遗传咨询手册/骨肉瘤和李-弗劳梅尼综合征

骨肉瘤和李-弗劳梅尼综合征

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议程概述
- 征集病史
- 回顾家族史
- 讨论遗传学、检测、治疗和管理

骨肉瘤背景

最常见的骨癌类型
- 发生在骨骼中的骨样组织中
- 最常见于膝盖、大腿和上臂
- 常见于 10-25 岁的患者
  - 约占儿童肿瘤的 5%
  - 50% 发生在膝盖周围的骨骼中
  - 只有约 30% 的局部肿瘤患者在无复发的情况下存活
骨癌症状
- 疼痛是最常见的症状
- 其他症状取决于肿瘤的位置和大小
  - 关节内或关节附近的肿瘤可能会导致肿胀或压痛
  - 会影响正常的运动能力
- 可能会削弱骨骼，使骨折更容易发生
- 一般症状包括疲劳、发烧、体重减轻和贫血
诊断
- 碱性磷酸酶测定
  - 血液检测以确定酶水平
  - 当骨组织细胞活跃时，血液中会发现大量的碱性磷酸酶
    - 在儿童生长期间
    - 在骨折愈合期间
    - 当肿瘤导致异常骨组织的产生时
- X 光片可以显示肿瘤的位置、大小和形状
- 如果 X 光片显示肿瘤可能是癌性的，则可能需要骨扫描、CT、MRI 或血管造影
- 需要活检来确定肿瘤是否为癌症
  - 穿刺活检 - 在骨骼中打一个小孔，用针状器械从肿瘤中取出组织样本
  - 切取活检 - 切开肿瘤并取出组织样本
- 骨肉瘤没有分期系统，因此使用一般术语
  - 局部
  - 转移 - 最常见于肺部或其他骨骼（20% 的患者）
  - 复发 - 最常见于肺部（手术后 5 年生存率为 20-40%）
治疗
- 取决于癌症的类型、大小、位置和阶段
- 手术
  - 在某些情况下，需要截肢
  - 术前或术后化疗提高了肢体保留手术的成功率
  - 可能只切除骨骼的癌变部分，并用假体替代
- 化疗和放射治疗可单独使用或联合使用
  - 肿瘤通常对放射治疗有抵抗力
  - 化疗后坏死程度预示着预后
- 各种手术、放射治疗和化疗的临床试验
骨癌的风险因素
- 儿童或青少年因其他疾病接受放射治疗或化疗
- 患有佩吉特病的成年人患骨肉瘤的风险增加
- 遗传因素

李-弗劳梅尼综合征概述

癌症易感综合征
- 与软组织肉瘤、乳腺癌、白血病、骨肉瘤、黑色素瘤以及结肠癌、胰腺癌、肾上腺皮质癌和脑癌有关
- 增加患癌风险
临床诊断，并提供基因检测

遗传病因

在超过 50% 的病例中，由于 17p13 上 TP53 基因的突变导致编码 TP53 蛋白的基因发生突变
- 肿瘤抑制基因，绰号“基因守护者”
- 在 DNA 损伤后充当检查点控制，通过延迟细胞周期进程，直到受损的 DNA 被修复或细胞发生凋亡
  - 激活下游基因以修复 DNA
  - 信号分子确认损伤并继续进行凋亡
- 通过介导 RB 通路阻止细胞周期
CHEK2 基因位于 22q12.1 也与李-弗劳梅尼综合征有关
- 迄今为止，仅在少数家庭中报道过
- 推定的肿瘤抑制基因
  - 位于 TP53 通路中
  - 响应 DNA 损伤而激活的检查点基因之一，通过磷酸化 p53 来激活
- 尚不清楚癌症风险是否与 TP53 突变引起的癌症风险不同
- 该基因的突变似乎在骨肉瘤中最常见
常染色体显性遗传
- 受影响个体的后代有 50% 的概率遗传突变
- 大多数被诊断的个体都有受影响的父母
- 从头突变率未知
全球报告的家庭少于 400 个
TP53 突变与恶性肿瘤的关联
- 不到 1% 的所有乳腺癌
- 儿童脑肿瘤的 2-10%
- 儿童肾上腺皮质癌的 50-100%
- 骨肉瘤的 2-3%
- 横纹肌肉瘤的 9%
- 在年轻年龄发生的多个原发肿瘤的 7-20%
外显率
- 可能高达 90%
- 大约 25% 的癌症发生在 18 岁之前
- 大约 50% 的个体在 40 岁之前患有恶性肿瘤
- 大约 90% 的个体在 70 岁之前患有恶性肿瘤
- 不同的研究给出了不同的数字 - 可能存在遗传异质性

