遗传咨询手册/他莫昔芬 - 选择性雌激素受体调节剂 (SERMS)

他莫昔芬 - 选择性雌激素受体调节剂 (SERMS)

乳腺癌风险降低剂

为什么雌激素很重要

雌激素是一种性类固醇激素，对许多生理过程至关重要
- 影响生殖系统的生长、分化和功能
- 维持骨密度并预防骨质疏松症
- 被认为具有心脏保护作用，主要通过其对血脂的影响
- 通过大脑中的作用调节生殖行为
雌激素的作用是通过与称为雌激素受体 (ER) 的核蛋白结合而介导的
- 结合激活受体二聚化，根据其他组织特异性辅助因子激活或抑制转录
  - ER 介导的转录通过至少 2 个称为 AF-1 和 AF-2 的反式激活域被刺激（AF-1 是激素独立的，而 AF-2 是激素依赖的）
- 有两种类型的雌激素受体：ER-α 和 ER-β
  - ER-β 在乳腺癌中的确切作用尚不清楚
  - ER-α 的作用已明确定义
    - 最大转录激活需要 AF-1 和 AF-2
雌激素对乳腺导管上皮的长期刺激可能导致乳腺癌的发生和发展
- 1895 年，苏格兰格拉斯哥的乔治·比茨医生首次证明了激素治疗在转移性乳腺癌治疗中的作用
  - 他在一名 33 岁的晚期癌症女性患者身上进行了双侧卵巢切除术，该患者在死于复发性疾病前存活了 4 年
- 如果患者的肿瘤对 ER 和 PR（孕酮）均呈阳性，大约 50%-70% 的女性会从激素治疗中获益
- 如果患者的肿瘤对这两种类型均呈阴性，只有 11% 的女性会获益

什么是选择性雌激素受体调节剂 (SERM)？

SERMS 在某些组织中具有雌激素激动剂作用，而在其他组织中具有拮抗剂作用
- SERMS 与 ERs 竞争性结合；AF-2 未被激活，但 AF-1 保持活性，并且受体二聚化和核定位发生
- SERMS 可以在某些辅助蛋白存在的情况下启动转录，并导致某些雌激素反应基因的表达
- 效果取决于组织和基因
  - 理想情况下，我们希望在乳房和子宫内膜中具有抗雌激素作用，而在脂质谱、中枢神经系统、骨骼、阴道和心血管系统中具有雌激素作用。
    - 正是中枢神经系统和阴道中的抗雌激素作用会导致更年期副作用
三类 SERMS
- 三苯乙烯衍生物，如他莫昔芬
- 其他非甾体化合物，如雷洛昔芬
- 具有更完全抗雌激素活性的类固醇化合物

他莫昔芬 (诺瓦迪斯; 阿斯利康制药)

