遗传咨询手册/尼曼-皮克病
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尼曼-皮克病
- 确认任何先前的电话联系
- 评估他们对尼曼-皮克病的了解和理解
- 评估他们的担忧，并询问他们今天想讨论什么
- 征集病史
- 征集家族史
- 构建家谱
- 一组罕见的遗传性脂肪代谢疾病（三种主要类型，有细分）
- A型（急性婴儿期）和B型（慢性、非神经性）：由脑、中枢神经系统和几个内脏器官（肝、脾、肺）中积累过量的脂肪物质（鞘磷脂）引起。这是由于鞘磷脂酶缺乏，鞘磷脂酶分解由正常细胞死亡周转产生的细胞膜产物中的脂肪。
- C型（生化型）：是一种脂质储存障碍，导致肝、脾和脑细胞内胆固醇积累过多。这是由于细胞在酯化反应中无法正常转运胆固醇。它会导致神经系统进行性恶化。
- A型：这是最常见的疾病类型（80%）。大多数婴儿出生时看起来正常，然后在6-12个月内出现症状。运动和智力功能逐渐下降，导致肌肉无力和松弛。症状的严重程度迅速增加，危及生命的并发症可能在儿童早期发生。脂肪积累如此严重，它可能占体重的2-5%。
- 脂肪在身体各部位的积累发生在发育中的胎儿中
- 肝脾肿大
- 淋巴结肿大
- 神经系统异常（严重MRI）
- 喂食不良
- 水肿和膨胀 - 腹部肿胀
- 呕吐和腹泻
- 生长迟缓
- 发热 - 发烧
- 黄斑 - 眼睛里的鲜红色斑点（50%）
- 黄疸
- B型：在婴儿期或幼儿期开始。这些症状进展较慢，神经系统*受累*很少
- 肝脾肿大
- 眼睛里的鲜红色斑点
- 更容易感染肺部
- 生长速度缓慢
- C型：疾病可能在从婴儿早期到成年期的任何时间发生，但通常影响学龄儿童
- 胎儿腹水或新生儿肝病
- 出生时黄疸
- 婴儿肌张力低下
- 发育迟缓
- 肝脾肿大
- 垂直性上核凝视麻痹（VSGP） - 向上或向下眼球运动困难
- 共济失调 - 步态不稳、笨拙、行走困难
- 肌张力障碍 - 肢体姿势困难
- 构音障碍 - 语音含糊不清、不规则 {这两者最终导致残疾，
- 吞咽困难 - 吞咽困难，导致无法口服进食}
- 痴呆 - 学习障碍和进行性智力下降
- 猝倒症 - 突然的肌肉无力，导致突然跌倒
- 伴随运动的癫痫发作和震颤
- A型：死亡通常发生在4岁之前
- B型：最早被诊断的患者现在已到中年，没有神经损伤
- C型：死亡通常发生在20多岁或30多岁（吸入性肺炎通常是原因）
- 常染色体隐性遗传
- 父母双方均为携带者：1/4 受影响，2/4 携带者，1/4 未受影响
- 男性和女性受影响的比例相等
- 这意味着没有家族病史是常态
- A型和B型：SMPD1 (ASM) 基因位于 11p15.1-15.4 位点
- C型：NPC1 基因位于 18q11-q12 位点
- NPC2 基因位于 14q24.333 位点
- A型：在非犹太人群体中，已检测到许多不同的突变在犹太人群体中，1/3 的人具有 R496L 点突变
- B型：在非犹太人群体中，已检测到许多不同的突变在犹太人群体中，3 个碱基对缺失 ΔR608 呈纯合或杂合与 R496L
- 无法通过酶检测预测严重程度
- C型：95% 的患者在 NPC1 基因中存在突变（有临床检测可用）
- 5% 的患者在 NPC2 基因中存在突变（仅限于研究基础）
- 确切的基因缺陷尚不清楚，因为突变扫描已确定大多数患者为复合杂合子，具有其家族特有的突变（迄今为止已发现 100 多种突变）
- 具有新斯科舍血统的个体（D 型）几乎统一地在 NPC1 上具有 G992W 突变
- 表型（发病年龄和症状严重程度）通常在家族中保持一致
