遗传咨询手册/蛋白S缺乏症
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蛋白S缺乏症
（妊娠丢失）
- 介绍
- 您对为什么被转诊进行遗传咨询有什么理解吗？
- 您有任何想讨论的问题或疑虑吗？
- 解决直接问题
- 解释我们将详细了解您的妊娠和家族史
- 然后我们将回答您的问题，并更多地讨论蛋白S缺乏症，包括它是如何遗传的，以及它如何增加妊娠丢失的风险，以及多次妊娠丢失的其他原因
- 谁是转诊医生
- 您怀孕过几次？
- 确认流产的时间并使用同理心
- 您认为您为什么会流产？
- 有时流产的女性会担心这可能是由于她们在怀孕期间做了或没做的事情
- 他们告诉您有关流产的事情吗？
- 他们做了什么类型的测试来找到流产的原因？
- 您在怀孕期间生病了吗？
- 您喝酒、吸烟或吸毒吗？
- 怀孕期间的任何药物
- 您服用过产前维生素吗？
- 您是否担心在怀孕期间可能接触到任何东西？
- 除了蛋白S缺乏症引起的疾病外，您是否还有其他慢性健康问题？
- 您能描述一下您第一次发现自己患有蛋白S缺乏症的情况吗？
- 您是否遇到过与蛋白S缺乏症相关的并发症？
- 了解家族史，看看您的家族中是否存在与您的妊娠丢失史有关或无关的遗传性疾病
- 其他家庭成员的流产
- 不孕不育
- 智力障碍/学习障碍
- 出生缺陷（心脏缺陷、唇腭裂、脊柱裂）
- 慢性疾病，如糖尿病或心脏病
- 其他患有蛋白S缺乏症的人
- 家族中是否有其他血液凝固问题
- 镰状细胞性贫血
- 具体询问有关血液凝固症状，见下文
- 近亲结婚
- 您是如何处理妊娠丢失的？
- 家人或朋友是否支持您？
- 您未来的计划是什么样的？
- 您目前在家里工作吗？
- 您是否与围产期失丧支持小组联系？
- 您想与支持小组联系吗？
- 您的保险是否涵盖已进行的检测？
- 还有其他问题或疑虑吗？
- 一种参与阻止血液凝固过程的蛋白质
- （蛋白S是一种维生素K依赖性抗凝血蛋白）
- （主要功能是作为辅助因子，促进活化蛋白C（APC）对其底物活化因子V（FVa）和活化因子VIII（FVIIIa）的作用）
- （通常与蛋白C形成复合物以抑制凝血）
- 蛋白S不足可能会导致静脉血液凝固问题（静脉血栓栓塞或肺栓塞，但似乎不会增加动脉血栓形成的风险）
- 还与流产风险增加相关（研究主要集中在第二和第三孕期的流产）
- 遗传风险因素
- 由指导身体如何制造蛋白S的两个基因副本之一的突变引起（位于3号染色体上，在蛋白S假基因附近的3p11.1-q11.2位点）
- 讨论基因和AD遗传
- 不完全外显率（一些患有蛋白S缺乏症的人仍然完全健康且无症状，并且可能存在其他风险因素也会导致某些人出现血液凝固）
- VTE发生在蛋白S缺乏症杂合子患者的60-80%。其余患者无症状，一些杂合子个体从未发生VTE。
- 偶尔一个人会遗传两个突变的副本
- 这会导致紫癜性坏疽（以小血管血栓形成伴皮肤和皮下坏死为特征，并出现在生命早期，通常在新生儿期或生命第一年内）
- 血栓形成的获得性风险因素
- 年龄 - 40岁前年轻人1/10,000，老年人1/1,000
- 恶性肿瘤 - 肿瘤细胞增加凝血活性，化疗药物也是如此
- 抗磷脂抗体 - 可能与狼疮或其他自身免疫性疾病相关，并且使风险增加9倍
- 手术或重大创伤 - 在没有预防性治疗的情况下，全髋关节或膝关节置换手术的风险可能高达45-70%，并且风险在接下来的几周内持续增加
- 怀孕 - RR为10，从1/10,000增加到1/1,000
- HRT和口服避孕药 - 风险取决于雌激素含量和孕激素类型，一些研究表明风险增加2-3倍
- 获得性血栓形成
- 通常是由于肝病引起的
- 维生素K
- 系统性红斑狼疮
- 蛋白S水平在怀孕期间下降，可能会降至异常低的实验室范围，但怀孕期间的低蛋白S水平本身不会引起血栓形成
- 怀孕会导致蛋白S检测结果错误地偏低，尤其是功能性检测。此外，怀孕会增加蛋白S缺乏症杂合子患者的血栓形成风险
