遗传咨询手册/马凡综合征

马凡综合征

介绍和签约

• 您理解为什么您被转介到遗传学吗？
• 您的主要担心是什么？
• 解释他们是为了确定他们是否可能患有称为马凡综合征的遗传病，并概述马凡综合征。

概要说明

• 我将从收集家族史开始。
• 我们的住院医师 _____ 将收集病史。
• 她和 Doktour 医生将进行体格检查。
• 然后我们将讨论我们是否认为可以做出诊断，或者是否需要进行其他测试。
• 如果做出诊断，我们将更详细地讨论马凡综合征。
• 我们也将回答您可能有的任何问题。

马凡综合征概述

• 一种影响许多器官系统的遗传性结缔组织疾病，包括骨骼、肺、眼睛、心脏和血管。
• 这种情况影响任何种族或民族的男性和女性。
• 每 10,000 人中出现 1-2 人。

马凡综合征的症状

• 临床变异度高。
• 眼部发现：近视、晶状体移位、视网膜脱落、青光眼、早期白内障形成。
• 骨骼发现：骨骼过度生长、关节松弛、四肢长、漏斗胸或鸡胸、脊柱侧弯、高拱形腭、腕部和拇指征阳性、上下身比例减小、臂展身高比>1.05、扁平足。
• 心血管发现：主动脉扩张、主动脉夹层、二尖瓣脱垂、三尖瓣脱垂、肺动脉增大。
• 其他受累系统：肺、皮肤、神经。

马凡综合征的诊断

• 诊断是根据临床诊断（见下面的诊断标准以获取详细信息）。
• 基于家族史和对多个器官系统中特征性发现的观察。
• 没有家族史？ 2 个主要标准和 1 个次要标准（3 个系统）。
• 有家族史？ 1 个主要标准和 1 个次要标准（2 个系统）。
• 有时我们对诊断非常有信心（有时也确信是阴性诊断），有时我们不确定，可能需要跟踪观察一段时间，有时我们认为可能是另一种诊断。
• 诊断意味着什么？
• 主动脉破裂和其他心脏问题的易感性，因此必须进行心脏病学检查以进行超声心动图（监测主动脉根部生长 - 可能开具 β 受体阻滞剂）。
• 骨科检查（早期发现脊柱侧弯和胸廓畸形）。
• 每年进行眼科检查（由于各种眼部问题，通常可以用矫正镜片治疗，但有时需要手术）。
• 怀孕期间可能出现并发症（主动脉根部快速扩张），必须密切监测。
• 未来孩子遗传马凡综合征的几率为 50%。

发病年龄、自然史和寿命

• 一些综合征的迹象在出生时就存在。
• 严重的血管并发症可能在从胎儿期到老年期的任何时候发生，是这些个人死亡的主要原因。
• 使用 β 受体阻滞剂与主动脉扩张减少和因此寿命延长有关。
• 男性平均生存年龄 = 43 岁，女性平均生存年龄 = 46 岁。
• 然而，通过适当的管理，个人据报道可以活到 70 多岁。

遗传学

• 常染色体显性遗传。
• 75% 的患者有受影响的父母。
• 25% 归因于新突变。
• 受破坏的基因是 FBN1 - 编码纤连蛋白（结缔组织的蛋白质成分）。
• 位于 15p21。
• 分子遗传学
  • 已报道超过 100 种导致 mRNA 剪接异常的突变。
  • 该基因大于 110 kb，由 65 个外显子组成。
    • 一种常见的基序是表皮生长因子 (EGF) 样结构域。该结构域出现 47 次。
    • 每个 EGF 结构域包含 6 个保守的半胱氨酸残基，形成 3 个二硫键。
    • 43 个 EGF 结构域包含一个钙结合的共有序列，这有助于分子间和分子内的相互作用。
    • 任何保守的钙结合序列或保守的半胱氨酸残基的突变都会导致典型的马凡综合征。
• 该综合征完全外显，但表现可能差异很大。

复发风险

• 如果父母受影响，未来孩子也受影响的几率为 50%。
• 如果受影响孩子的父母不受影响，那么他们生另一个受影响孩子的几率要小得多（生殖系和体细胞嵌合现象的罕见情况）。

