遗传咨询手册/苯丙酮尿症 (PKU)
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苯丙酮尿症 (PKU)
- 您对您来这里的原因有什么了解？
- 您是什么时候第一次被告知异常检查结果的？
- 您是否有任何具体的问题或疑虑？
- 概述访问内容
- 我们将进行家族史调查
- 我们将讨论 PKU 的遗传基础
- 医学遗传学家将收集一些病史并讨论医学管理
- 营养师也会拜访您，讨论有关饮食的具体事项
- 获取基本的 3 代家谱
- 询问智力障碍、妊娠损失、出生缺陷、学习障碍、慢性健康问题、幼年死亡的儿童以及 PKU 本身
与家人一起回顾的基本信息
- PKU 是新生儿筛查中的一部分，每个州都使用足跟采血来获取血样
- PKU 可以通过保持严格的饮食来成功治疗，以预防症状
- 如果饮食没有保持，特别是儿童时期，可能会出现严重的后果
- 智力障碍
- 小头畸形
- 语言发育迟缓
- 癫痫发作
- 湿疹
- 行为异常
- 这是一种应该终身坚持的饮食。
- 目标是在儿童时期将 Phe 水平维持在 6 mg/dl 以下（一些代谢遗传学家更倾向于将其维持在 5 mg/dl 以下）
- 对于患有 PKU 的女性来说，在怀孕前和怀孕期间保持饮食尤为重要，因为高 Phe 会损害胎儿的生长发育。
- Phe 是一种必需氨基酸，是蛋白质的组成部分之一
- 当婴儿体内 Phe 含量过高时，可能有以下两种潜在解释
- 苯丙氨酸羟化酶 (PAH) 缺乏症 - （最常见的原因，98% 的情况下是这种解释）
- （显示图表）这种肝脏酶通常将苯丙氨酸转化为另一种氨基酸酪氨酸
- 有时，告诉身体如何制造 PAH 的基因会发生改变，因此它不能正常工作或根本不能工作
- 当这种情况发生时，途径可能会被阻断，一些副产品会积累起来，并导致未控制饮食的患者身上出现的症状
- 无法制造或循环利用帮助 PAH 完成工作所需的辅酶。
- 这很罕见，约占 Phe 水平升高患者的 2%。
- 但是，在测试结果出来之前，不能完全排除这种可能性，测试结果将表明这是否是一种解释。
- 由于这种辅酶也参与我们体内其他重要反应，因此它通常更严重，有时被称为非典型 PKU
- 四氢生物蝶呤 (BH4)，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化反应中的辅酶。
- BH4 合成缺陷是由鸟苷三磷酸环化水解酶 (GTPCH) 缺乏症或 6-丙酮酰四氢蝶呤合酶 (PTPS) 缺乏症造成的。
- BH4 循环利用受损是由二氢蝶呤还原酶 (DHPR) 缺乏症或蝶呤-4a 碳胺脱水酶 (PCD) 缺乏症引起的。
- 所有由 BH4 缺乏症引起的 HPA 都是以常染色体隐性遗传方式遗传的。
- 它们约占 HPA 患者的 2%。BH4 还参与儿茶酚胺和 5-羟色胺的生物合成。
- GTPCH、PTPS 和 DHPR 缺乏症的典型（严重）形式具有以下可变但常见的症状
- 智力障碍
- 抽搐
- 肌张力和姿势异常
- 嗜睡
- 易怒
- 异常运动
- 无感染的反复性高热
- 唾液分泌过多
- 吞咽困难
- PTPS 和 DHPR 缺乏症中常见小头畸形
- 血浆苯丙氨酸水平可能会有所不同
- 轻度 BH4 缺乏症没有临床症状
- PCD 缺乏症，有时被称为“原蝶呤尿症”，与良性暂时性高苯丙氨酸血症有关。
- 治疗需要使血 Phe 浓度正常化，并通过 BH4 补充或饮食调整、神经递质前体替代疗法以及 DHPR 缺乏症中的叶酸补充剂来恢复 BH4 依赖性的酪氨酸和色氨酸羟化作用