历史和背景
- 合成于 1960 年代
- 第一个被批准用于预防任何癌症的化疗药物
- 1977 年由 FDA 批准用于治疗晚期乳腺癌
  - 已证明对绝经前和绝经后转移性乳腺癌患者的治疗有效，以及在乳房切除术、腋窝淋巴结清扫术和乳房照射后绝经后患者的辅助治疗
  - 作为预防性治疗，以降低高风险患者患乳腺癌的发生率，并降低患对侧乳腺癌的风险
  - 对 ER+、PR+ 和绝经后患者最有效
  - 批准剂量为每天 20 毫克，持续 5 年
    - 服用他莫昔芬超过 5 年并不认为比 5 年治疗更有效
  - 还用于治疗患有乳腺癌的男性
- 1998 年获批，用于降低高风险女性患乳腺癌的发生率
  - 大约 1/3 的 ER+ 癌症对他莫昔芬有抵抗力
他莫昔芬的雌激素作用
- 在乳房、中枢神经系统和阴道粘膜中具有抗雌激素作用
- 在肝脏（降低胆固醇）、骨骼和子宫内膜中具有正雌激素作用
- 获得性他莫昔芬耐药是乳腺癌治疗失败的原因
  - 获得性他莫昔芬耐药的机制尚不清楚
  - 小鼠研究表明，他莫昔芬耐药肿瘤在体内仍然依赖雌激素，但耐药性与他莫昔芬刺激肿瘤生长的能力有关
    - 在肿瘤中也观察到他莫昔芬代谢的改变
临床前研究
- 降低了啮齿动物乳腺肿瘤的发生率，但增加了肝肿瘤的风险。人类的肝癌没有增加。
临床试验：3 项将他莫昔芬作为化疗预防剂的随机对照试验
- 国家外科辅助肠道和乳腺癌项目 (NSABP)：乳腺癌预防试验 (BCPT)
  - 一项具有里程碑意义的试验，由于结果令人鼓舞，该试验被独立安全监测委员会提前停止
  - 一项在 13,388 名有发展浸润性乳腺癌风险的健康女性中进行的，将他莫昔芬（每天 20 毫克，持续 5 年）与安慰剂进行比较的试验
    - 一项随机、前瞻性、双盲研究，于 1992 年 6 月 1 日开始
    - 招募于 1997 年 9 月 30 日结束
    - 研究于 1998 年 3 月 24 日终止，并公布了结果
  - 资格标准
    - 年龄 60 岁或以上
    - 或 35-59 岁，使用 Gail 模型预测的 5 年患乳腺癌的风险为 1.66%
    - 或 35 岁以上，诊断为小叶原位癌
  - 结果
    - 在中位随访时间为 54.6 个月的情况下，他莫昔芬将患浸润性乳腺癌的总体风险降低了 49%，将患非浸润性乳腺癌的风险降低了 50%
风险降低细分
- 49 岁或以下的女性降低了 44%
- 50-59 岁的女性降低了 51%
- 60 岁或以上的女性降低了 55%
- 有 LCIS 病史的女性降低了 56%
- 患有非典型增生症的女性降低了 86%
  - - 乳腺癌的降低仅限于 ER+ 乳腺癌的降低。ER- 肿瘤的发生率没有差异
ER+ 肿瘤的发生率降低了 69%
- - - 96% 的参与者是白人
    - 在试验中，他莫昔芬治疗组和安慰剂组之间的死亡率没有差异
对 55 项试验中 30,000 名患有 ER+ 或未知肿瘤状态的女性进行的荟萃分析表明，在 5 年的随访期间，死亡率降低了 26%
- 皇家马斯登他莫昔芬乳腺癌预防研究
  - 从 1986 年到 1996 年，2494 名女性被随机分配接受他莫昔芬（每天 20 毫克）或安慰剂，持续 8 年
  - 资格
    - 年龄在 30 至 70 岁之间，至少有一名 50 岁以下的直系亲属患有乳腺癌
    - 或一名直系亲属患有双侧乳腺癌
    - 或一名受影响的直系亲属（无论年龄）加上另一名受影响的直系或旁系亲属
    - 或乳腺良性活检，且有一名直系亲属患有乳腺癌
  - 允许使用激素替代疗法
    - 研究中 41% 的女性接受了 HRT，这是一个潜在的混杂因素
  - 结果
    - 在 70 个月的随访中，乳腺癌的发生率没有差异
- 意大利子宫切除术妇女乳腺癌预防随机对照试验
  - 1992 年，这项他莫昔芬（每天 20 毫克，持续 5 年）与安慰剂比较的试验开始进行
  - 1997 年结束，招募了 5408 名患有低风险或正常风险乳腺癌的女性
    - 目标是招募 20,000 名女性
    - 一半招募的女性已经进行了卵巢切除术，众所周知，卵巢切除术可以降低患乳腺癌的风险，因此只有 3986 人可供评估
  - 资格：年龄在 35-70 岁之间，做过子宫切除术的健康女性
  - 结果：在中位随访时间为 46 个月的情况下，治疗组和对照组的乳腺癌病例数没有差异。
- 我们如何解释这 3 项试验之间的差异？
  - 这些研究在设计、招募人群和资格标准方面存在差异
  - 两项欧洲研究的乳腺癌病例数加起来不到 NSABP 的一半
  - 意大利试验的脱落率很高
  - 皇家马斯登研究的突变携带者数量可能很多，因为资格标准
  - BCPT 是规模最大的试验，不允许 HRT：HRT 对他莫昔芬化疗预防潜在效果的影响尚不清楚
  - 可能存在依从性差异
他莫昔芬的益处
- 由于骨丢失速度减慢，骨折减少
- 血胆固醇降低
他莫昔芬的风险
- 与更年期发作类似的副作用
  - 潮热、阴道分泌物、干燥或瘙痒以及月经不调
  - 头痛、疲劳、恶心和/或呕吐以及皮疹
- 严重副作用
  - 子宫内膜癌（NSABP 试验中他莫昔芬组的风险比 = 2.53）
    - NSABP 试验中没有发生子宫内膜癌死亡
    - 所有子宫内膜癌均为 I 期
  - 深静脉血栓形成（NSABP 试验中高出 1.6 倍）
  - 肺栓塞（NSABP 试验中高出 3 倍）
  - 中风
  - 白内障发展
  - 大多数严重不良事件发生在 50 岁以上的女性身上