基因检测

（可用，但通常不用）。

• 由于在患有其他纤连蛋白病的个体中检测到了 FBN1 突变，因此突变的存在本身不能确认诊断。
• 在至少 25% 的马凡综合征患者中没有检测到突变。
• 存在马凡综合征表型可能是至少一个其他基因的突变造成的可能性，出于这个原因，没有可用的明确的基于 DNA 的检测。
• 对 15q21.1 染色体基因座上的纤连蛋白-1 (FBN1) 基因进行分子遗传学检测。
• 由于基因组较大，直接突变筛查很麻烦且效率低下。
• 高达 70% 显示阳性结果。
• 在大量马凡综合征患者中没有识别出突变。
• 如果在一个家庭中已知一个特定的突变，则可以对疑似受影响的个人进行该特定突变的检测。
• FBN1 中的许多突变会导致与马凡综合征不同的表型。
• 突变筛查在研究基础上可用。
• 连锁分析
  • 标记具有高度的信息量，并且位于 FBN1 基因内。
  • 几乎完全具有信息量。
  • 如果家庭中只有一个受影响的个体，则不可用。
  • 虽然通常具有信息量，但需要注意，因为基因座异质性尚未完全排除。
• 基于蛋白质的方法
  • 正在探索中。
  • 需要进一步的研究来确定特异性。
  • 使用纤连蛋白抗体的细胞外微纤维的免疫荧光研究可用作诊断辅助工具

产前检查

• 如果已在受影响的家庭成员中建立连锁，可以使用连锁分析
• 或者在识别出致病突变后使用突变分析
• 前两个三个月的超声检查无法检测到马凡综合征的表现

基因型-表型相关性

• 很少，没有一个具有决定性意义
• 那些最严重和进展迅速的被称为“新生儿马凡综合征”，其基因中心外显子 24-32 发生了改变（但并非所有严重形式都发现了突变，而该区域的其他突变则具有经典或轻微的马凡综合征变异）
• 一般来说，导致编码序列内框插入或缺失的突变与更严重的疾病相关
• 过早终止会导致转录本的快速降解，与无法满足诊断标准的轻微疾病相关
• 阻止 C 端前肽加工的突变个体只表现出骨骼症状
• 氨基酸取代可能具有功能意义，也可能没有功能意义

诊断标准

• 如果：存在受影响的一级亲属，且涉及两个器官系统，则可以临床诊断
• 或者，需要涉及骨骼和两个或多个器官系统，以及至少一个主要标准
• 注意：只有在出现至少四个主要表现时，骨骼系统才算作主要标准

临床特征（主要标准和次要标准）

• • 骨骼（可以在幼童时期发展，并在快速生长期加重）
• 诊断的主要标准
  • 鸡胸（胸骨突出呈凸形）
  • 需要手术的漏斗胸（肋骨过度生长导致胸骨异常凹陷的先天性疾病）
  • 脊柱侧弯（轻度至重度，可能需要支撑或手术）
  • 肘部伸展受限（<170°）
  • 扁平足（扁平足）
  • 髋臼突出（指髋骨的髋臼，髋臼异常深，并显示加速的侵蚀）
  • 上下身比例降低
  • 手腕征：抓住对侧手腕时，拇指重叠第五指远端指骨（由于骨骼过度生长和关节松弛）
  • 拇指征：当手握拳时，拇指的整个指甲伸出手的尺骨边缘，无需辅助。
• 次要标准
  • 中度漏斗胸
  • 关节过度活动
  • 高拱形腭，牙齿拥挤
  • 特定面容：长头畸形、颧骨发育不全、下颌后缩、眼裂向下倾斜、眼窝深陷、腭部可能高度拱起
  • 长肢体畸形（肢体相对于躯干不成比例地长）
  • 蜘蛛指（手指又长又细）
• 主要标准
  • 晶状体脱位（眼球晶状体移位，在 60% 的受影响者中出现，是典型特征）
• 次要标准
  • 扁平角膜
  • 眼球轴长增加
  • 虹膜发育不全或睫状肌发育不全
• 主要标准
  • 升主动脉扩张，伴有或不伴有主动脉瓣反流，累及主动脉窦
  • 升主动脉夹层
• 次要标准
  • 二尖瓣脱垂，伴有或不伴有二尖瓣反流
  • 主肺动脉扩张，在 40 岁之前不存在瓣膜或周围肺动脉狭窄
  • 40 岁之前二尖瓣环钙化
  • 50 岁之前降主动脉或腹主动脉扩张或夹层。
• 次要标准
  • 自发性气胸（胸膜腔内有空气）
  • 肺尖气泡
• 次要标准
  • 萎缩纹（妊娠纹）
  • 复发性或切口疝
• 主要标准
  • 腰骶硬膜外扩张，通过 CT 或 MRI 检查