临床特征

易患多种类型的肿瘤
- 骨肉瘤（23/151）
- 软组织肉瘤（32/151）
- 绝经前乳腺癌（36/151）
- 脑肿瘤 - 神经母细胞瘤常见（14/151）
- 肾上腺皮质肿瘤（4/151）
- 白血病 - 尤其是急性白血病（9/151）
也与其他癌症发生率过高有关
- 黑色素瘤
- 胃癌
- 结肠癌
- 胰腺癌
- 食管癌
- 在年轻年龄诊断的性腺生殖细胞肿瘤
- 威尔姆斯瘤
由于乳腺癌的发生率高，成年女性的患癌风险高于男性
也增加了患多种原发性癌症的风险
- 高达 50% 的人可能发展为第二种癌症
- 4% 的人发展为第三种癌症
- 2% 的人发展为四种癌症
- 儿童癌症幸存者患另一种原发性癌症的风险最大
- 辐射暴露似乎增加了患第二种癌症的风险
基因型-表型相关性
- R337H 突变与儿童肾上腺皮质癌的发展有关，作为低外显率等位基因
- 在一系列患有乳腺癌的患者中，第 6 个内含子中的 13964gc 突变作为低外显率等位基因

诊断

临床诊断标准（LFS）
- 患者在 45 岁之前被诊断出患有肉瘤
- 一级亲属在 45 岁之前患有各种癌症
- 三名家庭成员为一级或二级亲属，在 45 岁之前患有癌症或在任何年龄患有肉瘤
李-弗劳梅尼样综合征（LFL）
- 分享一些，但不是全部 LFS 特征
- Birch 的定义
  - 患者在 45 岁之前被诊断出患有各种儿童癌症或肉瘤、脑肿瘤或肾上腺皮质肿瘤
  - 一级或二级亲属在任何年龄患有典型的 LFS 癌症
  - 另外一级或二级亲属在 60 岁之前患有各种癌症
- Eele 的定义
  - 两位一级或二级亲属患有 LFS 相关的恶性肿瘤
  - 可能发生在任何年龄
分子遗传检测
- 在约 70% 的 LFS 患者和 8-22% 的 LFL 家庭中识别出 TP53 基因的突变
- DNA 测序
  - 临床上可用
  - 在约 75% 的家庭中识别出突变
  - 约 80% 的可识别突变位于外显子 5-8 中，因此检测通常仅限于这些外显子
  - 全基因测序和蛋白质功能对于新的错义突变通常仅在研究基础上提供
- 芯片式 DNA 测序
  - 仅在研究基础上提供
  - 检测到大多数已识别的常见单碱基对突变
  - 敏感性为 90-98%，具体取决于测序了多少编码区
- 一旦在家庭中确定了突变，就可以测试无症状的个体
  - 无法预测发病年龄、严重程度、癌症类型或进展速度
  - 缺乏经证实的监测或预防，因此不适合管理，但可能对生殖、财务和职业规划或心理安慰有用
  - 由于没有经证实的管理方案，检测仅限于 18 岁及以上的个体
- 如果在家庭中确定了突变，产前检测是可能的，但这需要仔细的遗传咨询
- 检测的潜在风险
  - 可能不受保险覆盖
  - 健康、人寿和残疾保险覆盖范围的潜在问题
  - 可能的就业和教育歧视
  - 社会和家庭互动变化
  - 对其他有风险家庭成员的影响
  - 管理选项的限制
- 检测的潜在益处
  - 解释家族中癌症发生频率
  - 明确如果个人对已知突变检测为阴性，风险/缓解
  - 帮助做出有关医疗管理或生活决策的决定
- 临床分子检测
  - 希望之城
    - 编码外显子 2-11 和内含子连接区的测序
    - 点突变的敏感度估计大于 95%
    - 需要 6 毫升黄色或薰衣草色试管中的全血
    - 全面突变分析 - 450 美元，已知突变分析 250 美元
    - 周转时间为 4 周
  - 宾夕法尼亚大学
    - 构象敏感凝胶电泳 (CSGE)
    - 显示 2 个等位基因之间的差异，小至单碱基替换、插入、缺失
    - 编码序列的敏感度估计大于 95%
    - 周转时间为 4 周
  - 费尔维尤分子诊断实验室
    - 测序分析
    - 需要 15 毫升黄色试管中的血液
    - 周转时间为 4-8 周

