遗传咨询手册/普拉德-威利综合征-2

普拉德-威利综合征

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    • 复发风险（UPD <1%）

定义

• 普拉德-威利综合征 (PWS) 是一种由遗传自父亲的 15 号染色体长臂缺失引起的疾病，其特征是身体和智力发育异常。

历史意义

• 第一个通过高分辨率染色体分析识别的微缺失综合征
• 最常见的已知遗传性肥胖形式
• 第一个被识别的基因组印记疾病
• 第一个被识别的由单亲二体性导致的疾病

病因

• 15 号染色体长臂 q11-q13 缺失（约 75% 的病例）
  • 可以通过高分辨率染色体分析或使用特定探针的 FISH 检测到
  • 遗传自父亲的染色体被删除（母体基因由于基因组印记而处于非活性状态）
• 母体二体性 - 接受两份来自母体的 15 号染色体，而没有来自父亲的 15 号染色体（约 24% 的病例）
• 缺失患者和母体二体性患者之间存在临床差异。母体二体性患者不太可能具有典型的面部特征，智商略高，行为问题也较轻。*
• 由于印记中心相关的问题，例如突变或缺失导致双亲遗传和母体独有的模式，印记过程发生缺陷（1% 的病例）
• 在所有普拉德-威利综合征复发病例中，都发生了印记突变。

分子遗传学

• 导致表型变化的实际基因尚未确定。
• 已发现多个印记基因和非印记基因存在于缺失区域（称为 PWS/AS 关键区域）。
• 非印记 P 基因的缺失，该基因编码酪氨酸酶阳性白化病，与 33% 的 PWS 患者中出现的色素减退相关。
• SNRPN 是最具代表性的可能导致一些 PWS 特征的基因
  • 这种核糖体相关蛋白通过控制基因剪接发挥作用，因此可能参与控制某些蛋白质的合成
  • 已知 SNRPN 在大脑中被印记
• SNURF 位于 SNRPN 上游，是一个推定的关键区域印记控制元件
• 在少数病例中已发现该基因的非常小的缺失
• 已从关键区域识别出许多其他基因，但这些基因的功能尚未阐明

相关风险

• PWS 患者通常有无明显家族史
• 由缺失引起的 PWS 复发风险为 1% 或更低。
• 单亲二体性是由非整倍体造成的，因此复发风险为 1% 或更低
• 在对检测到印记突变的患者进行咨询时，复发风险高达 50%，因为该突变可能是显性的，并且发生在父系祖母的生殖系中。

发病率

• 约 1:10,000-15,000 活产婴儿
• 两性及所有种族均受影响
• 大多数受影响的个体是家族中唯一受影响的成员

诊断标准

• 这些标准是在诊断测试可用之前制定的，对于提示诊断和诊断测试的必要性仍然具有价值。
• 主要标准（每项 1 分）
  • 婴儿期中枢性肌张力低下
  • 婴儿期喂养问题和生长迟缓
  • 特征性面部外观
  • 幼儿期肥胖（2-3 岁）
  • 性腺机能减退伴生殖器发育不全
  • 发育迟缓和轻度认知障碍
  • 轻度身材矮小
  • 特征性行为障碍
• 次要标准（每项 1/2 分）
  • 运动减少和婴儿期嗜睡
  • 典型的行为问题
  • 睡眠呼吸暂停
  • 身材矮小
  • 色素减退
  • 与身高和年龄相比，手脚小
  • 内斜视，近视
  • 厚而粘稠的唾液
  • 语言发音缺陷
  • 抠皮肤
• 支持性标准（不计分）
  • 痛觉阈值高
  • 呕吐减少
  • 体温调节问题
  • 脊柱侧弯
  • 早发性肾上腺皮质发育
  • 骨质疏松症
• 3 岁以下儿童有 5 分（至少 3 分来自主要标准）或 3 岁以上儿童有 8 分（至少 4 分来自主要标准）应怀疑诊断

