遗传咨询手册/全前脑畸形

全前脑畸形

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• 自我介绍
• 征求家人的担忧 - 他们有什么问题？

中期病史

• 莉尔·简目前正在看哪些医生？Doktour 医生 - 儿科医生？
• 自从我们上次见到她以来，她有没有得过任何疾病？她恢复感冒的速度比你预期的慢吗？
• 手术/住院？
• 最近的检查/程序？
• 听力（ABER）和视力检查结果？莉尔·简是否看过内分泌科？结果？任何垂体受累？激素替代疗法的建议？
• 她什么时候再次看心脏科？
• 她正在服用任何药物吗？
• 莉尔·简是否仍在接受早期干预服务？物理治疗和职业治疗？多长时间？
• 解决 H 医生关于髋部肌张力过高的担忧。增加物理治疗有帮助吗？
• 她有没有癫痫发作？
• 呼吸困难？嘴唇变紫？
• 腹泻或便秘？
• 她吃什么？多久吃一次？
• 发展评估 - 最低限度：告诉我莉尔·简在做什么？她有咿呀学语吗？翻身、微笑等等……

中期家族史

• 家族两边是否有新的出生、死亡或诊断？

心理社会问题

• 谁住在你家里？
• 这个家庭如何应对？
• 支持网络？
• 谁在帮助照顾莉尔·简的需求？
  • 家庭护理护士是否仍在每周帮助？多长时间？
• 爸爸妈妈是否在家里之外工作？职业？
• 有任何怀孕的计划吗？
• 你对莉尔·简正在接受的治疗感到满意吗？
• 这个家庭感觉如何？焦虑？担心？
• 保险？有任何经济上的担忧吗？

复发风险

• 鉴于父母双方都有正常的核型，这个家庭的复发风险非常低，为 1-2%。

定义

• 全前脑畸形（HPE）是大脑的结构异常（发生在妊娠的第 3 周），发育中的前脑未能分裂成两个独立的半球和脑室。前脑（前脑）的裂解不完全，导致左右半球、端脑和间脑，以及嗅球和视神经以及神经束的裂解不完全。

遗传病因

• 无论是散发性 HPE 还是遗传性 HPE 家族成员之间，都存在着极大的表型表达差异
• 环境
  • 致畸剂：孕妇糖尿病；胎儿患 HPE 的风险为 1%
  • 酒精
  • TORCH
• 遗传机制
  • 染色体：25-50% 的 HPE 病例是由染色体异常引起的
    • 数量异常：13 三体、18 三体和三倍体
    • 结构异常：几乎所有染色体都有报道
      • 最常见的是（13q）的重复或缺失、del（18p）、del（7）（q36）等
      • 可能是由于从头重排或从具有平衡重排的正常亲本遗传而来。
  • 单基因（基因穿透率约 30%）：综合征性
    • 可以见到常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和多因素遗传。
    • 至少描述了 25 种不同的疾病，其中 HPE 是偶尔发现的；这些疾病中的大多数很少见。
  • 单基因：非综合征性
    • 在分子遗传学水平上最好理解的非综合征性 HPE 形式以常染色体显性方式遗传。
    • 相关基因
      • SHH (7q36)、ZIC2 (13q32)、SIX3 (2p21)、TGIF (18p11.3)

流行病学

• HPE 是人类最常见的前脑缺陷，胚胎中患病率为 1:250，出生时患病率为 1:10,000-1:12,000。

分类

• HPE 包含各种脑畸形，严重程度不同。
  • 无裂全前脑畸形，是最严重的，其中只有一个脑室，没有大脑半球的分隔。
  • 半裂全前脑畸形，左右额顶叶融合，只有在后部有大脑半球间裂。
  • 裂叶全前脑畸形，是最轻微的形式，其中左右中央半球和侧脑室是分开的，但端脑最远端的部位，即额叶，在腹侧融合。
  • 大脑半球间融合变异（MIHF 或合脑畸形），其中后额叶和顶叶未分离，基底神经节和丘脑的裂解程度不同，胼胝体体缺失但胼胝体膝部和压部存在。目前尚不清楚 MIHF 是否属于 HPE 范围的一部分或是一个独立的实体。