（当由 PAH 改变引起时）基于未治疗时的 Phe 水平
- 经典 PKU
- 由于 PAH 活性完全或接近完全缺乏
- 未治疗状态下血浆 Phe 浓度高于 20 mg/dl
- 必须通过饮食治疗，否则大脑会受损
- 非 PKU 高苯丙氨酸血症（也称为良性高苯丙氨酸血症）
- 当患者食用正常饮食时，血浆 Phe 浓度始终高于正常水平，但不足以导致认知发展受损
- 不需要通过饮食治疗
- 变异型 PKU（中等水平，需要一些治疗）
- PKU 和良性高苯丙氨酸血症之间的中等水平
- 许多代谢遗传学家选择用改良饮食治疗这些患者，该饮食可能不如经典 PKU 患者的饮食那么严格
（无论它是由于 PAH 基因还是辅酶 BH4 问题引起的，都是以 AR 方式遗传的）
- 常染色体是指 PAH 基因位于性染色体以外的染色体上
- 隐性是指一个人要表现出临床症状，必须从父母双方各遗传一个改变的基因拷贝
- 我们假设你和你的伴侣（丈夫）都是携带者，没有症状，因为你们各自都带有一个功能正常的基因拷贝
- 两个携带者每次怀孕有四分之一（或 25%）的概率生下患有 PKU 的婴儿（绘制 AR 遗传图），有 50% 的概率生下与父母一样的携带者孩子，有 25% 的概率生下拥有两个功能正常基因拷贝的孩子
- 白人种群和犹他州活产婴儿中每 15,000 人中约有 1 人（该人群的携带者频率约为六十分之一）
- 大多数文献仍然引用白人和东亚人群活产婴儿中每 10,000 人中约有 1 人（六十分之一的携带者率）。
- 人群之间差异很大
- 土耳其人每 2,600 人中约有 1 人
- 爱尔兰人每 4,500 人中约有 1 人
- 日本人口每 143,000 人中约有 1 人
- 芬兰人和阿什肯纳兹犹太人人口每 200,000 人中约有 1 人
- 获得诊断和如此多的信息可能会让人感到不知所措
- 请放心，我们不希望他们记住所有内容，这就是为什么我们将寄出一封信，解释我们讨论的许多内容
- 父母最初甚至可能不知道做了什么检查或它的含义很常见
- 担心他们是否能够执行饮食限制
- 害怕未知
- 提供有关 PKU 野餐的信息，并有机会与其他家庭见面，看看从出生开始就坚持饮食的 PKU 儿童与其他儿童看起来和行为上没有区别
- 向他们保证，这是可以管理的，但不要给他们的印象是超级容易，因为它确实需要一些特殊的计划、时间和努力
- 向他们保证，我们每个人都携带功能失常的基因，但我们并不总是知道它们是什么，除非我们碰巧找到了一个拥有相同改变基因的伴侣（估计有 4-6 个）
- 解释说我们在这里帮助他们，他们可以致电营养师（Sharon）咨询有关饮食方面的问题或疑虑，也可以致电我们咨询有关 PKU 遗传学方面的问题
分子遗传检测
- 主要用于遗传咨询目的，以确定高危亲属的携带者状态并进行产前检查
- 在 PAH 基因中已经发现了 380 多种不同的致病突变
- 这些突变的分子诊断是可能的，但在美国和加拿大，仅在有限的临床基础上提供
- 使用各种方法的DNA分析鉴定和确认突变
- 如果无法进行突变分析或在家庭中未发现致病突变，可以考虑对患有PAH缺乏症孩子的夫妇进行连锁分析。
- 目前尚无其他表型与PAH基因的突变相关。
- 分子检测过去仅提供给有阳性家族史的高风险家庭成员。
- 现在，分子检测可以提供给无血缘关系的配偶，检测率达98%。
- 不建议用于人群筛查检测携带者。
- 可以使用三种方法
