遗传咨询手册/粘多糖贮积症 (MPS)
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粘多糖贮积症 (MPS)
- 你能解释一下你到遗传咨询的主要目的吗？
- 你对诊断的主要担忧是什么？
- 概述环节
- 首先我会更新病史和家族史
- 然后医生可能想进行体格检查
- 然后我们会解决任何问题或疑虑
- 遵循临时病史表格，重点关注概要中后面描述的潜在健康问题/症状
- 是否有其他兄弟姐妹
- 是完全的亲生兄弟姐妹吗？
- 是否有其他家族成员患有
- 遗传疾病
- 多次流产
- 出生缺陷
- 慢性疾病
- 智力障碍
- 你和孩子的父亲是否有血缘关系的可能性
- 亲属的原籍国
- 一组遗传性代谢疾病
- 由分解粘多糖所需的特定溶酶体酶缺乏引起
- 粘多糖是长链糖分子，用于构建体内的结缔组织和器官
- 当分解粘多糖的酶基因发生突变时，体内会积累过量的粘多糖
- 这会导致器官和组织的进行性损伤
- 已经确定了八种临床类型和许多亚型
- 尽管每种类型在临床上有所不同，但通常情况下，患有粘多糖贮积症的人在经历一段正常发育后，身体和/或精神功能会下降
- 一些过量的粘多糖通过尿液排出体外，通常可以通过临床检查和尿液检查来诊断
- 估计在美国每 25,000 例出生中，约有 1 例患有某种形式的 MPS
- 粘多糖贮积症没有简单的治疗方法
- 治疗是针对症状的，并且是支持性的
- 在一些个体中，已经尝试过骨髓移植，取得了不同程度的成功
- 正在对 MPS I 和 MPS II 进行酶替代疗法 (ERT) 试验
- Kakkis 等人 (2001) 对 10 名患有 MPS I 的患者（年龄 5 至 22 岁）进行了重组人 α-L-艾杜糖苷酶治疗，剂量为 125,000 U/kg 体重，每周静脉注射一次，持续 52 周。
- 所有患者的肝脾肿大明显减轻，8 名患者在 26 周时肝脏大小达到体重和年龄的正常水平。
- 6 名青春期前患者在 52 周时的身高和体重增长率平均分别提高了 85% 和 131%。
- 肩屈和肘伸平均最大活动范围明显增加。
- 睡眠时呼吸暂停和低通气发作次数减少了 61%。
- 所有患者的纽约心脏病协会功能分级提高了 1 或 2 级。
- 治疗 3 至 4 周后，尿液中糖胺聚糖的排泄量减少；52 周时的平均减少量为基线值的 63%。
- 5 名患者在输液过程中出现暂时性荨麻疹。在 4 名患者中检测到针对 α-L-艾杜糖苷酶的抗体
- 治疗包括静脉注射一种修饰形式的 α-L-艾杜糖苷酶
- 一个人接受治疗大约需要两个小时，通常每两周进行一次治疗
- 酶替代疗法可以阻止并经常逆转疾病的症状
- 酶替代疗法的缺点是成本高昂，而且需要终身治疗
- 潜在的不良反应包括“过敏反应”
- 关于赫勒氏综合征潜在治疗的初步证据（Keeling KM 等人，2001）
- 庆大霉素介导的赫勒氏综合征终止密码子抑制恢复了低水平的 α-L-艾杜糖苷酶活性并减少了溶酶体糖胺聚糖的积累
- 结果表明，终止密码子的抑制可能为患有 IDUA 基因终止密码子突变的赫勒氏综合征患者提供有效的治疗方法
- MPS I 型
- 赫勒氏综合征、谢氏综合征和赫勒氏/谢氏综合征，也分别称为 MPS-IH、MPS-IS 和 MPS-IH/S
- 赫勒氏综合征以格特鲁德·赫勒氏的名字命名，她是 1919 年描述了一名患有这种疾病的男孩和女孩的医生
- 1962 年，眼科专家谢氏医生写了一些关于他的一些患者的论文，这些患者受到的影响较轻
- 似乎既不明显属于严重类型也不明显属于轻微类型的人被称为患有*赫勒氏/谢氏综合征
- 所有类型都是由于缺少 α-L-艾杜糖苷酶造成的
- α-L-艾杜糖苷酶分解（粘多糖）硫酸肝素和硫酸皮肤素
- 位于 4p16.3 位点
- 没有可靠的方法通过生化测试判断疾病的严重程度
- 赫勒氏成纤维细胞中的残余 α-L-艾杜糖苷酶活性是耐热的，而谢氏成纤维细胞中的活性是热不稳定的