临床特征

• 约 80% 的 HPE 患者伴有特征性的颅面部畸形。
• 在大多数 HPE 患者中，面部异常与 HPE 亚型之间存在相关性。（值得注意的是，所有亚型的患者都可能具有相对正常的容貌）。
• 面部异常谱从独眼症开始，并以常染色体显性 HPE 非穿透性携带者所见到的正常面部结束。
• 鼻畸形
  • 完全缺失
  • 鼻软骨发育不全，以及
  • 鼻突（扁平的鼻子，有一个位于中央的鼻孔，没有鼻骨）
• 腭畸形
  • 中线和侧裂
  • 中线腭脊，
  • 悬雍垂裂
  • 上唇系带缺失
  • 可能有一个位于中央的单颗门牙。虽然中央的单颗门牙不是一个特异性的发现，但它是在常染色体显性 HPE 中一个独特的微型表型。

HPE 亚型和可能的颅面部发现范围

HPE 亚型	面部发现
无裂全前脑畸形	独眼症：单眼或部分分裂的眼，位于单个眼眶中，眼眶上方有一个鼻突 无鼻突的独眼症 筛骨头畸形：极度眼距过近，但眼眶分离，眼间有一个鼻突 半脑畸形：眼距过近，只有一个鼻孔的鼻子 前颌骨发育不全，伴有唇裂，眼距过近，扁平的鼻子 双侧唇裂 仅眼距过近 无眼症或小眼症 相对正常的容貌
半裂全前脑畸形	双侧唇裂，中间部分代表人中-前颌骨原基 扁平的鼻梁 鼻中隔缺失 扁平的鼻尖 中线裂（唇和/或腭） 眼距过近 扁平的鼻子 无眼症/小眼症 相对正常的容貌
裂叶全前脑畸形	双侧唇裂，伴有中间部分 眼距过近 扁平的鼻子 相对正常的容貌
MIHF	相对正常的容貌

• 几乎所有患有 HPE 谱系 CNS 异常的个体都存在发育迟缓。迟缓的程度不同，与脑畸形的严重程度相关。
• 癫痫发作很常见。
• 可能出现脑积水。
• 下丘脑和脑干功能障碍可能导致体温、心率、呼吸不稳定以及吞咽困难。
• 垂体发育不全表现为部分或完全的泛垂体功能减退症，任何或所有前叶和/或后叶垂体激素功能异常。
• 喂养问题有时需要胃造口管。肠道气体过多/绞痛、易怒和便秘经常发生。
• 吸入性肺炎可能是吞咽协调性差的并发症。
• 睡眠模式不稳定可能会发生。

自然史

• 发病年龄：新生儿期，当面部特征需要进一步调查时。
• 相当一部分受影响较轻的儿童可以存活超过 12 个月。
• 在具有正常核型的患者中，面部表型严重程度与生存时间之间存在反比关系。
• 患有独眼畸形的个体通常无法存活超过一周。
• 大约一半患有无脑回型 HPE 的儿童在 4-5 个月之前死亡，20% 的儿童可以存活超过一岁。
• 在患有孤立性半脑回型或脑回型 HPE 的个体中，如果没有其他器官的明显畸形，超过 50% 的人在 12 个月时仍然存活。
• 几乎所有幸存者都具有正常的视力和听力；他们会微笑并表现出记忆力。

检测

• 通过 CT 扫描或 MRI 对大脑进行成像可以确认 HPE 的诊断，确定亚型，并识别相关的 CNS 异常，如脑积水和垂体受累。
• 血液染色体分析
• 目前，已知导致 HPE 的基因的分子遗传检测仅限于研究目的。

管理

• 大多数儿童受益于多学科团队的治疗方法。
• 治疗的主要方面是支持和咨询父母。
• 激素替代疗法在一些垂体功能障碍的儿童中取得了成功。
• 抗惊厥药物可以帮助降低癫痫发作的频率和强度。
• 喂养困难和生长发育不良可以通过放置胃造口管来控制。
• 患有 HPE 和脑积水的儿童可能需要放置分流管。
• 在年龄较大的儿童中，可能需要进行唇裂和/或腭裂的修复手术。

复发风险

• 取决于遗传模式
• AD 非综合征 HPE = 50% 的复发风险
• 数值染色体 HPE = 1% 或更低（取决于异常和母亲的年龄）
• 结构染色体 HPE = 取决于结构重排的类型
• 散发性：低 - 50%（如果存在性腺嵌合现象）

参考文献

• www.geneclinics.org

注释

此大纲中的信息最后更新于 2002 年。