- 分析血浆Phe浓度和Phe/Tyr比率（此测试必须考虑昼夜节律变化和女性月经周期的变化；在怀孕期间不准确。）在考虑这些变化的情况下，杂合子错误分类的概率小于或等于0.01。
- 如果已知家庭中致病PAH突变，则进行DNA分析。
- 使用PAH基因中的标记进行连锁分析。
- 产前检测（在确定先证者基因型后）可以通过羊膜穿刺和绒毛膜绒毛取样检测对PAH缺乏症有25%风险的胎儿。
- 也已使用连锁研究进行过。
如果出现问题，则使用其余大纲，但其中大部分内容将由团队的其他成员讨论。
- 每个PKU患者的病情不同，严重程度也不同。
- 似乎还有一些其他因素可能影响表型（修饰基因和环境）。
- 严重程度的差异与位于染色体位点12q22-q24的苯丙氨酸羟化酶基因中500多种突变类型有一定相关性。
- 如果坚持饮食，智力通常在正常范围内，但仍略低于预期（基于兄弟姐妹和父母的智商），但它主要与维持的Phe水平和开始治疗的年龄相关。
- 未治疗的患者通常会出现
- 脑电图（EEG）异常
- 癫痫
- 神经系统疾病
- 霉臭味
- 不同程度的智力障碍
- 其他可能的症状包括
- 湿疹发生率增加
- 手和眼睑震颤
- 记忆问题
- 焦虑和抑郁症发生率增加
- 社交障碍，如广场恐惧症
- 运动功能下降，如手眼协调
- 平均每年失去1个智商点（不遵循饮食）。
- 未治疗或治疗过晚的PKU患者的行为问题包括
- 多动症
- 攻击性
- 情绪消极
- 运动和注意力障碍
- 自残
- 在美国所有州和许多其他国家使用足跟血筛查进行。
- 筛查始于1960年代中期，但具体时间可能早于或晚于此，具体取决于州和医院。
- 犹他州在1965年开始对PKU进行全州筛查，并在1979年增加了半乳糖血症筛查。
- 几乎100%的病例都能检测到PKU。
- 过去使用古氏试验，该试验通过检测是否能培养出对Phe有营养需求的细菌来检测高Phe的存在。
- 犹他州使用Delphia方法，这是一种荧光测定法，是半定量的。
- 一些州现在使用质谱法（比古氏试验具有更高的准确性和更低的假阳性率）。
- 在美国，每年有数百名婴儿被诊断出患有PKU并接受饮食治疗。
- 最初的阳性结果并不一定意味着孩子会患上PKU。
- 假阳性高Phe浓度（高苯丙氨酸血症）可能是由于
- 血斑太厚（使用古氏试验时）
- 样本制备不当
- 以下因素的组合：肝脏发育不成熟、蛋白质超负荷（在喂食牛奶的婴儿中）和苯丙氨酸羟化酶缺乏症杂合子。
- 如果第一次筛查失败，将进行第二次筛查。
- 如果第二次筛查结果呈阳性，将进行进一步的定量检测以确认Phe水平。
- 确诊高Phe血症后，必须进行进一步的检测以区分患有PAH缺乏症的婴儿和约2%的患有高苯丙氨酸血症但四氢生物蝶呤（BH4）合成或循环受损的婴儿。
- 确诊后，婴儿应立即接受治疗。
- 医学管理是终身坚持低Phe饮食。
- 只需要适当的Phe量，因为人体需要一些Phe来合成蛋白质。
- 出生时未被诊断出患有PKU且已遭受不可逆脑损伤的成年人，如果开始限制苯丙氨酸饮食，仍然可以明显获益（行为改善）。
- 不是典型的素食或纯素饮食。
- 用低Phe配方奶粉代替蛋白质，通常以粉末形式混合在水中。
- 不包括所有肉类、鱼类、家禽、乳制品、鸡蛋、豆类（鹰嘴豆）、坚果和种子。
- 饮食包括淀粉类食物、水果、蔬菜、特殊的低蛋白产品和不含蛋白质的食物。
- PKU饮食中的淀粉类食物提供足够的苯丙氨酸。
- 如怡口®、甜蜜素®、甘露醇®或阿斯巴甜®等人工甜味剂由苯丙氨酸和天冬氨酸制成，应避免使用。
- 必须仔细监测饮食，以确保生长和营养状况不受影响，并且不会造成苯丙氨酸或酪氨酸缺乏。