其他 SERMS

雷洛昔芬 (伊维斯塔; 礼来公司)
- 背景
  - 非甾体化合物；苯并噻吩衍生物
  - 与雌二醇具有相同亲和力地结合到 ER
  - 与他莫昔芬不同，不会刺激子宫组织
    - 在某些基因的启动子区域已鉴定出雷洛昔芬反应元件，这可能有助于其某些功能差异
  - 对骨骼、脂质代谢和血液凝固具有雌激素作用
- MORE（雷洛昔芬评估的多重结果）研究
  - 研究设计
    - 7704 名绝经后骨质疏松症女性接受随访，中位随访时间为 40 个月
服用雌激素或有乳腺癌史的女性被排除在外
- - - 雷洛昔芬（每天 60 毫克或 120 毫克）与安慰剂的随机双盲研究
  - 结果
    - 主要终点是雷洛昔芬降低了骨质疏松症进展的风险，如通过保持骨矿物质密度、减少骨转换和降低椎体骨折发生率所见
1997 年在美国获准用于预防骨质疏松症
- - - 雷洛昔芬还降低了绝经后骨质疏松症女性在 3 年治疗期间发生浸润性乳腺癌的发生率，降低了 76%
雷洛昔芬的两种剂量对风险降低的效果相似，并且仅限于 ER+ 肿瘤
在分配到雷洛昔芬的 5129 名女性中确认了 13 例乳腺癌，而在分配到安慰剂的 2576 名女性中确认了 27 例（RR=0.24）
雷洛昔芬将 ER+ 乳腺癌的风险降低了 90%
- - - 雷洛昔芬增加了静脉血栓栓塞性疾病的风险（RR=3.1），但没有增加子宫内膜癌的风险。
- 他莫昔芬和雷洛昔芬 (STAR) 试验
  - 一项大型、多机构、随机、双盲研究，于 1999 年 6 月开始，用于预防绝经后女性的乳腺癌
  - 将对 22,000 名患有乳腺癌风险增加的绝经后女性进行随机分组，接受他莫昔芬（每天 20 毫克）或雷洛昔芬（每天 60 毫克）治疗 5 年
    - 女性必须是绝经后且至少 35 岁
    - 风险增加定义为仅通过局部切除术治疗的 LCIS 或至少 1.66% 的预计 5 年发生浸润性乳腺癌的可能性
  - 旨在观察雷洛昔芬在降低患有发展该病风险的女性患乳腺癌的几率方面是否比他莫昔芬更有效或更无效
  - STAR 试验信息
    - NCI (800) 422-6237 或 cancertrials.nci.nih.gov
    - NSABP www.nsabp.pitt.edu
    - 预计最终分析时间为 2006 年
- NCI 正在进行一项试点试验，以评估雷洛昔芬在高风险绝经前女性中进行 2 年治疗的安全性。
托瑞米芬 (法雷斯顿：先灵葆雅)
- 与他莫昔芬非常相似；也是三苯乙烯；仅相差一个氯原子
- 首次合成于 1981 年；首次临床试验于 1982 年进行
- 已经进行了比较他莫昔芬和托瑞米芬的试验
  - 应答率相似
    - 进展的中位时间和总生存期没有显著差异
  - 一些研究发现他莫昔芬治疗组的不良反应发生率略高，但这些差异在统计学上并不显著
  - 没有临床数据表明它会导致子宫内膜癌，尽管它可能掩盖已有的子宫内膜肿瘤
- 1997 年在美国获准用于治疗 ER+ 晚期乳腺癌的绝经后女性的一线治疗。