临床特征

• 肌张力低下
  • 产前开始，几乎 100% 的病例中出现
  • 导致胎儿活动减少和胎儿体位异常
  • 胎儿在分娩时通常处于臀位，因此分娩通常通过剖腹产进行。
  • 婴儿通常吸吮反射较差，无法醒来进食，在许多情况下会导致生长迟缓
  • 婴儿期嗜睡和哭声微弱也与肌张力低下相关
  • 运动里程碑延迟，坐姿平均年龄约为 12 个月，行走年龄为 24 个月
  • 肌张力低下导致瘦体重减少，导致儿童体内脂肪与瘦体重的比例较高。
  • 肌张力低下逐渐改善，但患有 PWS 的成年人仍然存在轻度肌张力低下，肌张力和肌肉体积下降
  • 建议所有新生儿持续性肌张力低下者进行 PWS 检测。
• 发育迟缓和智力
  • 90-100% 的病例中运动里程碑延迟（见上文）
  • 语言发育也延迟
    • 大多数患者的言语技能是强项，但...
    • 语言表达通常发音不清、鼻音和含糊不清。
  • 存在认知异常，大多数患者智力轻度低下，智商在 60 年代到 70 年代初期
  • 约 40% 患者有边缘智力低下或智力正常低下
  • 约 20% 患者有中度智力低下
  • 学业成绩低于认知能力
  • 强项是阅读、长期记忆和视觉空间技能
  • 弱项是数学、顺序处理和短期记忆
  • 患者通常在拼图和字谜方面有非凡的技能。
• 性腺机能减退
  • 产前开始，终生持续
  • 出生时，生殖器发育不全明显
  • 90-100% 的男性患者存在隐睾
  • 两性中性行为很少见，生育能力很低（报道过一例）
• 幼儿期肥胖
  • 幼婴中没有发现明显的肥胖
  • 肥胖通常由 1-6 岁之间的暴食症触发，但早在 6 个月时就可能发生
  • 贪食症是由于下丘脑异常导致的，这种异常源于缺乏饱腹感。
  • 由于肌张力低下和相关的活动减少，患者的热量需求降低。
  • 患有普拉德-威利综合征的患者通常会表现出觅食行为，并囤积和搜寻食物。
  • 患者经常会吃一些不吸引人的物质，例如垃圾、冷冻食品和宠物食品。
  • 患者的呕吐活动减少。
  • 肥胖集中在身体中央。
    • 腹部
    • 臀部
    • 大腿
  • 肥胖是普拉德-威利综合征的主要致病和致死原因，如果能避免肥胖，患者的寿命几乎可以接近正常水平。
  • 肥胖会导致以下并发症：
    • 心肺功能受损
    • II型糖尿病
    • 高血压
    • 慢性腿部水肿
    • 睡眠呼吸暂停
• 大多数患者在出生时或随着时间的推移会出现一些特征性的面部特征。
  • 双侧额径较窄
  • 杏仁眼
  • 鼻梁窄
  • 嘴巴向下倾斜，上唇薄。
• 其他特征性的身体特征
  • 手小而窄，尺骨边缘笔直
  • 脚短而宽，在10岁之前出现 *非裔美国人不太可能手脚小*。
  • 肩膀通常是倾斜的。
  • 色素减退表现为皮肤、头发和眼睛颜色较浅，大约三分之一的患者会出现这种症状。
  • 脊柱侧弯和/或驼背很常见（大约 40-80% 的病例）。
  • 由于缺乏青春期生长突增，几乎所有患者在第二个十年的后半段都会出现身材矮小（90-95% 的患者）。
  • 60-70% 的病例会出现斜视。
• 70-90% 的病例会出现行为模式。
  • 在幼儿期就会出现一些特征性的行为模式，包括脾气暴躁、固执、控制和操纵行为、强迫症以及难以改变日常习惯。
  • 说谎、偷窃和攻击行为也很常见。
  • 这些行为问题会影响成年人的生活质量。
• 其他
  • 唾液浓稠粘稠
    • 易患龋齿
    • 会导致发音问题
  • 痛觉阈值高
  • 抠皮肤
  • 睡眠障碍，尤其是白天嗜睡
  • 骨质疏松症，常见但研究不足

