遗传咨询手册/普拉德-威利综合征 - 产前

普拉德-威利综合征 - 产前

简介

• 讨论转诊的原因。
• 征求关于普拉德-威利综合征的先前知识。
• 征求关于产前诊断的先前知识。
• 评估担忧并设定本次咨询的目标。
• 概述咨询会议的主题。

客户和伴侣信息

• 讨论获取妊娠、个人和家族史的重要性。
  • 解释它是识别其他潜在风险因素的一种方法。
  • 举例说明：癫痫药物、糖尿病等。
• 回顾妊娠史
  • 妊娠情况如何？
  • G1P1？ 有过死产吗？ 自然流产或人工流产？
  • 怀孕是计划的吗？ 如果是，怀孕花了多长时间？
  • 末次月经？ 预产期？
  • 有出血吗？
  • 怀孕期间有患病吗？
    • 感染、感冒、皮疹、发烧？
  • 有慢性疾病吗？
  • 怀孕期间有接触过什么吗？
    • X 光、吸烟、酒精、娱乐性药物？
  • 药物
    • 目前？
    • 怀孕早期？
• 个人背景
  • 职业？
  • 您有宗教信仰吗？
  • 心理社会评估
    • 财务、保险方面的担忧？
    • 支持系统？
  • 关于父亲的信息
    • 姓名、年龄、职业？
    • 有接触过什么吗？
    • 有慢性疾病吗？

病史

• 构建家谱
  • 异常的流产、死产、婴儿死亡次数？
  • 以前的孩子有染色体异常、唐氏综合征、出生缺陷、智力障碍吗？
  • 血缘关系？ 民族？ 其他担忧/风险因素？

什么是普拉德-威利综合征？

• 一种复杂的、多系统的智力障碍疾病
• 当引入高分辨率染色体分析时，第一个被识别的微缺失综合征
• 现在已知是最常见的微缺失综合征之一
• 也是最常见的已知遗传性肥胖形式之一
• 由 15q 近端染色体的几种不同的遗传改变引起

病因和发病率

• 历史
  • 普拉德-威利综合征于 1956 年首次被描述。
• 普拉德-威利综合征的基础
  • 由 15q11-q13 染色体上正常活跃的父系遗传基因的表达缺失引起
  • 母系遗传的基因通常由于基因印记而处于失活状态
    • 印记是一种现象，一些基因的修饰方式不同，取决于它们继承的亲代性别
  • 有 3 种方式会导致 P-W 综合征。
    • 父系贡献的 15 号染色体上的小缺失
      • 这在 75% 的患者中可见
      • 通常缺失为 4-Mb 或更小
    • 15 号染色体单亲二体 (UPD)
      • 继承了 2 条母系 15 号染色体，但没有父系 15 号染色体
    • 印记过程中的缺陷
      • 在大约 1% 的患者中可见
      • 印记中心有非常小的缺失或其他异常
      • 所有研究过的 P-W 综合征复发的家庭都存在印记突变。
  • 导致表型的实际基因缺陷尚未确定
  • 三分之一的 P-W 患者表现出色素减退，这是由于与酪氨酸酶阳性白化病相关的基因缺失
• 发病率
  • 1/10,000 - 15,000
  • 发生在所有性别和种族中
  • 在许多情况下，诊断经常被延迟或错过

