遗传咨询手册/成骨不全症 (OI)

成骨不全症 (OI)

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OI概述

• OI是一种遗传性疾病。可以区分八种类型的OI。大多数病例是由COL1A1和COL1A2基因中的显性突变引起的。有些是由隐性突变引起的。
• 这是由于缺乏或I型胶原蛋白质量差（胶原蛋白是人体结缔组织的主要蛋白质）
• 从一个人到另一个人，严重程度差异极大
• 临床诊断通常根据严重程度和特征分为四种类型

遗传

• 作为一种遗传性疾病，OI历来被认为是I型胶原蛋白的常染色体显性疾病。大多数病例是由COL1A1和COL1A2基因中的突变引起的。在过去几年中，已经发现了常染色体隐性形式。
• 大多数OI病例是由新突变引起的（尤其是II型）
  • 如果自发（父母未受影响），那么经验性复发率为6-7%（Marini JC和Chernoff EJ）
  • 如果多个受影响的孩子出生于未受影响的父母，则经验性复发率增加到28%
  • 复发是由性腺嵌合（甚至父母体细胞嵌合，其中父母仅受轻微影响）引起的
  • 文献中报道了18例嵌合现象（12例为父亲，6例为母亲）
  • 大约有1/3的父母受轻微影响
  • 确定精子中突变的比例可能是获得嵌合父亲复发风险的最准确方法
• 受影响的个体将有50%的几率将突变传递给每个孩子（如果是显性形式）

遗传学

• 由17号染色体上的COL1A1基因或7号染色体上的COL1A2基因的改变引起
• 已识别出200多个突变（大多数对每个家族来说都是独特的）

基因型-表型相关性（了解不多）

• 即使在家庭中，也存在相当大的表型异质性
• 具有相同突变的非相关个体可能具有相似或不同的表型
• 具有几乎相同表型的个体往往具有不同的突变
• 致死性和非致死性突变在α1和α2链上的表现约为相等
• I型是由基因的一个拷贝失活引起的，导致胶原蛋白产量不足
• 更严重的OI形式通常是由基因中的结构突变引起的，导致胶原蛋白纤维变得不稳定
• I型胶原蛋白是骨的主要成分
• 患者成纤维细胞显示分泌到基质中的I型胶原蛋白减少
• 由于成分的比例对于骨的矿化很重要，因此缺乏足够的I型胶原蛋白会导致基质沉积不良
• 突变型I型胶原蛋白代谢的组织特异性差异可以解释为什么主要影响骨骼

发病率

(Marini JC和Chernoff EJ)

• 介于1/20,000到1/30,000之间
• 如果在美国所有诊断出患病的儿童都在出生后一年内，那么发病率为1/20,000
• 在性别、种族或族裔群体中没有偏好分布。
• 脆骨病目前尚无治愈方法。

临床特征

(在类型内和类型之间差异很大)(根据目前的分类，有四种类型，但个体可能无法清晰地归入一个类别)

• I型
  • 最轻微的OI类型
  • 骨骼易于骨折，尤其是在青春期之前（产后发生的骨折通常没有骨骼畸形）
  • 正常或接近正常的体型
  • 关节松弛（过度伸展）
  • 巩膜呈蓝色
  • 三角形脸
  • 脊柱弯曲
  • 牙齿可能脆（牙本质发育不全）
  • 20多岁或30多岁时出现听力损失
• II型
  • 最严重的形式
  • 通常是胎儿死亡或围产期死亡
  • 多次骨折和严重的骨骼畸形
  • 身长和体重SGA
  • 头大
  • 通常巩膜呈蓝灰色
  • 骨化明显减少
  • 肺发育不全
• III型（进行性畸形形式）
  • 骨骼易于骨折 - 出生时出现骨折
  • 骨骼畸形有时很严重
  • 身材矮小
  • 巩膜呈蓝色（认为是由于结缔组织差异导致的光散射差异）随着年龄的增长会变白
  • 关节松弛和肌肉发育不良
  • 桶状胸
  • 三角形脸
  • 相对性巨头畸形
  • 智力正常
  • 大多数人严重的身体残疾
  • 脊柱弯曲
  • 有时会出现呼吸问题
  • 牙齿可能脆
  • 可能出现听力损失
• IV型
  • 严重程度介于I型和III型之间
  • 骨骼易于骨折，大多数在青春期之前
  • 轻度至中度骨骼畸形
  • 中度骨质疏松和长骨的造型异常
  • 身高低于平均水平（中等程度的矮小）
  • 巩膜正常（但有些病例报道巩膜呈蓝色，似乎比I型更适合这种类型）
  • 有脊柱弯曲的倾向
  • 桶状胸
  • 三角形脸
  • 牙齿可能脆
  • 可能出现听力损失