诊断检测

• 甲基化分析
  • PCR 检测可以检测出普拉德-威利综合征的所有三种病因。
  • 所有三种病因都会导致普拉德-威利综合征的基因发生甲基化。
  • 甲基化的 DNA 与未甲基化的 DNA 被限制性内切酶切割的方式不同。
  • 可以检测到 DNA 大小差异。
  • 该检测方法可用于产前和产后检测。
• 使用 SNRPN FISH 探针进行染色体分析
• 仅进行高分辨率染色体分析不足以判断，因为可能会出现假阳性和假阴性结果。
• 可以使用患者及其父母的 15 号染色体的微卫星重复序列来识别单亲二体性；如果在孩子体内没有发现父亲体内存在的这些重复序列的任何变异，那么 15 号染色体的所有遗传信息都来自母亲。
• FISH 检测结果正常，而甲基化分析结果异常，表明可能存在印记中心错误。

管理和治疗方案

普拉德-威利综合征的干预和管理会显著影响患者的健康、功能能力和生活。

• 婴儿期生长迟缓-
  • 由于肌张力低下，母乳喂养通常会受到抑制，因此需要采用特殊的喂养技巧。
• 身材矮小-
  • 生长激素已被证明可以增加身高和肌肉张力。
  • 青少年患者的治疗效果良好。
• 发育和行为-
  • 密切监测婴儿和幼儿的发育和行为。
  • 应对患者进行发育评估，并尽快为他们提供早期干预服务。
  • 在整个学龄阶段都应进行教育干预。大多数儿童需要接受特殊教育课程、语言治疗以及物理/职业治疗。
  • 在家庭和学校应采取具体且一致的限制措施。大多数患者需要每天的日常活动保持一致，并应提前做好准备以应对日常活动或活动的改变。
  • 有严重行为问题的患者可能会对心理治疗有反应。通常需要使用药物来治疗精神问题。
• 肥胖-
  • 避免肥胖非常重要，但很难实现。
  • 在患者的整个生命周期中，密切监测体重百分位数和身高体重比至关重要。
  • 体重严重超标的患者应进行糖化血红蛋白水平评估。
  • 降低热量摄入，每天不超过 1000-1200 千卡。
  • 每天服用维生素和钙（每日推荐量的 100%）。
  • 将食物锁起来，家里只存放健康的低热量食物至关重要。
  • 让患有普拉德-威利综合征的患者的老师和雇主参与到食物监控中。
  • 定期锻炼非常重要；应尽早制定锻炼计划。
• 肌张力低下-
  • 物理治疗是合适的。
  • 如果肌张力低下持续存在，应评估是否患有甲状腺功能减退症。
• 性腺功能减退症（内分泌）-
  • 注射 hCG 可以刺激睾丸下降。
  • 男性注射睾酮或女性注射雌激素，以改善第二性征。
• 眼科-
  • 进行检查以监测斜视、近视和远视。
• 牙科-
  • 强调良好的口腔卫生。
  • 必要时可以使用增加唾液分泌的产品。
• 肌肉骨骼-
  • 应像普通人群一样监测和治疗脊柱侧弯。
  • 应确保钙和维生素 D 水平。
• 皮肤科-
  • 应检查皮肤，监测是否有因抓挠而造成的伤口。
  • 保持伤口湿润并覆盖。
  • 可能需要采用行为矫正技术。

心理社会问题

• 父母通常必须全天候监测患有普拉德-威利综合征的儿童，以控制肥胖等症状；这对父母来说非常累人。
• 父亲经常会感到内疚，责怪自己导致了这种综合征的发生。
• 咨询师应该询问父母如何应对这种情况，以及他们如何处理这种情况。

参考资料

• Jones KL (1997). Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. Philadelphia: W.B. Saunders Company.
• Allanson JE, Cassidy SB (2001). Management of Genetic Syndromes. New York: Wiley-Liss, Inc.
• Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL (1999). Medical Genetics. 2nd ed. Philadelphia: Mosby.

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网络参考资料

• www.geneclinics.org

备注

本提纲中的信息最后更新于 2002 年。