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遗传咨询手册/视网膜母细胞瘤

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视网膜母细胞瘤

什么是视网膜母细胞瘤?

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  • 一种罕见的,恶性的视网膜肿瘤(富含神经的,对光敏感的层,使我们能够看到),发生在儿童中,通常在 3 岁之前

发病率

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  • 影响每 15,000 到 20,000 个活产婴儿中的 1 个
  • 占所有儿童恶性肿瘤的约 2%
  • 美国每年大约有 350 个新病例被诊断出来
  • 影响所有种族的所有性别

视网膜母细胞瘤的类型

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  • 单侧 - 当肿瘤出现在一只眼睛中时
    • 50-70% 的病例
    • 诊断平均年龄为 24 个月
  • 双侧 - 当肿瘤出现在两只眼睛中时
    • 30-50% 的病例
    • 诊断平均年龄为 15 个月
  • “三侧” - 双侧 RB 加松果体瘤的发生
  • 单灶 - 当只有一颗 RB 肿瘤存在时
  • 多灶 - 当一只眼睛中存在多个肿瘤时

遗传方式

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  • 90% 的患者没有视网膜母细胞瘤家族史
  • 大多数病例自发发生,没有明显原因(散发)
  • 20% 的病例作为常染色体显性遗传
  • 在一个 RB1 等位基因中携带癌症易感突变的杂合子患者被称为具有种系突变,并且具有 RB 的遗传易感性
  • 临床表现、家族史和突变分析的组合用于确定先证者是否具有种系(可遗传)突变或 2 个体细胞突变
  • 发生在具有基因的两个拷贝中都具有癌症易感突变的细胞中
    • “双重打击模型” - 如果一个孩子遗传了易患视网膜母细胞瘤的基因,那么必须发生第二个事件来改变另一个基因,导致视网膜母细胞瘤发生。第二事件的性质尚不清楚,但研究试图确定哪些因素可以引发这种疾病的发生。

家庭成员的风险

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  • 先证者的父母 -
    • 细胞遗传学可检测到的 13 号染色体缺失或重排。建议:进行父母的细胞遗传学研究,以确定父母是否携带平衡的染色体易位或重排
    • 阳性家族史(即父母患有视网膜母细胞瘤或父母一方的近亲患有视网膜母细胞瘤)。结论:父母具有 RB1 癌症易感种系突变
    • 阴性家族史。建议:由了解视网膜母细胞瘤、视网膜瘤和视网膜母细胞瘤相关眼病的眼科医生检查表观无症状的父母。如果检测到这种病变,则父母具有 RB1 癌症易感种系突变
    • 存在种系 RB1 癌症易感突变。建议:对父母双方血液样本进行分子遗传学检测。
      • 如果在父母一方发现种系突变,则该父母有患非眼部第二原发肿瘤的风险,并且有将突变传递给其他后代的风险。
      • 如果在父母双方都没有发现种系 RB1 突变,则存在两种可能性:1) 指数病例具有从头 RB1 种系突变(90-94% 的可能性);或 2) 父母一方对 RB1 癌症易感突变具有嵌合性(包括种系)(6-10% 的可能性)。
      • RB1 癌症易感突变的嵌合性。建议:无需对父母进行分子遗传学检测。
  • 先证者的同胞 - 同胞患病风险取决于指数病例父母的遗传状态。
    • 如果父母被确定为具有种系 RB1 癌症易感突变,无论是通过阳性家族史、发现视网膜母细胞瘤相关眼病的眼部检查,还是通过揭示存在癌症易感 RB1 突变的分子遗传学检测,则指数病例每个同胞遗传癌症易感 RB1 突变的风险为 50%(或更低,如果携带者父母是突变嵌合体)。鉴于大多数 RB1 癌症易感突变的穿透率约为 99%,因此这些个人患视网膜母细胞瘤的实际风险约为 50%(或更低,如果携带者父母是突变嵌合体)。(注意:在罕见的“家族性低外显率视网膜母细胞瘤”家族中,肿瘤发生风险低于 40%)
    • 如果父母双方都没有指数病例中发现的癌症易感 RB1 突变,则父母一方的种系嵌合性是可能的,并且每个同胞患视网膜母细胞瘤的风险为 3-5%
    • 如果指数病例对 RB1 癌症易感突变具有嵌合性,则假设该突变是作为受精后事件发生的,并且父母双方都没有 RB1 种系突变。同胞的风险不会增加。
    • 如果分子遗传学检测不可用或没有信息,则可以使用基于肿瘤表现(即单灶或多灶)和家族史的经验风险。同胞患病风险低,但并非可以忽略,这反映了父母一方可能存在低外显率的种系 RB1 突变或父母一方存在(包括种系)的 RB1 突变的体细胞嵌合性。
  • 先证者的后代 -
    • 如果指数病例具有散发性双侧 RB,则必须假设种系 RB1 癌症易感突变,每个后代的风险接近 50%。
    • 如果指数病例具有散发性单侧多灶 RB,则后代的复发风险较低。(注意:在罕见的“家族性低外显率视网膜母细胞瘤”家族中,肿瘤发生风险低于 40%)。
    • 对于具有单灶性疾病和阴性家族史的指数病例,后代的风险很低(约 1%),但并非可以忽略,这反映了可能存在低外显率的种系 RB1 突变或突变嵌合性。