- 必须根据生长、疾病、活动等进行调整。
- 在营养师的指导下，应尽快开始限制Phe饮食和使用无Phe医疗配方奶粉。
- 必须监测酪氨酸和总氨基酸的摄入量。
- 应将无Phe配方奶粉的摄入量均匀分布在一天的24小时内，以最大程度地减少血液氨基酸浓度的波动。
- 避免长时间血液Phe浓度过低，这对大脑发育也有害。
- 应定期监测血液Phe浓度，以评估控制情况。
- 监测建议可能会有所不同，但根据NIH共识，水平应保持在6mg/dl以下。
- 婴儿期通常每周或每两周检测一次，随着孩子长大，检测频率降低。
- 青少年和成人的治疗建议各不相同。
- 总的来说，对“终身饮食治疗”的支持度正在增加。
- 放弃限制Phe饮食的成年人往往注意力集中时间缩短，信息处理能力下降，运动反应时间变慢。
- 他们还会出现脑电活动频率分布的变化、肌肉张力增加和震颤、骨矿物质含量下降以及精神健康障碍。
- 对于12岁以上患者应达到的血浆Phe浓度仍存在争议。
- 普遍共识是，Phe浓度越接近推荐的正常值，个人的整体健康状况就越好。
- 血浆Phe浓度始终低于（10mg/dl）的非PKU HPA患者，其发生智力、神经和神经心理障碍的风险并不高于没有PAH缺乏症的个体。
- 一些专家认为，这类患者不需要进行饮食治疗。
- 然而，其他人对不进行治疗的合理性存在争议，如果水平高于5-6mg/dl，他们会进行治疗。
- 胎儿在出生前可能会因母亲高Phe水平的影响而受到严重损害。
- 孕妇的血液Phe水平以1:3的比例传递给胎儿。
- 如果母亲在受孕前和整个孕期严格遵循低苯丙氨酸饮食，很有可能生出正常、健康的孩子。
- 计划怀孕的PAH缺乏症女性应在受孕前开始限制Phe饮食，并在尝试受孕前将血浆Phe浓度维持在2到6mg/dl之间（理想情况下应维持数月），但确切的理想水平取决于诊所。（在犹他大学，Nichola更倾向于将它们控制在2-4 mg/dl之间）。
- 受孕后，应为她们提供持续的营养指导，并每周或每两周测量血浆Phe浓度，因为孕期对Phe和蛋白质的需求会发生很大变化。
- 胎儿患有先天性心脏病、宫内和出生后生长迟缓、小头畸形和智力障碍的可能性取决于母亲HPA的严重程度和其饮食限制的有效性。
- 如果未保持饮食，对胎儿的潜在后果
- 智力障碍
- 学习能力和生长缓慢
- 对短期记忆的影响
- 出生体重过低
- 小头畸形
- 先天性心脏病
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- NCBI 基因与疾病网页
- 网址： www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/Phenylketo.html
- PAH/PKU 知识库
- 网址： www.mcgill.ca/pahdb
- 苯丙酮尿症：筛查和管理。NIH 共识声明 2000 年 10 月 16-18 日；17(3):1-27 [3394 参考文献]
- http://www.pkuadults.com/PKU 针对苯丙酮尿症患者的信息
- www.pkunews.org 国家苯丙酮尿症新闻
- http://www.yourgenesyourhealth.org/ygyh/mason/ygyh.html?syndrome=pku 具有患者信息和动画的网站，非常详细
- www.geneclinics.org 上的基因诊所
本提纲中的信息最后更新于 2002 年。