遗传咨询手册/泰萨克斯病

泰萨克斯病

接诊

• 用闲聊建立融洽关系
• 评估对转诊到遗传科的理解
• 评估家属的担忧以及他们今天希望了解什么
• 确定在场成员对泰萨克斯病的理解程度
• 讨论预约期间要涵盖的主题
• 询问是否有人有任何问题

什么是泰萨克斯病 (TSD)？

• 也称为己糖胺酶 A 缺乏症
• 一种常见于阿什肯纳齐犹太人群体的遗传性疾病
• 己糖胺酶 A 是一种溶酶体酶，需要催化神经节苷脂分解代谢中的一个步骤。
• 己糖胺酶 A 的缺乏导致鞘脂代谢异常
• 一种特定的鞘脂，GM2 神经节苷脂在细胞中积累，尤其是在神经细胞和脑细胞中
• 婴儿型疾病通常在 4 岁前死亡
• 也存在青少年型、慢性型和成人起病型的疾病
• 目前尚无特异性疗法。

遗传病因

• 以常染色体隐性方式遗传
• HEXA 的染色体位点是 15q23-q24
• HEXA 基因的突变与泰萨克斯病表型相关

分子遗传学

• HEXA 基因约 35 kb，有 14 个外显子和 5' 和 3' UTR
• 正常基因产物是 β-己糖胺酶 α 链
  • 该基因编码异二聚体蛋白 β-己糖胺酶 A (HEX A) 的 α 链
  • 该蛋白含有一个 α 链和一个 β 链；HEX A 和 HEX B 均显示 GM2 神经节苷脂裂解活性，但 HEX A 的活性是 HEX B 的 8 倍
  • HEX B 的基因位于 5 号染色体上；该亚基负责大部分催化活性
• 已鉴定出 90 多种 HEXA 突变
  • 大多数与婴儿型表型相关
  • 2 个无效突变导致阿什肯纳齐犹太人群中 90-95% 的婴儿型泰萨克斯病病例。
• 异常基因产物：突变导致许多影响，从加工或亚基组装到催化活性缺陷

发病率和携带者频率

• 阿什肯纳齐犹太人活产儿中 1/3600。
• 阿什肯纳齐犹太人携带者率为 1/25-30
• 加拿大法裔人群体的携带者率为 1/50
• 在非犹太人中，该病的发病率大约低 100 倍，携带者率为 1/250-1/300。
• 由于通过筛查计划识别出的携带者的广泛遗传咨询以及对高风险妊娠的监测，TSD 的发病率已降低了 90% 以上。

风险评估

• 如果父母双方都是携带者，每次妊娠发生该病的风险为 25%
• 如果父母一方或双方是携带者，每次妊娠生育携带者孩子的风险为 50%
• 当父母双方都是携带者时，未受影响的孩子成为携带者的风险为 67%。

发病年龄和寿命

• 发病年龄为 3-6 个月
• 4 岁前死亡

临床特征

• 己糖胺酶 A 缺乏症的特征是
  • 3-6 个月开始进行性无力和运动技能丧失
  • 注意力下降
  • 惊吓反应增强
  • 在超过 90% 的病例中可见视网膜中央凹黄斑的樱桃红色斑点
  • 腱反射亢进伴持续性踝阵挛
• 这些体征之后出现
  • 进行性神经退行性变
  • 癫痫发作
  • 失明，通常在生命第 8 个月结束时
  • 肢体痉挛
  • 头围增大，通常达到正常值以上 3 个标准差，是由于大脑增大而不是脑积水
  • 进行性吞咽困难
  • 呼吸困难
• 青少年型、慢性型和成人起病型的发病年龄较晚，进展较慢，神经系统体征变化更大

检测

• 诊断（生化）
  • TSD 的诊断依赖于有症状个体血清或白细胞中 HEX A 的缺失或几乎缺失，同时 HEX B 同工酶的活性正常或升高
  • 如果 HEX A 活性无法检测到 = 纯合子，受影响
• 携带者（生化）
  • 在人群筛查中，使用合成底物测定血清或白细胞中 HEX A 的活性为杂合子识别提供了一种简单、廉价且准确的方法
  • 血清用于非妊娠且未使用口服避孕药的男性和女性
  • 白细胞用于检测孕妇、使用口服避孕药的女性以及血清活性水平处于不确定范围内的任何个体。
  • 如果 HEX A 活性约为正常水平的 1/2 = 杂合子，携带者
• 分子遗传学检测
  • 用于识别受影响个体中的特定致病等位基因，并通过筛查计划识别出 HEX A 活性明显缺乏的个体中的假缺陷等位基因与致病等位基因进行区分
  • 大多数临床实验室都可以进行 6 种最常见突变的突变分析
    • 包括三个无效等位基因（非表达）+TATC1278、+1IVC12、+1IVS9，它们在纯合状态或复合杂合状态下与 TSD 相关
    • G269S 等位基因，在纯合状态或与无效等位基因的复合杂合状态下与成人起病型 TSD 相关
    • 以及两个假缺陷等位基因 R247W 和 R249W，它们与神经系统疾病无关，但在测定 HEX A 活性时与合成底物的降解减少相关