BRCA1/2 突变携带者的化学预防

他莫昔芬在突变携带者中的有效性是否与其他患有乳腺癌风险增加的女性一样？
- BRCA1 肿瘤的风险似乎与雌激素相关的风险因素相关，卵巢切除术降低了遗传性乳腺癌的风险，这表明他莫昔芬可能有效
- 在 10 项研究中，发现 83% 的 BRCA1 乳腺肿瘤为 ER-，而 76% 的 BRCA2 乳腺肿瘤为 ER+
- 如果化学预防至少需要 10 年才能产生效果，那么将需要为 30 多岁的女性开发新的化学预防药物，因为乳腺癌风险曲线在 40 到 50 岁之间最为陡峭。
玛丽-克莱尔·金的 NSABP 试验报告 (2001)
- 主要结局指标是比较接受他莫昔芬和安慰剂的 BRCA1/2 突变携带者之间的乳腺癌发生率
- 设计和方法
  - 在预期识别 BRCA1/2 的情况下，从 NSABP 试验的参与者中保存了外周白细胞
  - 对 288 例乳腺癌病例进行了 BRCA1/2 的基因组分析
    - 识别出 19 名携带者
    - 8 名 BRCA1 突变携带者中有 5 名服用过他莫昔芬
RR=1.67；95% 置信区间，0.32-10.7
- - - 11 名 BRCA2 突变携带者中有 3 名服用过他莫昔芬
RR=0.38；95% 置信区间，0.06-1.56
- - 检测中等保护效果的能力很低
- 结果在统计学上不显著
  - 他莫昔芬将 BRCA2 突变携带者患乳腺癌的风险降低了 62%，但没有降低 BRCA1 突变携带者患乳腺癌的风险
    - 必须考虑到他莫昔芬的使用始于 35 岁或以上
    - 尚不清楚在他莫昔芬使用年龄较小的情况下是否会降低 BRCA1 突变携带者患乳腺癌的发生率。
- 金得出结论，对于尚未患有乳腺癌的女性，BRCA1 和 BRCA2 的基因型对他莫昔芬在降低原发性乳腺癌发生率方面预期的效果有重大影响
史蒂文·纳罗德的病例对照研究 (2000)
- 结果与 NSABP 试验的结果形成对比，但样本量更大
- 该研究的目的是观察他莫昔芬是否能预防 BRCA1/2 突变携带者发生对侧乳腺癌，因为已知它能在普通人群中做到这一点
- 研究设计
  - 在一项匹配的病例对照研究中，比较了 209 名双侧乳腺癌和 BRCA1/2 突变的女性（病例）和 384 名单侧乳腺癌和 BRCA1/2 突变的女性（对照）。
- 结果
  - 209 名双侧病例中有 10.5% 报告使用他莫昔芬，384 名单侧对照组中有 21.1% 报告使用他莫昔芬
  - 他莫昔芬能预防 BRCA1 和 BRCA2 突变携带者发生对侧乳腺癌
  - 在使用他莫昔芬 2-4 年的女性中，对侧乳腺癌的风险降低了 75%

化学预防的未来

开发具有更良好毒性特征的激素活性药物
- 目前正在研究 SERMS、芳香酶抑制剂和新型激素避孕方法
  - 称为 ERD 的抗雌激素药物是雌激素受体下调剂，通过减少细胞上的活性雌激素受体的数量或降低其对雌激素的反应性来发挥作用
    - 2002 年 4 月 25 日，FDA 批准了一种名为法斯洛德 (氟维司群) 的 ERD，用于治疗他莫昔芬不再有效的晚期 ER+ 疾病的绝经后女性
以每月一次的肌肉注射方式给药
副作用
- 恶心、呕吐、便秘、腹泻、头痛和潮热
  - 芳香酶抑制剂
    - 它们降低体内产生的雌激素量，而不是阻断雌激素“开启”癌细胞的能力
    - 在绝经后妇女中，雄激素通过芳香酶转化为雌激素
    - 芳香酶抑制剂阻断这种转化，通常用于已经尝试过其他抗雌激素疗法的女性
    - 示例
阿瑞美达 (阿那曲唑)
费马拉 (来曲唑)
阿罗玛辛 (依西美坦)
开发用于预防 ER- 乳腺癌的药物
- 大约 1/3 的浸润性癌症是 ER-
- 50 岁以下的女性发生 ER- 肿瘤的可能性是 50 岁以上女性的两倍多
- 大多数癌前乳腺上皮细胞是在致癌过程的后期从雌激素依赖性表型转变为雌激素非依赖性表型，还是从头开始？
确定表征正常乳腺上皮细胞通过癌前病变和恶性肿瘤进展的精确分子变化
- 然后可以寻找药物来逆转这些变化或阻止恶性转化发生
开发乳腺癌风险和进展的生物标志物
- 生物标志物可用于改进短期风险评估
- 可用于预测对特定类别预防药物的反应

