遗传咨询手册/戈谢病-2

戈谢病

简介

• 讨论转诊的原因。
• 了解关于戈谢病的先验知识。
• 评估担忧并设定会议目标。
• 提供咨询会议主题概述。

什么是戈谢病？

• 最常见的脂质储存障碍，也是影响东欧血统犹太人的最常见遗传疾病。
• 戈谢病是由父母双方遗传的基因突变引起的体内特定酶缺乏症。
• 疾病进程可变，从无明显症状到严重残疾和死亡。症状可能出现在任何时间，从婴儿期到老年。
• 有测试可用于识别潜在的携带者父母，并准确诊断患病者。
• 戈谢病有三种类型，其中一种类型可以使用酶替代疗法。

病因和发病率

• 历史
  • 戈谢病首次在 1882 年被描述。
  • 1934 年，从受影响个体的脾脏中分离出脂肪化合物葡萄糖脑苷脂。
  • 1965 年，证明葡萄糖脑苷脂的积累是由于缺乏葡萄糖脑苷脂酶所致。
• 戈谢病的基础
  • 被称为巨噬细胞的细胞在人体中通过降解和回收旧细胞来去除它们。
  • 旧细胞在称为溶酶体的细胞隔室中被降解。
  • 葡萄糖脑苷脂酶位于溶酶体内部，将葡萄糖脑苷脂分解成葡萄糖和神经酰胺。
  • 在患有戈谢病的人中，葡萄糖脑苷脂仍然储存在溶酶体中，因为这些人缺乏功能性酶。
  • 含有未消化葡萄糖脑苷脂的增大的巨噬细胞被称为戈谢细胞。
  • 戈谢细胞最常积聚在脾脏、肝脏和骨髓中。
  • 它们也可能积聚在淋巴系统、肺部、皮肤、眼睛、肾脏、心脏和神经系统中。
  • 含有戈谢细胞的器官会增大，无法正常运作。
• 受影响的器官
  • 当戈谢细胞积聚在脾脏中时，脾脏会增大和过度活跃。
    • 脾脏分解红细胞的速度快于红细胞的产生速度，从而导致贫血。
    • 白细胞或血小板缺乏也可能发生。
  • 肝脏也可能增大并功能异常。
    • 肝功能异常的影响通常很小。
    • 有些人可能会发展为肝硬化。
  • 浓缩的戈谢细胞会降低正常骨髓功能。
    • 戈谢细胞会干扰血细胞的产生。
    • 骨骼可能比正常骨骼更薄或更弱，或者可能发生畸形。
    • 它们可能变得脆弱，更容易发生骨折。
    • 如果脊柱发生骨折，则称为压缩性骨折，会导致神经损伤。
    • “骨骼危机”可能发生在戈谢细胞干扰正常血液流动的地方突然缺氧时。
    • 血流限制还会导致骨组织破坏（称为无菌性坏死），从而导致永久性活动障碍
• 发病率
  • 1 型
    • 一般人群中大约有 1/40,000 人受到影响
    • 在阿什肯纳齐犹太人中，发病率在 1/400 到 1/600 之间。
    • 阿什肯纳齐人群中大约有 1/10 的人是携带者。
  • 2 型和 3 型
    • 大约 1/100,000 人
    • 似乎没有集中在任何特定的种族群体中
    • 在斯堪的纳维亚，尤其是瑞典，有许多 3 型症状病例的报道。