管理

• 听力损失
• I型OI的特征，也出现在III型和IV型中
• 混合性感觉神经性聋和传导性聋
• 助听器对传导性听力损失的帮助大于感觉神经性听力损失
• 当助听器不再足够时，转诊到有OI经验的中心
• 对于严重听力损失的OI患者，行镫骨切除术的治疗效果良好，但不是常规治疗，因为它不会缓解感觉神经性聋
• 牙科
• 可能需要正畸治疗错颌
• 牙本质发育不全的其他牙科注意事项
• 心血管
• 主动脉根部扩张（所有受影响个体的12%，III型的28%）
• 没有标准的评估方案
• 偶见主动脉瓣和二尖瓣反流
• 呼吸系统
• 肺功能评估由心脏病学或肺病学专家在幼年时进行（4-6 岁），如果正常，每 2-3 年重新评估一次。

自然史

• II型
  • 出生时或出生后不久因呼吸问题而导致死亡的情况十分常见
  • 度过围产期的幸存者通常死于肺炎或呼吸衰竭
  • 一些患者存活了几个月或几年，但骨骼非常疏松，没有哈弗斯系统或层板骨的迹象。
• I型
  • 由于是轻微形式，因此很少在出生时被诊断出来。
• 三型
  • 常导致出生时骨折，并且可能在子宫内发生骨折
  • 与长寿相容，但许多人在婴儿期死于呼吸困难，或在儿童期死于肺炎。
  • 早期干预和康复改善了预后

发育和行为

• 精细运动发育延迟轻微
• 粗大运动发育延迟显著
• 智力和语言不受影响

诊断/检查

• 可以根据骨折、临床特征和家族史进行诊断。
• 胶原蛋白检测
  • 研究产生 I 型胶原蛋白的细胞
  • 活检 1/8 到 1/16 英寸的皮肤
  • 放射性标记并在凝胶上运行
  • 在 OI 患者中，还存在迁移速度更慢的条带——异常的胶原蛋白分子。
  • 无法识别 10-15% 的轻微 OI 患者
  • 可能无法区分 OI 的类型
  • 通常在进行分子检测之前使用。
• 分子检测
  • DNA 测序
  • 大多数家庭具有独特的突变
  • 无法识别约 5% 的 OI 患者的突变。
• 产前诊断
  • 超声波检查通常可以检测到严重 OI 患者的骨折、弯曲或其他骨骼畸形（轻度形式可能无法检测到）
    • II 型 OI 早在妊娠 15 周时即可识别
    • III 型 OI 在 20 周后才可靠（肢体短小可能要到那时才会显现）
    • 超声检查结果可能包括
  • 绒毛膜绒毛取样
    • 分析细胞以检测异常胶原蛋白
    • 如果已在家庭中识别出突变，则进行 DNA 突变检测
  • 羊膜穿刺术
    • 可以识别基因突变（仅在已识别出突变时有用）