染色体位置

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  • 13q14 染色体
  • 细胞遗传学分析(至少 30 个中期相的 600-650 条带)检测到约 5% 的单侧 RB 患者和 7.5% 的双侧 RB 患者的缺失或重排 - 也可能导致 DD 和面部畸形
  • 细胞遗传学研究正常?10% 的病例有阳性家族史和单侧或双侧 RB;30% 的病例有阴性家族史和多灶 RB;60% 的病例有阴性家族史和单灶 RB
  • 嵌合性异常出现在约 1% 的患者中

分子遗传学

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  • RB1 基因
  • 正常基因产物:RB1 基因编码一种普遍表达的核蛋白,参与细胞周期调节(G1 到 S 的转变)。RB 蛋白在进入 S 期之前被细胞周期蛋白依赖性激酶 (cdk) 系统的成员磷酸化。磷酸化后,口袋域的结合活性丧失,导致细胞蛋白的释放
  • 80% 的患者在 RB1 基因的编码区有点突变;15% 的患者有 RB1 基因的部分缺失;5% 的患者未知(没有发现突变)
  • 隐性癌基因 - 似乎可以阻止视网膜母细胞瘤的基因
  • 两种癌基因 - 它们的存在或缺失都可能导致癌症。两者都是正常基因的突变体/不完整版本,这些基因通常调节细胞生长。一种是显性的,会导致不受控制的细胞生长(癌症)。另一种是隐性的,通常限制或阻止细胞生长。当它们丢失时,细胞可以疯狂增殖,导致癌症。

外显率

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  • 不完全(90%;包括所有双侧病例和约 15% 的单侧病例)
    • 高达 10% 的基因携带者不会发展肿瘤,但可能会将基因传递下去

体征/症状

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  • 白瞳症(白色瞳孔反射或“猫眼反射”)——在晶状体后的瞳孔区域出现明显的白色肿块
  • 斜视
  • 眼睛可能会发红和疼痛
  • 不常见:青光眼(眼球内压升高)、眶蜂窝织炎、葡萄膜炎、血肿、玻璃体出血
  • 一些视网膜肿瘤(视网膜母细胞瘤、视网膜瘤)可能会自发停止生长,导致视网膜病变和瘢痕
  • 诊断 -
    • 对眼部眼底进行散瞳后的临床眼底镜检查

肿瘤在视网膜上表现为灰黄色隆起(“肿瘤种子”——肿瘤的早期迹象可能在眼球的玻璃体内可见)

    • 影像学检查可用于支持诊断并分期肿瘤
        • 超声波、CT扫描或MRI可以检测肿瘤中的钙化
    • 探针可用于识别具有遗传易感性的新生儿,以便尽早诊断
  • 分子 - 用于RB患者,其细胞遗传学检查结果正常,用于预测亲属的风险
    • 对白细胞DNA和肿瘤细胞中RB1基因进行突变分析
    • 40%的患者具有异常的RB1基因
    • 可以检测到80%患有遗传性RB患者的种系突变
    • 多个实验室提供检测服务,包括视网膜母细胞瘤解决方案、宾夕法尼亚大学、佛蒙特州等。
    • 检测结果取决于肿瘤是单灶性还是多灶性,家族史是阳性还是阴性,以及方法的敏感性
    • 如果在先证者中鉴定出种系突变,则可以使用RB1突变分析来确定高危兄弟姐妹和后代的状况
    • 在某些家庭中,可以使用连锁分析(微卫星标记)进行间接检测
    • 产前 - 如果已知RB1突变或连锁分析信息丰富,则可以通过绒毛膜绒毛取样或羊膜穿刺术在子宫内检测RB1突变
  • 筛查 - ASCO将RB列为1级疾病(遗传检测被认为是高危家庭成员标准管理的一部分)。因此,对无症状的高危儿童进行检测,以便早期识别,提高诊断确定性,并减少对未遗传突变成员的昂贵筛查程序的需求。
  • 10个孩子中有9个被成功治愈(目标是保护视力和生命)
  • 眼球摘除术 - 摘除肿瘤和眼球,部分切除视神经
    • 双侧?摘除受累更严重的眼睛,另一只用其他方式治疗
  • 光凝术
  • 冷冻治疗
  • 放射治疗
  • 全身化疗
  • 每3个月进行一次眼科随访检查
  • 进行骨转移的放射学检查
  • 对脊髓液和骨髓进行恶性细胞检查

未来预后

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  • 早期诊断和治疗可以降低发病率并延长寿命
  • 患有遗传性RB的患者患其他(非眼部)肿瘤的风险增加,包括脑部松果体瘤,通常是致命的
  • 可能患骨肉瘤(罕见的骨癌)的风险增加 - 两种疾病都与相同的基因有关,软组织肉瘤或黑色素瘤

鉴别诊断

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  • 散发性先天性疾病,如持续性增生性原发性玻璃体和科茨病
  • 遗传性疾病,如结节性硬化症、诺里病、色素失禁和家族性渗出性玻璃体视网膜病
  • 犬蛔虫感染眼部

本大纲中的信息最后更新于 2001 年。

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