临床特征和自然史

• 变异性
  • 症状出现的时间和严重程度差异很大。
  • 一般来说，症状首次出现的时间越晚，疾病越不可能严重。
  • 疾病的进程根据分类为三种类型而有所不同。
• 1 型戈谢病
  • 最常见的类型
  • 以前称为成人戈谢病
  • 所有年龄段的人都会受到影响
  • 可能被称为“非神经病性戈谢病”
  • 症状在严重程度上差异很大，包括
    • 全身性疲劳，缺乏能量和耐力
    • 腹部
      • 脾脏和肝脏肿大
      • 疼痛
      • 肺部压缩导致向血液供氧能力下降
    • 骨骼系统
      • 儿童生长迟缓
      • 关节疼痛和覆盖骨骼的组织退化
      • 骨密度下降导致膝关节周围骨骼变宽、骨骼弯曲或自发性骨折
      • 称为“骨骼危机”的急性骨梗塞
      • 骨坏死
      • X 光片通常显示出股骨的一种特征性畸形，称为“埃伦迈尔瓶畸形”
    • 正常肾脏功能受损
    • 皮肤
      • 黄褐色色素沉着
      • 不凸起的、圆形的、紫红色的斑点，尤其是在眼睛周围
    • 血液
      • 出血倾向增加，例如鼻出血和瘀伤
      • 贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症
      • 酸性磷酸酶和血浆蛋白水平升高
    • 食欲不振和肠道不适
• 2 型戈谢病
  • 以生命第一年出现严重的神经系统受累为特征。
  • 快速进展，影响大脑以及影响 1 型戈谢病的器官
  • 以前称为婴儿型戈谢病
  • 也称为“急性神经病性戈谢病”
  • 受影响的儿童通常不会活过 2 岁，因为神经系统受累。
• 3 型戈谢病
  • 以前称为青少年型戈谢病
  • 以缓慢进展的神经系统疾病为特征
  • 体征和症状通常出现在儿童早期。
  • 症状类似于 1 型，但有 2 型的神经系统受累。
  • 达到青春期的受影响个体可能活到 30 或 40 多岁。

遗传

• 常染色体隐性遗传
  • 葡萄糖脑苷脂酶基因的染色体位置是 1q21
  • 如果一方父母是携带者，而另一方不是，则孩子有 50% 的几率成为携带者。
  • 如果父母双方都是携带者，则每次妊娠都有 25% 的几率生下患病孩子。有 50% 的几率生下携带者孩子，有 25% 的几率生下不受影响的非携带者孩子。
  • 如果一方父母患病，而另一方既不是患病者也不是携带者，则所有孩子都将是携带者，但不会患病。
  • 如果一方父母患病，而另一方是携带者，则有 50% 的几率生下患病孩子，有 50% 的几率生下携带者孩子。
  • 如果父母双方都患病，则所有孩子都将患病。

诊断

• 戈谢病的指示
  • 在有特征性骨骼受累、内脏和血液学改变或中枢神经系统受累的个体中，怀疑戈谢病。
    • 仅凭临床发现无法诊断。
  • 骨髓检查可能显示戈谢细胞，但这并不是可靠的诊断测试。
• 明确诊断
  • 通过在周围血白细胞或其他有核细胞中检测到葡萄糖脑苷脂酶活性不足来确诊。
    • 在患病者中，周围血白细胞的酶活性为正常活性的 0-15%。
    • 由于携带者和非携带者之间酶活性的重叠，这种方法对携带者检测不可靠。
  • 临床实验室提供葡萄糖脑苷脂酶基因的突变分析，用于检测 4 种最常见的基因突变。
    • N370S、L444P、84GG、IVS2+1
    • 这 4 个等位基因占犹太人群中致病等位基因的 90%，占非犹太人群的 50-60%。
    • 已经描述了 150 多种基因突变
    • 异常等位基因包括外显子错义突变和无义突变、剪接连接突变、缺失和插入，以及由基因转换或重组产生的复杂等位基因。
    • 突变通常会导致 mRNA 不稳定，以及/或严重截短的蛋白质，或活性改变和/或构象改变的酶。
  • 分子检测可以识别致病突变已知的家族中的携带者。

鉴别诊断

• 目前没有其他表型与葡萄糖脑苷脂酶基因的突变相关联。
• 在症状出现时，可能需要排除白血病和关节炎。
• 鞘磷脂酶C缺乏症或前鞘磷脂酶缺乏症
  • 鞘磷脂酶C是葡萄糖脑苷脂酶在水解葡萄糖神经酰胺中的辅助因子。
• 肝脾肿大在尼曼-匹克病、沃尔曼病、粘多糖贮积症和寡糖贮积症中可见。

