传学检测在临床上可用于生物化学证实的半乳糖血症，并用于
  • 预后信息
  • 杂合子检测
  • 遗传咨询
  • 产前诊断
• 生物化学检测也用于诊断和作为治疗参数，包括
  • 红细胞半乳糖-1-磷酸——这种前体的代谢在GALT反应序列中被阻断——未经治疗的个体红细胞半乳糖-1-磷酸浓度超过2mg/dl，可以用来监测治疗的有效性。
  • 半乳糖醇是半乳糖代谢的另一种途径的产物，可以在尿液中测定。与其他指标的相关性可能不完美。
  • 13C-半乳糖在呼气中被氧化成13CO 2 的总体氧化率是预测结果的良好指标，并且可以区分那些减少红细胞中GALT活性但肝脏中不减少的半乳糖血症形式

变异型半乳糖血症

• GALT活性部分受损（残留活性为2%至10%）
• 经典型半乳糖血症的一些方面，如早期白内障、轻度智力迟钝伴共济失调和生长迟缓
• 可能存在运动性言语障碍，女性可能出现闭经或早发性闭经

常见的长期问题

• 记忆问题
• 神经系统问题（震颤以及平衡和步态障碍）。
• 白内障

患病率

• 经典型半乳糖血症——根据新生儿筛查项目的結果，约为1/30,000
• 携带率为1:112

基因型-表型相关性

• 发现显著的相关性
• 在第188个氨基酸位置上，谷氨酰胺被精氨酸取代（Q188R），约占欧洲北部血统高加索人群中G等位基因的70%。纯合子没有酶活性
• 一些研究发现，结局较差的患者中Q188R突变纯合子的比例更高，而结局较好的患者中Q188R突变纯合子的比例较低
• Duarte变异是指在第314位氨基酸位置上，天冬氨酸取代天冬酰胺（N314D），使GALT酶具有生物不稳定性。
• 在纯合状态（D/D或N314D/N314D）下，红细胞GALT酶活性仅降低50%。
• 带有这种突变的复合杂合子（即D/G或N314D/Q188R）预后良好，目前尚不清楚是否需要膳食干预
• S135L等位基因，即在第135位氨基酸位置上亮氨酸取代丝氨酸，在非洲很常见。非裔美国人患有半乳糖血症，无论是纯合状态还是复合杂合状态都带有这种等位基因，预后良好，因为如果早期开始治疗，就不会出现新生儿肝毒性和慢性问题
• 在第285位氨基酸位置上，天冬酰胺取代赖氨酸（K285N），在德国南部、奥地利和克罗地亚很常见，无论是纯合状态还是与Q188R的复合杂合状态，都预后不良，会导致神经系统和认知功能障碍。

鉴别诊断

• 新生儿肝毒性
  • 传染病
  • 梗阻性胆道疾病
  • 其他代谢性疾病，如（尼曼-皮克病C1型和威尔逊病）。
• 半乳糖激酶缺乏症
  • 应考虑患有白内障和半乳糖血症但健康的患者
  • GALT活性正常
  • 半乳糖激酶活性降低是诊断依据，也是导致白内障的原因
• 表型酶缺乏症
  • 应考虑患有肝病、感觉神经性耳聋、生长迟缓和半乳糖-1-磷酸升高但GALT活性正常的患者
  • 表型酶活性降低是诊断依据

管理

• 对于GALT活性低于对照组活性10%的婴儿，应立即进行膳食干预
• 母乳、牛乳和许多配方奶粉都含有乳糖。目前市面上有很多不含乳糖的婴儿配方奶粉可供选择。这些配方奶粉包括大豆基配方奶粉，如异思蜜或益生素，以及基于水解酪蛋白的特殊配方奶粉，如纽康特或爱力信，还有基于牛乳的配方奶粉，其中乳糖已被去除并用其他糖类代替，包括similac sensitive 和 enfamil lactofree。此外，重要的是要注意，半乳糖血症在某些婴儿中可能不那么严重，可以进行部分母乳喂养。
• 理想情况下，血液半乳糖-1-磷酸水平低于3至4 mg/100 ml
• 半乳糖限制饮食应将血液半乳糖-1-磷酸维持在该水平，同时包含足够的营养物质以维持正常的身体机能
• 该饮食允许大多数蛋白质类食物，除了牛奶和乳制品。水果、蔬菜、谷物、面包、脂肪和糖类是可以接受的，只要它们不含半乳糖成分
• 仔细阅读食品标签
• 应检查药物，因为乳糖通常是辅料
• 膳食补充剂只有在推荐的情况下才能服用，因为辅料未列出
• 患有半乳糖血症的人应该从大豆配方奶粉或片剂中定期补充钙
• 终生限制所有含乳糖的食物
• 尿苷补充剂没有价值。
• 最近的研究表明，尽管限制外源性半乳糖，但内源性半乳糖的产生可能接近每天2.0克
• 在饮食中限制乳糖对于可能生下患有半乳糖血症孩子的女性的有效性尚不清楚。
• 对于残留GALT活性在3%至20%范围内的半乳糖血症变异形式的个体，在婴儿期和儿童早期是否应该限制半乳糖摄入，目前尚未达成一致——限制半乳糖摄入可能有助于预防白内障、共济失调、运动性言语障碍和认知缺陷等后遗症。

对家庭成员的风险

• 患病个体的未受影响的父母是强制性杂合子，携带一个致病性GALT等位基因
• 这些携带者无症状，不会发展为半乳糖血症
• 适当且可以确定患病孩子的父母中的致病性GALT等位基因，以确定未来妊娠中半乳糖血症的风险
• 患病个体有早发性卵巢功能衰竭的风险，但可能生育孩子。一个患有 (G/G) 型半乳糖血症的父母和另一个具有两个正常等位基因 (N/N) 的父母所生孩子，一定是杂合子 (N/G)。
• 如果一方患病 (G/G) 另一方是 G 等位基因的携带者 (N/G 或 D/G)，孩子有 50% 的机会是杂合子，有 50% 的机会患有 G/G 型半乳糖血症。

产前检测

• 对于胎儿，如果家族中已知的致病性 GALT 基因突变，则可以使用 GALT 酶活性或分子遗传检测方法来检测其患有经典型 (G/G) 半乳糖血症的风险，该风险为 25%。
• 酶分析和分子诊断依赖于绒毛膜绒毛取样 (CVS) 在妊娠约 10-12 周 * 或羊膜穿刺术在妊娠 16-18 周 * 获得的细胞。

资源

• 半乳糖血症支持小组

31 Cotysmore

Sutton Coldfield

West Midlands, B75 6BJ, UK

电话：0121 378 5143

• 成人代谢转换项目

depts.washington.edu/transmet/gal.html

• 患有遗传代谢性疾病的儿童 (CLIMB)

The Quadrangle, Crewe Hall

Weston Road, Crewe

Cheshire, CW1 6UR, UK

电话：01270 250221

传真：01270 250224

www.climb.org.uk

• http://www.tdh.state.tx.us/newborn/handbook.htm -- 新诊断儿童父母的优秀网站
• http://www.galactosemia.org/ -- 父母支持小组网站
• http://www.galactosemiaresource.com -- 为父母提供研究、支持小组链接，并提供与同州其他 galt 父母匹配服务的网站

注释

本大纲中的信息最后更新于 2001 年。