- C型：“典型”患者的酯化水平为零或非常低，染色模式呈阳性，而“变异”患者（约 15%）的胆固醇酯化水平中等，染色模式不太明显
- A型：在所有种族的人群中都有发现
- 高发人群：阿什肯纳兹犹太人血统（1:20,000 至 1:30,000 之间）
- 携带频率：1:90 至 1:100
- C 型：罕见，在美国报道了 300 例，全球百万分之一
- 影响所有人群，患病率为 1:150,000（估计为西欧）
- 没有关于真实发病率或携带频率的准确信息。
- 高发人群：新斯科舍省的法国加拿大人（D 型）
- 新墨西哥州和科罗拉多州的西班牙裔血统（格兰德河）
- 以色列的贝都因人 {创始人效应}
- A 型和 B 型：血液检测 - 酶测定证实白细胞中鞘磷脂酶的缺乏（骨髓活检将显示异常泡沫细胞）
- C 型：生化检测 - 取皮肤活检，检测成纤维细胞处理胆固醇的能力（酯化研究以检测受损的细胞转运，以及菲利平荧光染色研究以检测细胞储存）
生化检测用于诊断；分子遗传检测主要用于确认“变异”患者的诊断
- {注意：诊断通常会延迟，因为许多临床医生没有意识到没有脏器肿大并不排除储存疾病，而且尿液筛查和溶酶体酶组等“常规”代谢疾病检测在 NPC 中是正常的。}
- A 型：培养的成纤维细胞中鞘磷脂酶活性的部分缺乏表明杂合子状态
- C 型：使用标准生化检测尚不能可靠地进行携带者检测，如果已确定先证者突变，则可以使用 NPC1 基因的分子分析
- A 型和 B 型：通过羊膜穿刺或绒毛膜取样检测酶活性
- C 型：通过羊膜穿刺或绒毛膜取样进行产前诊断，适用于 25% 风险的妊娠
- 如果先证者具有“经典”的生化表型，则进行生化检测，但如果先证者具有“变异”的*生化表型，则不进行生化检测
- 如果先证者在 NPC1 基因中发现了突变，则进行分子遗传检测
- A 型：Genzyme Genetics: http://www.genzymegenetics.com/Our-Services/Reproductive-Testing/niemann-pick-disease-type-a-testing.aspx
- 阿什肯纳兹犹太人个体的携带者检测
- 已确定突变的携带者夫妇的产前诊断
- Genzyme 的 Niemann-Pick 疾病 A 型突变分析检测了 3 个突变，在阿什肯纳兹犹太人人群中，携带者检测率为 95%。
- 样本要求
- 1. 血液：ACD-A（黄色盖）或 EDTA（淡紫色盖）试管。成人：10 毫升全血；如果订购多个检测，则需要 30 毫升全血。周转时间：10-14 天。
- 2. 口腔漱口水：请注意：患者在采集样本前至少 1 小时内不得进食、饮水、吸烟或嚼口香糖。（有关详细说明，请参阅样本采集包）。在订购最多两个检测时，可以发送口腔漱口水样本。如果订购超过两个检测，则需要血液样本。10 毫升的 Scope® 口腔漱口水，至少漱口 1 分钟。收集在橙色盖的 50 毫升聚丙烯管中。周转时间：10-14 天。
- 3. 产前：请注意：在获取任何产前样本之前，请致电实验室遗传学协调员。产前检测仅推荐给已确定突变的携带者夫妇。在某些情况下，可能需要来自其他家庭成员的样本。所有产前样本（包括脐带血）必须附带母体血液或口腔漱口水样本，以分析可能的母体细胞污染。丢弃前 2 毫升；然后在 15 毫升橙色盖聚丙烯管中加入 10 毫升羊水，在实验室提供的带有无菌运输介质的螺旋盖管中加入 10-15 毫克绒毛膜或一个 T-25 烧瓶的融合胎儿细胞。必须在我们的细胞遗传学实验室或其他机构获得额外样本以备用培养。如果需要额外的检测，则需要更多羊水。例如，染色体分析需要额外 15-25 毫升（**参见细胞遗传学 - 羊水染色体分析检测页面**：http://www.genzymegenetics.com/Our-Services/Reproductive-Testing/amniotic-fluid-testing.aspx），AFAFP 需要额外 2 毫升（**参见羊水甲胎蛋白 - AFAFP 检测页面**：http://www.genzymegenetics.com/Our-Services/Reproductive-Testing/afafp-test.aspx）。周转时间：10-14 天（如果需要细胞培养，则需要额外约 2 周）。