- 由于致畸作用，患有血栓形成病史并服用华法林的女性患者在怀孕期间不应继续服用华法林
- 蛋白S缺乏症患者应在怀孕期间开始使用肝素，并在产后4-6周继续使用
- 一项病例对照研究表明，携带血栓形成风险因素的胎儿可能存在低出生体重的发生率增加，但仅当胎儿携带多种血栓形成风险因素或血栓形成风险因素纯合子时具有统计学意义
- 患有先兆子痫/子痫和子宫内生长迟缓的女性患蛋白S缺乏症的可能性高于对照组，但样本量太小，无法评估关联强度
- 2002年2月发表在《围产期医学》杂志上的文章指出，并非所有研究都发现了遗传性血栓形成与不良妊娠结局之间的关联。其局限性在于缺乏设计良好的研究，因此没有明确的证据来确定何时进行检测、对谁进行检测以及检测什么
- 一项对232例经历死胎（妊娠>22周）的女性和464例对照组进行的法国病例对照研究（病例为转诊患者，这可能会增加偏差，因为84%的病例经历过不止一次死胎）
- 独立地，蛋白S缺乏症和莱顿因子V与死胎相关联
- 单独的 MTHFR 基因突变频率并没有增加
- 然而，对于 MTHFR 基因突变纯合子，加上另一个血栓形成风险因素，并且没有补充叶酸的情况下，死产的风险为 100% (28/28)
- 这项研究还证实，那些具有评估的风险因素和死产的孕妇，在仔细评估胎盘时，几乎总是会出现母体血管标志物。
- 一项在以色列进行的研究（2002 年 5 月）表明，在 40 名原因不明的 27 周后宫内胎儿死亡的女性中，与 80 名健康女性相比，蛋白 S 缺乏症的发生率显著更高 (OR 3.2, 2.4-4.1 CI)。样本存在偏差，可能不能代表其他种族女性。
- 在美国进行的一项前瞻性研究，参与者包括 145 例患有特发性妊娠丢失的患者和 145 例匹配的对照组。
- 研究组中 66% 的人存在一个或多个血栓形成缺陷，而对照组中为 28%。
- 21% 的妊娠丢失女性存在合并血栓形成缺陷，而对照组中为 5.5%。
- 血栓形成症患者妊娠晚期流产更常见。
- 对于 MTHFR 基因突变纯合子，以及任何其他易感因素（蛋白 S 缺乏症、蛋白 C 缺乏症、抗凝血酶 III 缺乏症、血栓形成性凝血酶原突变、第 V 因子莱顿突变或抗磷脂抗体）的个体，从孕前开始服用高剂量叶酸可能具有保护作用。
- 对于那些经历过一次或多次死产，并且被发现存在血栓形成性突变（不包括单独的 MTHFR 纯合子）的患者，使用肝素和低剂量阿司匹林可能是合适的。
- 杂合子中蛋白 S 缺乏/降低，总蛋白正常。
- 蛋白 S 抗原检测
- 功能性蛋白 S
- 功能性蛋白 S 检测方法难以执行，间接，并基于 APC 生成及其功能的血液凝固时间延长。
- 其他一些因素会改变检测结果的解释，例如，在患有第 V 因子莱顿基因缺陷的患者和一些孕妇中，观察到蛋白 S 功能检测结果值虚假偏低。
- 基于 9000 名血液捐献者，每 700 人中就有 1 人患有蛋白 S 缺乏症。
- 不清楚缺乏症是否因种族而异，但总体而言，亚洲人血栓栓塞疾病的发生率较低。
- 男性与女性比例没有明显差异。
- 与蛋白 S 缺乏症相关的症状包括与深静脉血栓形成 (DVT)、血栓性静脉炎或肺栓塞相关的症状。
- 下肢静脉血栓形成：下肢肿胀和不适是常见的症状。偶尔也会出现发红或变色，伴有或不伴有蜂窝组织炎。
- 有血栓形成家族史是一个重要的发现，这表明遗传性血栓形成倾向。
- 早发性血栓形成（例如，通常 <40 岁）或复发性血栓形成也表明存在遗传性血栓形成倾向（例如，蛋白 S 缺乏症）。
- 深静脉血栓形成
- 最常见的表现是下肢静脉血栓形成（约占所有事件的 90%）。
- 血栓形成的浅静脉通常表现为扩张、坚硬、不可压缩（索状），伴有或不伴有发红或疼痛。
- 在一些病例中，可以观察到浅静脉血栓性静脉炎，伴有或不伴有 DVT。
- DVT 的典型表现是三联征，包括小腿疼痛、水肿和足背屈痛（不到三分之一的 DVT 病例表现出这三种发现）。