参考文献

癌症事实：关于他莫昔芬的问答。美国国立癌症研究院。2001 年 3 月。
Cummings，Steven R. 等。雷洛昔芬对绝经后女性乳腺癌风险的影响：MORE 随机试验的结果。JAMA 281(23)：2189-2197，1999。
早期乳腺癌试验合作组。早期乳腺癌的他莫昔芬：随机试验的概述。柳叶刀 351：1451-1467，1998。
Eeles，Rosalind A. 等。BRCA1 和 BRCA2 突变携带者的化学预防选择。临床肿瘤学杂志 18(21)：93S-99S，2000。
Fabian，Carol J. 等。高危女性的化学预防：他莫昔芬及其他。乳腺杂志 7(5)：311-320，2001。
Fisher，Bernard 等。一项评估他莫昔芬在治疗具有雌激素受体阳性肿瘤的无淋巴结转移乳腺癌患者中的随机临床试验。新英格兰医学杂志 320：479-484，1989。
Fisher，Bernard 等。他莫昔芬预防乳腺癌：美国国家外科辅助乳腺癌和结肠癌项目 P-1 研究报告。美国国立癌症研究院杂志 90(18)：1371-1388，1998。
Jordan，Craig。晚期乳腺癌激素治疗的历史视角。临床治疗学 24(A)：A3-A16，2002。
King，Mary-Claire 等。他莫昔芬和乳腺癌发病率与遗传性 BRCA1 和 BRCA2 突变的女性。JAMA 286(18)：2251-2256，2001。
Milla-Santos，A. 等。托瑞米芬与他莫昔芬治疗激素依赖性晚期乳腺癌的 III 期随机试验。乳腺癌研究与治疗 65：119-124，2001。
Narod，Steven A. 遗传性乳腺癌的激素预防。纽约科学院年鉴 952：36-43，2001。
Narod，Steven A. 等人。他莫昔芬与 BRCA1 和 BRCA2 突变携带者患对侧乳腺癌风险：一项病例对照研究。《柳叶刀》356：1876-1881，2000 年。
Osborne，C. Kent 等人。获得性他莫昔芬耐药性：与乳腺肿瘤中他莫昔芬水平降低和反式-4-羟基他莫昔芬异构化相关。《美国国家癌症研究所杂志》83：1477-1482，1991 年。
Osborne，C. Kent 等人。选择性雌激素受体调节剂：结构、功能和临床应用。《临床肿瘤学杂志》18(17)：3172-3186，2000 年。
Pyrhonen，S. 等人。比较托瑞米芬与他莫昔芬的试验荟萃分析，以及预测绝经后乳腺癌患者抗雌激素治疗结果的因素。《乳腺癌研究与治疗》56：133-143，1999 年。
Robertson，John F. 雌激素受体下调剂：晚期乳腺癌的新型抗激素治疗。《临床治疗学》24：A17-A30，2002 年。
Wolmark，Norman 和 Barbara K. Dunn。他莫昔芬在乳腺癌预防中的作用。《纽约科学院年鉴》949：99-108，2001 年。
Zujewski，JoAnne。选择性雌激素受体调节剂 (SERM) 和类维生素 A 在乳腺癌化学预防中的作用。《环境与分子突变》39：264-270，2002 年。

笔记

本大纲中的信息最后更新于 2002 年。