临床特征和自然史

• 新生儿肌张力低下和生长迟缓
  • 肌张力低下在产前发作，几乎普遍存在
  • 导致胎儿活动减少、胎儿体位异常频繁以及分娩时的困难
  • 低唤醒状态与吸吮能力差和缺乏喂食唤醒有关
  • 肌张力低下逐渐改善
  • 运动里程碑延迟
    • 平均坐立年龄为 12 个月
    • 平均行走年龄为 24 个月
  • 建议对所有有持续性肌张力低下的新生儿进行 P-W 检测
• 发育迟缓和轻度认知障碍
  • 语言发育延迟
    • 言语通常发音不清，带有鼻音和/或含糊不清的特征
  • 大多数患者智力轻度低下
    • 平均智商在 60 到 70 分以下
  • 大约 40% 的人智力处于边缘智力低下或低常态智力水平
  • 20% 的人智力中度低下
• 特征性的面部外观
  • 额部宽度狭窄
  • 杏仁状的眼裂
  • 鼻梁窄
  • 下垂的嘴巴，上唇薄
• 儿童期早期发作的肥胖
  • 暴饮暴食通常在 2 到 4 岁之间开始，导致严重的肥胖
  • 下丘脑异常导致缺乏饱腹感
  • 由于肌张力低下和活动减少，卡路里需求量降低
  • 常见的觅食行为，包括囤积食物或四处觅食，以及偷窃食物或金钱购买食物
  • 呕吐阈值高，可能加剧食用变质食物
  • 肥胖主要集中在身体的中央部位，四肢相对不受影响
  • 肥胖是 P-W 综合征的主要致病和致死原因
• 性腺功能减退，生殖器发育不全
  • 性腺功能减退在产前发作，终生持续
  • 生殖器发育不全在出生时就已明显
  • 青春期发育异常
  • 男性和女性的性行为都不常见，生育率很低
• 轻度身材矮小
  • 如果在儿童时期不明显，几乎总是在第二个十年期的后半段出现
  • 男性平均身高为 155 厘米，女性平均身高为 148 厘米
  • 非洲裔美国人往往更高
• 特征性的行为特征
  • 在儿童期早期变得明显
  • 脾气暴躁、固执、控制欲强和操控行为
  • 强迫症特征
  • 难以改变路线
  • 撒谎、偷窃和攻击行为
  • 真正的精神病在大约 5-10% 的年轻人成年后出现
• 睡眠障碍
  • 即使在没有肥胖的情况下，白天过度嗜睡和快速眼动睡眠期间的氧气脱饱和也是常见的
  • 这些是常见的，即使在没有肥胖的情况下也是如此

遗传

• P-W 综合征是由以下几种遗传机制导致的 15 号染色体 q11-q13 区间父系来源 PWS/AS 区表达缺失：
• PWS/AS 区缺失
  • 约 70% 的患者通过这种遗传机制患有 P-W 综合征。
  • 患儿同胞的风险低于 1%。
  • 大多数情况是 de novo 缺失。
  • 一小部分病例是由于易位伴随缺失导致的。
  • 如果父母一方拥有平衡染色体易位，复发风险可能高达 25%。
• 单亲二体
  • 约 25% 的患者通过这种遗传机制患有 P-W 综合征。
  • 患儿同胞的风险低于 1%。
• 印记缺陷
  • 约 5% 的患者通过这种遗传机制患有 P-W 综合征。
  • 患儿同胞的风险高达 50%。
  • 健康父母可能会携带这种印记缺陷。
  • 但复发风险可能更低，因为印记缺陷可能是 de novo 突变。
• 15q11-q13 区内平衡染色体易位或异常
  • 约 1% 的患者通过这种遗传机制患有 P-W 综合征。
  • 所有这些病例都是 de novo 产生的。
  • 患儿同胞的风险低于 1%。
  • 如果发现家族性病例，理论上遗传平衡易位的风险可能高达 25%。

诊断

• 遗传检测
  • 分子遗传检测
    • 检测亲本特异性甲基化印记可以检测出超过 99% 的病例，并且具有高度特异性。
    • 甲基化特异性检测对所有儿童的诊断确认都很重要。
    • 可以使用甲基化敏感探针（SNRPN 或 PW71B）进行 Southern Blot 杂交，或使用亲本特异性 PCR 引物来确定甲基化异常。
    • 如果甲基化模式仅表现出母系遗传特征，则诊断得以确认。
    • DNA 甲基化检测可以检测出所有由缺失、UPD 和印记缺陷引起的病例。
    • 一旦确诊，需要进行进一步的测试来分类突变。
      • 可以使用 FISH 分析检测缺失。
      • 可以使用信息丰富的微卫星标记检测 UPD。
      • 如果患者的亲本特异性甲基化印记出现异常，但没有缺失或 UPD 的证据，则推测存在印记缺陷。
  • 细胞遗传学分析
    • 1% 的患者会检测到染色体重排，导致 15q11-q13 带缺失。
    • 可以使用 650 带水平的高分辨率染色体研究和 FISH 检测缺失。
• 临床诊断
  • 1993 年制定了诊断标准共识。
  • 主要标准
    • 新生儿和婴儿肌张力低下，吸吮无力。
    • 婴儿期喂食困难和/或生长迟缓。
    • 1-6 岁之间快速体重增加，导致中心性肥胖。
    • 暴食症。
    • 特征性面部特征。
    • 性腺功能减退。
      • 生殖器发育不良。
      • 青春期发育不完全和延迟。
      • 不育。
    • 发育迟缓或轻度至中度智力障碍或多种学习障碍。
  • 次要标准
    • 胎儿运动减少，婴儿嗜睡。
    • 典型行为问题。
    • 睡眠障碍/睡眠呼吸暂停。
    • 15 岁时身高低于家庭平均水平。
    • 色素减退。
    • 身高年龄手掌和足部偏小。
    • 手掌狭窄，尺侧缘直。
    • 内斜视，近视。
    • 唾液浓稠粘稠。
    • 言语表达障碍。
    • 抠皮肤。
  • 支持性发现
    • 痛阈高。
    • 呕吐减少。
    • 脊柱侧弯和/或后凸。
    • 早发性肾上腺性发育。
    • 骨质疏松症。
    • 拼拼图技巧非凡。
    • 肌电图等神经肌肉检查正常，如肌肉活检。