管理

除了乳腺癌筛查之外，还没有显示出任何其他监测可以降低发病率和死亡率
有风险的人应注意体征和症状
- 持续的疼痛和疾病
- 头痛、骨痛、腹痛
对有风险儿童的监测
- 全面体检
- 尿液分析
- 全血细胞计数
- 腹部超声检查
- 根据家族史进行额外的器官靶向监测
对有风险成人的监测
- 每年进行全面体检，包括皮肤、神经系统、直肠，以及女性的巴氏涂片检查
- 考虑每年进行头部和腹部扫描
- 女性每半年进行一次临床乳房检查
- 每年进行乳腺 X 光检查、乳腺超声检查或 MRI
  - 乳腺 X 光检查存在争议，因为对辐射的敏感度较高
  - 应从 25-30 岁开始筛查
- 根据家族史进行额外的器官靶向监测

鉴别诊断

遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征
视网膜母细胞瘤 - 常染色体显性遗传
- 由于 13q14 上的 RB1 基因突变引起
- RB1 蛋白是细胞生长的负调节因子
- 大约 90% 的视网膜母细胞瘤在 3 岁之前发生
- 使患骨肉瘤的风险增加 500 倍
Rothmund-Thomson 综合征 - 常染色体隐性遗传
- 由于某些家族中 8q24.3 上的 RECQL4 基因突变引起
- 癌症风险增加，但未量化
- 临床特征包括
  - 皮肤萎缩，大理石样色素沉着
  - 毛细血管扩张
  - 白内障
  - 骨肉瘤是最常报道的恶性肿瘤
韦尔纳综合征 - 常染色体隐性遗传
- 由于 8p12 上的 WRN (RECQL2) 基因突变引起
- 癌症风险为终身 10%
- 临床特征包括
  - 从 20 多岁和 30 多岁开始，有多种与衰老相关的疾病的投诉
    - 白内障、头发变灰或秃顶、肌肉质量下降、动脉硬化、硬皮病、内分泌功能衰竭和 NIDDM
    - 也可能出现青春期生长发育迟缓或畸形特征
  - 患骨肉瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、甲状腺癌和血液系统恶性肿瘤的风险增加

参考文献

Hillmann A 等人。 “骨肉瘤家族性发生：案例报告和文献综述”。J 癌症
Res Clin Oncol (2000) 126: 497-502。
“Li-Fraumeni 综合征”。基因评论。 http://www.genereviews.org
Lindor NM 等人。 “家族性癌症综合征简明手册”。美国国立癌症研究所杂志 (1998) 90(14): 1039-1071。
“骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤”。美国国立癌症研究所。 http://www.cancer.gov
施耐德，凯瑟琳。癌症咨询：遗传咨询策略 (2002)。
www.lfsassociation.org

笔记

本大纲中的信息最后更新于 2002 年 11 月。