- 疾病的进展和严重程度在 MPS 谱系中变化很大)
- 多器官和组织受累
- 关节僵硬
- 骨骼畸形
- 肝肿大
- 阻塞性气道疾病；呼吸道感染和心脏并发症是导致死亡的最常见直接原因
- 眼部表现和听力障碍
- 谢氏综合征
- 角膜混浊
- 主动脉瓣病
- 正常身高
- 轻度或无智力障碍
- 接近正常的寿命
- 很少在婴儿期或儿童早期被发现
- 无神经系统受累
- 关节僵硬，腕管综合征
- 轻度肝脾肿大
- 赫勒/希氏综合征
- 症状在 3 到 8 岁之间出现
- 死亡时间在 20 或 30 多岁，智力正常或接近正常
- 比希氏综合征患者有更严重的躯体症状
- 身材矮小
- 骨骼发育不良
- 肝脾肿大
- 角膜混浊
- 脐疝或腹股沟疝
- 精神病症状可能在晚年出现
- 赫勒综合征
- 最严重的形式
- 发生在婴儿期
- 巨头畸形（*可能在婴儿早期出现，而完整的临床表现则在生命第二年出现）
- 呼吸道感染*
- 髋关节外展受限*
- 呼吸暂停或呼吸困难
- 粗糙（gargyloid）面容
- 从婴儿期开始的加速生长，随后发育速度逐渐下降
- 进行性躯体残疾
- 进行性智力迟滞
- 骨骼发育不良
- 角膜混浊
- 死亡通常在 10 岁之前，通常是肺炎和心力衰竭的结果
遗传和风险
[edit | edit source]- AR 遗传，泛民族
- 患儿父母每次怀孕的患病概率为 ¼
- 患者的未患病兄弟姐妹成为携带者的概率为 2/3
- 综合频率：约 1/50,000
- 赫勒综合征：1/100,000
- 赫勒-希氏综合征：1/115,000
- 希氏综合征：1/500,000
诊断
[edit | edit source]- 可以通过血液检测α-L-艾杜糖醛酸酶的水平来诊断
- 一个人白细胞中这种酶的低水平是该疾病的特征
- 通过白细胞中α-L-艾杜糖醛酸酶的缺失，尿液中硫酸软骨素和硫酸肝素的排泄以及身体外观来确诊
- 分子（DNA）分析也可用于验证诊断
基因检测
[edit | edit source]- 产前诊断
- 一旦家族中确诊并确定了基因改变，就可以进行产前诊断（CVS 和
- 羊水细胞或绒毛膜绒毛中α-L-艾杜糖醛酸酶的量可以通过产前分子（DNA）分析来测量，方法是寻找与家族成员相同的基因改变。
- 携带者检测
- 使用白细胞进行的酶分析在识别这些疾病的携带者方面并不有效或可靠
- 然而，2002 年的一项研究 (Mandelli J 等人) 表明，MPS I 杂合子的白细胞 IDUA 在反应的最适 pH 值、Km 和 Vmax 以及 50 摄氏度的热稳定性方面与正常酶不同。他们声称这些参数为检测 MPS I 携带者提供了简单可靠的工具。
- 分子（DNA）分析用于识别携带者
- 首先测试家族中已经确诊患有该疾病的人，以便实验室能够识别该个人存在的基因改变，并在高风险家族成员中寻找相同的改变。
MPS II（Hunter 综合征 -鉴别诊断）
[edit | edit source]概述
[edit | edit source]- 以加拿大马尼托巴省的医学教授查尔斯·亨特的名字命名，他在 1917 年首次描述了患有该疾病的两个兄弟
- Hunter 综合征比 MPS I 不常见，没有角膜混浊，并且比 MPS I 病程更慢
- 有些人认为有两种截然不同的类型，轻度和重度
- 其他人则认为只有一种疾病，其所引起问题的严重程度存在很大差异
风险和遗传
[edit | edit source]- X 连锁隐性遗传
- 很少有女孩被诊断出来
- 患病男孩的母亲是携带者
- 未来男孩的风险为 50%
- 母系阿姨和姐妹有成为携带者的风险
- 携带者检测可用
症状描述
[edit | edit source]- 严重形式
- 关节僵硬
- 智力下降
- 侏儒症
- 进行性耳聋
- 死亡时间在 15 岁之前
- 轻度形式
- 身材矮小
- 运动受限
- 前额、舌头和嘴唇增大
- 寿命可能正常
其他鉴别诊断
[edit | edit source]- MPS III 或 Sanfilippo 综合征