鉴别诊断

• 婴儿期肌张力低下
  • 新生儿败血症
  • 中枢神经系统抑制
  • 先天性肌强直性营养不良
  • 多种肌病和神经病
• 发育迟缓/智力障碍、肥胖和性腺功能减退
  • 阿尔布赖特遗传性骨营养不良
  • 巴德-比德尔综合征
  • 科恩综合征
  • 博杰森-福斯曼-莱曼综合征
  • 部分脆性 X 综合征患者
  • 可能存在 6q 或 1p 缺失

管理

• 婴儿期
  • 特殊喂食技巧，包括使用特殊奶嘴或胃管喂食，以确保营养充足。
  • 物理治疗可以改善肌肉力量，促进里程碑的达成。
  • 婴儿期应开始进行斜视筛查。
• 儿童期
  • 肥胖
    • 体重监测和营养咨询至关重要。
    • 在过度体重增加开始之前，应实施低热量、均衡的饮食，并配合定期运动和严格监督，以最大程度地减少偷食行为。
    • 能量需求应很少超过每天 1000 到 1200 千卡。
  • 应评估学习障碍，并制定教育计划。
  • 通常需要进行语言治疗。
  • 生长激素替代治疗
    • 使身高正常化并增加瘦体重。
    • 如果生长速度减缓或身高低于第 3 百分位数，建议进行生长激素评估。
  • 行为障碍
    • 通常伴随着过度体重增加。
    • 应实施坚定的限制性措施。
    • 选择性血清素再摄取抑制剂已帮助许多患者控制行为。
  • 性激素替代治疗存在争议。
    • 产生足够的第二性征。
    • 睾酮替代治疗可能有助于解决男性行为问题。
    • 雌激素替代治疗可能会增加女性中风和骨质疏松症的风险。
  • 应常规进行脊柱侧弯筛查。
• 成年期
  • 肥胖
    • 成年人发病率和死亡率的主要原因。
    • 会导致并发症。
      • 心肺功能受损。
      • II 型糖尿病。
      • 血栓性静脉炎。
      • 慢性水肿。
    • 如果避免肥胖，预期寿命可能接近正常。
  • 精神和行为障碍可能需要住院治疗和药物治疗。
    • 精神病
    • 躁狂抑郁症
    • 强迫症
  • 专门为 P-W 综合征患者设立的集体之家取得了成功。

心理社会问题

• 由于症状和严重程度差异很大，导致不确定性。
  • 不确定性可能会使目标设定和未来规划变得困难。
• 孤独感、孤独感和绝望感。
• 对疾病缺乏了解导致的沮丧感。
• 应对慢性疼痛和疲劳。
• 应对慢性、罕见、进展性疾病的负担。
• 由于脾脏或肝脏肿大或生长迟缓导致的体型和自尊问题。
• 将基因遗传给孩子产生的内疚感。
• 家庭动态变化
  • 婚姻中的压力
  • 兄弟姐妹关系
  • 家庭成员可能会感到内疚或怨恨。
• 对终身管理需求的沮丧和挫败感。
• 对诊断的震惊、恐惧和否认。

提供资源

• 普拉德-威利综合征协会
  • (800) 926-4797
  • www.pwsausa.org
• 普拉德-威利基金会
  • (800) 253-7993
  • [email protected]
• 美国“三月行军”组织关于脊柱裂、羊膜穿刺术、叶酸和产妇血清筛查的信息
  • www.modimes.org

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参考文献

• 美国罕见疾病组织
• 人类孟德尔遗传在线数据库（OMIM）
• GeneClinics基因综述
• 与戈谢病共处：患者、父母、亲属和朋友指南
  • 手册版权 1991，Genzyme 公司
• Charrow，J. 等人。“戈谢病：诊断、评估和监测的建议”。《内科档案》；第 158 卷，第 1754 页，1998 年 9 月 14 日。

注释

此大纲中的信息最后更新于 2002 年。