管理和治疗方案

• 管理问题
  • 应进行全面的基线评估和系列监测，以评估疾病严重程度和进展速度。
  • 特别是对于没有接受酶替代疗法的患者，可能需要进行对症治疗。
    • 脾脏肿大和持续性血小板减少症的脾切除术（部分或全部）。
    • 输血产品用于治疗贫血和出血。
    • 止痛药用于治疗骨痛。
    • 慢性疼痛或功能恢复的关节置换手术。
  • 治疗以减少糖基/神经酰胺积累。
    • 骨髓移植（BMT）
      • 主要针对神经系统受累者。
      • 移植可以纠正代谢缺陷，改善血细胞计数，并减少肝脏体积增大。
      • 与 BMT 相关的发病率和死亡率限制了其在 1 型和 3 型戈谢病中的应用。
    • 酶替代疗法 (ERT)
      • 伊米格鲁司酶或 Cerezyme 是一种基于人类基因序列的重组葡萄糖脑苷脂酶制剂。
      • Cerezyme 被修饰以暴露α-甘露糖基（碳水化合物）残基，以增强巨噬细胞的摄取。
      • 定期静脉输注已被证明对逆转血液学和内脏受累的特征安全有效。
      • 1 型戈谢病患者在接受 ERT 24-48 个月后报告了健康相关生活质量的改善。
      • ERT 对骨骼和神经系统疾病的有效性仍有待确定。
      • 治疗通常从每两周一次，每公斤体重 20-60 个单位的剂量开始。
      • 10-15% 的患者会对输注的酶产生抗体，但大多数患者仍然无症状。出现瘙痒和荨麻疹等不良反应的患者，可以在用药前服用抗组胺药进行预防。
    • 底物合成抑制剂 (SSI)
      • SSI 正在进行临床研究。
      • 依赖于限制底物生成，并通过残留的酶活性清除累积的脂质。
      • 一个潜在的担忧是其非特异性。
      • SSI 和 ERT 的联合治疗可能是可能的。
    • 基因治疗
      • 涉及将葡萄糖脑苷脂酶基因引入造血干细胞。
      • 基因治疗目前正在研究中。

心理社会问题

• 由于症状和严重程度差异很大，因此存在不确定性。
  • 不确定性可能使目标设定和未来规划变得困难。
• 孤独、寂寞和绝望的感觉。
• 对疾病无知的沮丧。
• 应对慢性疼痛和疲劳。
• 应对慢性、罕见、进行性疾病的负担。
• 由于脾脏或肝脏肿大或生长迟缓导致的形体形象和自尊问题。
• 将基因传给子女的内疚感。
• 家庭动态变化。
  • 婚姻中的压力。
  • 兄弟姐妹关系。
  • 家庭成员可能感到内疚或怨恨。
• 对终身管理要求的抑郁和沮丧。
• 对诊断的震惊、恐惧和否认。

提供资源

• 美国戈谢病基金会 (NGF)
  • 包含许多指向其他有用网站的链接。
  • 800-925-8885
  • www.gaucherdisease.org
• 与戈谢病共处
  • Genzyme 公司的一份宣传册。
• 儿童戈谢病研究基金会
  • www.childrensgaucher.org
• 美国犹太遗传病基金会
  • 212-371-1030
  • www.nfjgd.org

参考文献

• 美国罕见病组织
• 人类孟德尔遗传在线数据库
• Geneclinics GeneReviews
• 与戈谢病共处：患者、父母、亲属和朋友的指南
  • 宣传册版权 1991 年，Genzyme 公司。
• Charrow, J. 等人。“戈谢病：诊断、评估和监测的建议。”《内科医学档案》；第 158 卷，第 1754 页，1998 年 9 月 14 日。

备注

本纲要中的信息最后更新于 2002 年。