- 在儿童时期经历进行性痴呆和智力下降
- 死亡通常发生在青少年后期
- MPS IV 或 Morquio 综合征
- 症状通常在婴儿期出现，可能包括严重的侏儒症和角膜混浊
- 智力正常
- 心脏病或呼吸道疾病可能导致 30 或 40 多岁时死亡
- MPS VI 或 Maroteauz-Lamy 综合征
- 类似于赫勒综合征
- 发病时间在婴儿期
- 智力正常
- 个人可能活到 20 或 30 多岁
- MPS VII，Sly 病
- 经历角膜混浊、骨骼异常以及肝脏和脾脏肿大
- 这种类型的 MPS 的智力障碍有所不同
药物诱发的溶酶体贮积病
[edit | edit source]- 表型模拟的例子
- 认为药理作用截然不同的药物可以与溶酶体内的极性脂类相互作用，产生抗酶消化的脂类-药物复合物
心理社会因素
[edit | edit source]- 评估患者和家人如何看待这种疾病
- 目睹疾病的进展可能很困难，可能感到无助
- 可能寻求所有可能的治疗方法（包括替代疗法）
- 难以接受寿命可能缩短
- 可能受到父母的过度保护
- 可能在依赖他人的感觉中挣扎
- 讨论支持小组
支持和信息组织
[edit | edit source]- 全国 MPS 协会，Inc.
- 102 Aspen Drive
- Downingtown, PA 19335
- [email protected]
- http://www.mpssociety.org
- 电话：610-942-0100
- 传真：610-942-7188
- 国家罕见病组织 (NORD)
- P.O. Box 1968
- (55 Kenosia Avenue)
- Danbury, CT 06813-1968
- [email protected]
- http://www.rarediseases.org
- 电话：203-744-0100 语音邮件 800-999-NORD (6673)
- 传真：203-798-2291
- 国家泰-萨克斯和相关疾病协会
- 2001 Beacon Street
- 套房 204
- 波士顿，马萨诸塞州 02135
- [email protected]
- http://www.ntsad.org
- 电话：617-277-4463 800-90-NTSAD (906-8723)
- 传真：617-277-0134
- http://www.ninds.nih.gov/health_and_medical/disorders/mucopolysaccharidoses.htm -- 国家神经疾病与中风研究所
参考文献
[edit | edit source]- Mandelli J, Wajner A, Pires RF, Giugliani R, Coelho JC. 基于白细胞 α-L-艾杜糖醛酸酶的生化特征检测粘多糖贮积症 I 型杂合子。Arch Med Res 2002 年 1 月 -2 月；33(1)：20-4
- Keeling KM, Brooks DA, Hopwood JJ, Li P, Thompson JN, Bedwell DM。庆大霉素介导的赫勒综合征终止密码子抑制恢复了低水平的 α-L-艾杜糖醛酸酶活性并减少了溶酶体糖胺聚糖的积累。人类分子遗传学 2001 年 2 月 1 日；10(3)：291-9
- Genzyme：http://www.genzyme.com.au/thera/au_p_tp_thera.asp
- http://www.ninds.nih.gov/health_and_medical/disorders/mucopolysaccharidoses.htm --美国国立神经疾病和中风研究所
- http://www.mpssociety.org
- http://www.rarediseases.org
本大纲中的信息最后更新于 2002 年。