• 假缺陷等位基因会降低 HEX A 对合成底物的活性，但不会降低其对天然底物 GM2神经节苷脂的活性。
• 由于所有检测都使用人工底物，因此在区分真正的缺陷等位基因和假缺陷等位基因时会出现潜在问题。
• 通过对任何活性异常的个体进行基于 DNA 的检测来识别致病突变，从而避免了这个问题。
• 产前诊断
  • 在以下情况下可用：
    • HEX A 酶检测显示父母双方均为泰萨克斯病（TSD）的携带者，且分子遗传学已排除父母双方存在假缺陷等位基因的可能性。
    • 如果一方父母已知为杂合子，而另一方父母的酶活性不确定且未发现致病突变。
    • 以及如果母亲为已知的携带者，而父亲的状态未知或无法进行检测。
  • 可以通过检测绒毛膜绒毛取样 (CVS) 或羊膜穿刺术获得的胎儿细胞中 HEX A 的活性来进行检测。
  • 如果父母双方的突变都已确定，则可以对胎儿 DNA（从通过 CVS 或羊膜穿刺术取出的胎儿细胞中提取）中的 HEXA 基因进行突变分析。

管理和治疗

• TSD 的治疗主要为支持性治疗。
• 提供充足的营养和水分。
• 管理感染性疾病。
• 保护呼吸道。
• 使用抗惊厥药物控制癫痫发作，根据发作的严重程度和类型调整剂量。
• 随着患者病情加重，良好的肠道管理非常重要。
• 患有成人发病型 TSD 的老年患者可能需要抗抑郁药或抗精神病药物治疗。
• 酶和基因治疗
  • 尝试均未成功。
  • 输液和骨髓移植均未见益处。
  • 目前，中枢神经系统酶替代疗法正处于实验阶段。

鉴别诊断

• 激活因子缺陷型 TSD
  • HEX A 和 HEX B 的酶活性均正常。
  • 由于降解 GM2 神经节苷脂所需的溶酶体糖蛋白“GM2 激活因子”缺乏，导致 GM2 神经节苷脂积累。
  • 表型与 TSD 相同。
• 在患有戈谢病、GM1 神经节苷脂贮积症、半乳糖神经酰胺贮积症、尼曼-匹克 A 型和 Sandhoff 病的患者中，在生命的第一年可见黄斑中央凹处的樱桃红斑。
• 生命最初 6 个月内的神经系统退行性变化在许多疾病中可见，包括：克朗病、卡纳万病、亚历山大病、婴儿型戈谢病，以及神经酰胺脂褐质沉积症的婴儿型和晚期婴儿型。
• Sandhoff 病表现出与 TSD 相同的神经系统症状，尽管在犹太婴儿中很少见。
• 对于成人发病型，应考虑脊髓性肌萎缩症 3 型 (SMA3)、弗里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和其他溶酶体贮积症。

心理社会问题

• 临终关怀
• 毁灭性疾病
• 考虑终止妊娠
• 内疚感

预防

• 杂合子检测
• 针对阿什肯纳齐犹太人的群体筛查。
• 治疗性终止妊娠

支持小组

• 美国国家泰萨克斯病及相关疾病协会

Beacon 街 2001 号，204 室

马萨诸塞州布莱顿 02135

电话：1-800-906-8723

电子邮件：[email protected]

www.ntsad.org

• 美国犹太遗传病基金会

公园大道 250 号，1000 室

纽约州纽约市 10177

电话：212-371-1030

电子邮件：[email protected]

www.nfjgd.org

参考文献

• Robinson A，Linden MG。（1993）。临床遗传学手册。第 2 版。波士顿：布莱克韦尔科学出版公司
• Lyon G，Adams RD，Kolodny EH。（1996）。儿童遗传代谢性疾病的神经学。第 2 版。纽约：麦格劳-希尔。
• Goodman，RM。（1979）。犹太人中的遗传疾病。巴尔的摩：约翰霍普金斯大学出版社。

网络参考

• www.geneclinics.org

注释

本提纲中的信息最后更新于 2002 年。