管理/治疗

• 生长
  • 所有个体都应定期测量
  • 青春期前的女孩可以通过服用大剂量雌激素治疗，并结合孕激素来预防子宫内膜增生，从而降低身高
• 发展
  • 物理治疗有助于促进运动技能发展
  • 心理社会家庭咨询
• 肌肉骨骼
  • 关节过度活动导致的粗大运动发育延迟可以通过物理治疗和矫形支具（如有需要）得到改善
  • 脊柱侧弯和脊柱后凸的治疗取决于弯曲的严重程度
  • 漏斗胸或鸡胸可能需要手术修复，以防止心脏或肺部受损
• 心血管
  • 在心脏病专家处进行随访
  • 需要定期进行超声心动图检查
  • β 受体阻滞剂已被证明可以通过降低主动脉壁和中膜的压力来减缓主动脉根部扩张的进展。
  • 如有必要进行移植手术
  • 大多数患有马凡综合征的成年人最终需要更换扩张的主动脉根部（5% 的手术风险）和漏主动脉瓣。
  • 如果诊断出二尖瓣脱垂，建议对所有牙科手术进行针对细菌性心内膜炎的标准预防。
  • 限制身体活动，例如对抗性运动（足球、篮球、曲棍球、排球、拳击、摔跤等）。
• 眼科
  • 近视最常见，用矫正镜片治疗
  • 必须开具合适的矫正镜片并佩戴
  • 必须进行屈光检查
  • 必须积极治疗弱视
  • 不建议因光学原因摘除晶状体（马凡综合征的白内障是摘除晶状体的真正指征）
  • 当晶状体脱位进展并导致并发症（如虹膜炎、青光眼等）时，可能需要摘除晶状体。
  • 由于个人容易发生视网膜脱离，应避免接触性运动
• 神经系统
  • 由于脑脊液泄漏导致的体位性头痛通常是短暂的。通过卧床休息或皮质类固醇治疗
• 呼吸系统
  • 自发性气胸的治疗方法是抽取胸膜腔内的空气，并通过插入引流管恢复胸膜腔的负压。

鉴别诊断

• 许多骨骼特征在普通人群中很常见
• 其他由 FBN1 突变引起的疾病
  • MASS 表型 - 二尖瓣脱垂、边界和非进展性主动脉扩大、非特异性皮肤和骨骼特征
  • 二尖瓣脱垂综合征 - 伴有或不伴有骨骼特征的二尖瓣脱垂
  • 以主动脉瘤为主，伴有其他马凡综合征亚诊断特征
  • 马凡综合征以骨骼特征为主或孤立骨骼特征
  • 以晶状体脱位为主 - 伴有骨骼特征的晶状体脱位
  • 家族性晶状体脱位 - 与眼部和骨骼特征相关（需要长期随访以将其与马凡综合征区分开来）
  • Shprintzen-Goldberg 综合征 - 伴有颅缝早闭和神经发育异常的骨骼和心脏发现（这可能是一种遗传异质性疾病）
• 其他结缔组织疾病存在一定程度的重叠（Ehlers-Danlos 综合征、脆性 X 综合征、Stickler 综合征）。尽管如此，可以通过其他特征轻松区分

患者资源

• 美国马凡综合征基金会

22 Manhasset Avenue

Port Washington, NY 11050

电话：1-800-8-MARFAN

http://www.marfan.org

mailto:[email protected]

• 加拿大马凡综合征协会

1-905-826-3223

http://www.marfan.ca

参考文献

• Schrijver I, Alcorn DM, Francke U. 第 13 章。 (2001). 遗传综合征的管理。 Ed. Allanson JE, Cassidy SB. 纽约：Wiley-Liss, Inc.
• Jones KL (1997). 史密斯可识别的脑积水模式。 费城：W.B. Saunders 公司。
• Geneclinics: 马凡综合征。
  • 心血管
  • 肺部
  • 皮肤
  • 硬脑膜

笔记

此大纲中的信息最后更新于 2002 年。2006 年 5 月进行了一些小的编辑更改。