- 贝勒 DNA 诊断实验室
- 仅限阿什肯纳兹犹太人血统（阴性检测将携带者风险从 1:100 降低到 1:1240）
- 诊断确认
- 携带者识别
- 产前诊断
- 直接 DNA 分析：3 个突变（R496L、L302P、fsP330）
- 每个样本 200 美元
- 92% 的检测准确率
- 产前样本：妊娠 15 周以上，30 毫升羊水
- 大于 5 毫克绒毛膜，带 2 个 T25 烧瓶
- 产后样本：EDTA（紫色盖）管中的全血
成人 - 14 毫升；儿童 - 6 毫升；婴儿 - 2-3 毫升
- A 型和 B 型：温格博士的溶酶体疾病检测实验室，费城
- 携带者检测
- 室温下，8-10 毫升肝素化全血。
- 包括临床病史和家系图
- $150
- C 型：温格博士的溶酶体疾病检测实验室，费城
- 胆固醇酯化研究
- $1000
- 澳大利亚阿德莱德妇女和儿童医院
- 成纤维细胞中的胆固醇酯化
- $305
- 梅奥诊所
- 仅进行生化检测，不进行突变检测
- 治疗是对症和支持性的
- A 型：正在测试骨髓移植
- B 型：脾切除术可以缓解腹部的压力；正在进行酶替代疗法的临床试验
- C 型：正在进行临床研究，以确定通过饮食和药物降低细胞中的胆固醇是否可以帮助延缓神经系统进展；肝脏移植可以纠正肝功能障碍，但对神经系统疾病没有帮助
- 新生儿/婴儿期表现：胆道闭锁、先天性感染、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、酪氨酸血症、恶性肿瘤、戈谢病、感染（TORCH）
- 儿童期表现：松果体区或中脑肿瘤、脑积水、GM2 神经节苷脂病、线粒体病、枫糖尿症、多动症、学习障碍、失神性癫痫、特发性扭转性肌张力障碍、威尔逊病、氨基酸尿症、假性痴呆、HIV 脑病
- 青少年/成人期表现：阿尔茨海默病、皮克病、额颞叶痴呆、斯蒂尔-理查森-奥尔泽夫斯基综合征、梅毒、HIV 痴呆、精神疾病
- 适应有重大医疗问题的孩子
- 孩子死亡
- 妊娠终止
- 对“给”孩子这种疾病的内疚
- 兄弟姐妹幸存者的内疚
- 主要照顾者的情感支持系统/喘息护理
- 全国尼曼-皮克病基金会
- 北 1590 Fairview Lane
- 威斯康星州福特艾特金森 53538
- 1-877-CURE-NPC
- www.nnpdf.org
- Just For The Kids of N.P.C. Inc.
- 1990 JE-TO Lake E. Drive
- 印第安纳州丹维尔 46122
- 317-745-2738
- 遗传联盟
- 35 Wisconsin Circle, Suite 440
- 马里兰州切维蔡斯 20815
- 800-336-4363
- http://geneticalliance.org/
- www.geneclinics.org
- NORD
- www.ninds.nih/gov
- 犹太人中的遗传疾病
- Emery & Rimoin's Principle & Practices of Medical Genetics
本概要中的信息最后更新于 2002 年。