- 医生更常观察到单侧腿或小腿肿胀，伴有轻度或中度疼痛，这表明 DVT。
- 很少情况下，小腿不适无肿胀是 DVT 的唯一征兆。
- DVT 的鉴别诊断包括肌肉拉伤和撕裂、瘫痪或固定肢体的被动性肿胀、贝克氏囊肿、蜂窝组织炎、膝关节外伤或损伤、淋巴管阻塞和血栓后综合征。
- 肺栓塞
- 一些患者可能会出现合并或孤立的肺栓塞，并可能出现呼吸困难、胸痛、晕厥或心悸。
- 典型的胸膜性胸痛、咳嗽或咯血表明存在累及胸膜的栓塞。
- 急性右心衰竭很少发生，与大块栓塞有关。
- 右心室功能障碍的发现包括颈静脉怒张、左胸骨旁隆起和第二心音肺动脉成分增强。
- 这些胸部发现也不能特异性地诊断肺栓塞。
- 建立妊娠比许多人意识到的要困难。
- 临床上确认的妊娠丢失发生在约 15% 的妊娠中。
- 估计所有受孕中 40-60% 可能丢失，但其中大多数 (3/4) 估计是在临床上确认之前丢失的。
- 大多数流产发生在妊娠 6-8 周，而排出发生在 10-12 周。
- 连续 3 次临床流产后，下次妊娠流产的经验风险为 20-55%。
- 似乎与血栓形成倾向有关。
- 染色体异常（第一孕期丢失最常见，占 70%）。
- 平衡易位携带者（复发性丢失夫妇中占 2.7-4.8%）。
- 三体和其他染色体异常。
- 激素原因
- 黄体期不足
- 孕酮不足
- 子宫内膜因素（子宫内膜蛋白表达）。
- 子宫异常
- 子宫隔
- 双角子宫
- 子宫肌瘤或纤维瘤
- 宫内暴露于 DES
- 环境暴露
- 酒精（每周饮酒 2 次的女性比其他女性的 SA 显着更高，但饮酒者也往往吸烟，可能存在混淆因素？）。
- 烟草（如果每天吸烟量 ≥ 半包，并且似乎与剂量相关）。
- 过量咖啡因摄入（适量摄入与 SA 无关）。
- 无论男女，化学溶剂暴露都可能增加风险。
- 免疫原因
- 自身免疫性疾病——估计多达 30% 的女性 SA 是由自身免疫性疾病引起的（女性会产生抗体，攻击她自身的蛋白质以及她与胎儿共有的蛋白质）。
抗心磷脂抗体——一组抗磷脂抗体，可能与流产有关。抗心磷脂循环抗体和/或凝血参数异常，加上不良生殖结局、SLE 或自发性血栓形成（抗体可以与凝血所需的磷脂反应）。SLE——一种自身免疫性疾病，被认为与 SA 有关（抗染色质 IgG 可用于诊断 SLE，抗核抗体检测可以提示许多人有 SLE 或其他自身免疫性疾病的风险）。
- 同种免疫原因——（对来自同一物种的另一个个体的组织的反应）。
- 糖尿病（控制或未发现的糖尿病不被认为会导致 SA）。
- 感染
- 沙眼衣原体引起子宫内膜的急性和慢性感染，这可能会干扰着床（复发性 SA 女性中衣原体抗体更多，但并非所有研究都证实了这一点）。
- 人型支原体和解脲支原体（关于其在流产中的重要性存在争议）。
- 巨细胞病毒，但这表明这种情况很少见，因果关系尚未得到证实。
- 单纯疱疹病毒（其在 SA 中的重要性存在争议）。
- HIV 不会增加无症状女性的流产率。
- 心理因素——两项研究表明，对于经历 3 次或更多次 SA 的女性，在怀孕期间每周进行一次咨询，可以显着降低 SA。
- www.fvleiden.org（提供多种血栓形成信息以及线上支持小组）
- 针对流产的支持小组（基督医院有一个）
- 血栓形成与遗传咨询师。Liz Hellmann 演示，2002 年 2 月 5 日。
- 母胎医学。Crese 和 Resnik。
- 免疫力可能是流产的关键。Carolyn Coulam 医学博士和 Nancy P. Hemenway。1999 年。国际不孕不育信息传播委员会。
- 妊娠期间或新生儿期的流产：带临床病例分析的护理原则。J.R. Woods, Jr., MD 和 J.L. Esposito Woods, MBA 编辑。1997 年 Jannetti Publications, Inc Pitman NJ
本大纲中的信息最后更新于 2002 年。