管理和治疗方案

• 目前尚无治愈方法。
• 骨折管理
  • 通常用轻型石膏、夹板或支具进行短期固定，以便尽快恢复运动。
• 物理治疗
  • 一旦发现肌肉无力，就应立即开始
  • 目标是让患者能够独立完成生活功能
  • 游泳、水疗和步行是安全的锻炼方式，可以保持骨骼和肌肉质量。
• 钢棒手术
  • 将金属棒插入长骨以控制骨折并改善畸形。
  • 两种类型的钢棒
    • 非可伸缩型多功能，但儿童长大后必须更换
    • 可伸缩型钢棒随着儿童成长而伸长，但仅适用于较长的骨骼
  • 非常厚
  • 必须牢固地固定在两端
  • 严重脊柱侧弯的脊柱钢棒固定术
  • 如果骨骼足够坚固以支撑钢棒
• 双膦酸盐药物
  • 目前用于治疗骨质疏松症和癌症引起的骨骼并发症
  • 蒙特利尔圣徒医院的研究
  • 静脉注射帕米膦酸钠
  • 治疗周期为连续 3 天进行 4 小时的输液
  • 每 4-6 个月接受一个周期
  • 防止破骨细胞分解骨骼
  • 通常，成骨细胞会产生新的骨骼来替代被破骨细胞吸收的旧骨骼
  • 在 OI 中，由于骨骼不完美，破骨细胞会更快地吸收骨骼，而成骨细胞的效率降低（产生更少的骨骼），因为胶原蛋白异常
  • 减缓骨骼吸收可能增强骨骼
  • 研究包括 30 名严重 OI 患者
  • 结果表明骨密度增加、骨骼疼痛减少、活动能力增强以及骨折发生率降低。
  • 唯一的副作用是在第一次治疗的第二天，87% 的儿童出现轻度发烧——此后不再发生。
  • 这是一项小型研究，没有对照组，也没有包括轻度 OI 患者
• 生长激素（仍在研究中）
  • 对三型和四型患者的管理可显著提高约一半患者的线性生长速度（四型患者占大多数反应者）。
  • 一型患者通常也对 GH 有反应。
  • GH 还会增加肌肉质量和力量。
  • GH 不会加重骨骼畸形，但由于与快速骨骼增益相关的全身重塑率增加，血液中骨骼更新的所有成分的水平都会升高。

OI 患者的健康建议

• 安全锻炼
• 营养饮食
• 钙有助于维持骨密度
• 维生素 C 有助于愈合
• 避免吸烟、过量饮酒或咖啡因以及类固醇药物

照顾 OI 患者时的注意事项

• 不要拉扯或推压肢体或将其弯曲到不自然的位置
• 不要从腋窝或脚踝处抱起婴儿——将一只手放在臀部下方，另一只手放在肩膀和头部下方
• 可以使用覆盖有泡沫或枕头的毯子来搬运婴儿，但一定要抱住并触摸婴儿。
• 让婴儿处于各种姿势，以锻炼肌肉
• 在进行医疗操作时要小心
• 如果怀疑骨折，请尽量减少肢体的移动
• 尊重家人的意见或指示

鉴别诊断

OI 的一个重要鉴别诊断是儿童虐待，因为两者都可能表现为不同愈合阶段的多处骨折。鉴别两者可能很困难，尤其是在没有其他 OI 特征的情况下。其他鉴别诊断包括佝偻病、软骨病和其他罕见的骨骼综合征。

心理社会问题

• 家庭的态度取决于之前对 OI 的经验。
• 对新诊断的父母来说，惊讶、震惊、愤怒、内疚、抑郁和悲伤很常见。
  • 有患病孩子的家庭可能已经发展出应对策略和接受度。
  • 可能过度保护并溺爱患病的孩子
  • 对粗心对待孩子的医护人员感到沮丧
  • 如果发生无法解释的骨折并且怀疑儿童虐待，则会感到焦虑和沮丧。
• 患病者
  • 对学校、工作、社会环境的无法进入感到沮丧
  • 担心身体外貌、性发育和同伴接受
  • 感到孤立、歧视和沮丧

资源

• 成骨不全基金会

804 West Diamond Avenue, Suite 210

Gaithersburg, MD 20878

(800) 947-0456

电子邮件：[email protected]

互联网：www.oif.org

我的事实

• 大约 19 种胶原蛋白类型
• I 型胶原蛋白是最丰富的胶原蛋白类型，也是大多数结缔组织、骨骼、肌腱、皮肤、牙本质、韧带、筋膜和许多血管的主要成分。
• 由 3 条 α 链组成，形成三螺旋结构。

参考文献

• Glauser HC, ed. Living with Osteogenesis Imperfecta: A Guidebook for Families (1994) Osteogenesis Imperfecta Foundation.
• 成骨不全基金会网站 (2002)。www.oif.org
• Taybi H 和 Lachman RS. 综合征、代谢紊乱和骨骼发育不良的放射学 (1990): Year Book Medical Publishers, Inc.
• 遗传综合征的管理。Suzanne B. Cassidy 和 Judith E. Allanson 主编。第 17 章 骨骼发育不良。2001 年。

注释

本大纲中的信息最后更新于 2008 年。