遗传咨询手册/冯·希佩尔-林道综合征
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冯·希佩尔-林道综合征
- 癌症是由基因和环境的混合引起的
- 所有癌症都是遗传性的，但并非所有癌症都是遗传的
- 大多数癌症是散发性的
- 我们体内的细胞一直在生长和分裂
- 基因控制和调节细胞生长
- 这些基因的变化会导致细胞失控生长
- 不受控制的细胞生长是癌症
- DNA 的变化是由于遗传物质受损而发生的
- DNA 包含制造蛋白质的指令
- 蛋白质决定细胞如何工作以及调节我们的发育
- 每次细胞分裂时，DNA 都必须复制，在这个过程中可能会发生错误
- 遗传性癌症发生在一个人继承了一个不工作的基因副本时
- 比有两个工作副本的人更接近患癌
- 遗传性癌症的特征
- 发病年龄更早
- 多代人受影响
- 双侧或多发原发性癌症
- 兄弟姐妹都患有相关癌症
- VHL 基因位于 3p26-25 染色体上
- 抑癌基因
- 正常基因产物具有多种功能
- 通过与 elongin 相互作用的转录调节
- 缺氧诱导基因的转录后抑制
- p27（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂）的调节
- 已经鉴定出超过 150 种突变
- 发病率为 1/35,000 到 1/40,000
- 5-20% 的突变是 de novo
- 外显率为 80-90%
- 常染色体显性遗传
- 存在基因型-表型相关性
- 血管母细胞瘤
- 中枢神经系统血管母细胞瘤
- VHL 的特征性病变
- 80% 发生在脑部，20% 发生在脊髓
- 临床症状
- 如果在脑部，会发生头痛、呕吐和步态障碍或共济失调
- 如果在脊髓，会发生疼痛、感觉和运动丧失，或无症状
- 通常生长缓慢，但脑部也可能迅速增大的囊肿导致脑积水和视乳头水肿
- 视网膜
- 在大约 70% 的患者中发现，并且经常是最初的表现
- 可以通过眼底镜检查检测到
- 临床症状
- 有些人无症状
- 视野缺损
- 由于视网膜脱离或出血导致的视力丧失
- 血管瘤的数量不会随着年龄的增长而增加，但视力丧失的可能性会增加
- 中枢神经系统血管母细胞瘤
- 肾脏病变
- 多发性肾囊肿很常见
- 肾细胞癌发生在大约 40% 的患者中
- 通常是透明细胞型
- 在囊肿内或周围实质中发展
- 死亡的主要原因
- 嗜铬细胞瘤
- 可能会导致持续性或阵发性高血压，或者无症状
- 通常位于一个或两个肾上腺，但也可能位于其他地方
- 很少导致恶性变
- 胰腺病变
- 大多数是单纯囊肿，通常是多发的
- 很少导致内分泌或外分泌功能不全
- 胰头囊肿会导致胆道梗阻
- 胰腺的神经内分泌肿瘤可能会发展并发生恶性变
- 内淋巴囊肿瘤（10% 的患者）
- 导致不同程度的听力损失
- 眩晕或耳鸣可能是首发症状
- 大型肿瘤会侵犯其他颅神经
- 附睾肿瘤
- 在男性中比较常见
- 如果双侧，可能会导致不育
- 女性可能会发展为同等程度的阔韧带乳头状囊腺瘤 - 不常见
- 自然史
- 症状发作年龄差异很大
- 器官系统受累和疾病严重程度也差异很大
- 1 型 - 无嗜铬细胞瘤
- 部分基因缺失
- 小的插入或缺失（移码突变）
- 无义突变
- 剪接位点突变
- 2 型 - 有嗜铬细胞瘤
- 错义突变
- 2A 型
- 没有肾细胞癌和胰腺囊肿
- Y98H、Y112H、V116F、L188V
- 2B 型
- 有肾细胞癌和胰腺囊肿
- R167Q 和 R167W
- 2C 型
- 只有嗜铬细胞瘤
- V155L 和 R238W
- 临床诊断
- 诊断所需的特征
- 孤立病例有两个或更多个特征性病变
- 无症状个体，具有阳性家族史，并具有以下一个或多个特征
- 视网膜血管母细胞瘤
- 脊髓或小脑血管母细胞瘤
- 嗜铬细胞瘤
- 多发性胰腺囊肿
- 附睾囊腺瘤
- 多发性肾囊肿
- 60 岁之前发生肾细胞癌
- 用于进行诊断的测试
- CT 或 MRI 用于检查中枢神经系统和内脏肿瘤
- 附睾、阔韧带和可能的肾脏的超声检查
- 如果怀疑肾上腺外肿瘤，则进行放射性碘标记的 MIBG
- 尿液儿茶酚胺代谢产物分析
- VMA、间羟甲肾上腺素和总儿茶酚胺
- 即使没有高血压，也提示嗜铬细胞瘤的存在
- 诊断所需的特征
- 分子遗传学检测
- 临床上可用
- 对于符合严格临床标准的病例，突变检测接近 100%
- Southern 印迹
- 检测完整或部分基因缺失
- 约占病例的 28%
- DNA 序列分析
- 所有三个外显子，以检测点突变
- 以前没有特征的错义突变必须谨慎解释
- Southern 印迹
- 所有已知或疑似 VHL 诊断的个体均应进行
- 产前检测
- 对于如果在受影响的父母中发现突变，怀孕风险为 50% 的妊娠
- 通常是成人发病，因此需要仔细的遗传咨询
- 监测
- 对有风险的家庭成员进行 DNA 检测可以减少对检测结果为阴性的成员进行昂贵筛查的需要
- 早期识别表现可以改善预后
- 从 5 岁开始进行眼科筛查
- 在有嗜铬细胞瘤的家庭中，从 5 岁开始每年监测血压和测量尿液儿茶酚胺代谢产物
- 从 16 岁开始每年进行腹部超声检查
- 对肾脏、肾上腺或胰腺的可疑病变进行 CT 或 MRI 检查
- 年轻成年人可能进行脑部和脊柱的基线 MRI 检查
- 肿瘤的管理
- 中枢神经系统血管母细胞瘤
- 有些人主张早期手术切除，而另一些人则通过影像学检查随访病变
- 大多数病变最终需要干预
- 对于小肿瘤或无法手术切除的肿瘤，可以使用伽马刀手术
- 手术并发症包括截瘫和手术死亡率（10%）
- 视网膜血管母细胞瘤
- 激光和冷冻手术的成功程度因病变的位置、大小和数量而异
- 已观察到肿瘤复发
- 肾细胞癌
- 早期手术是最佳选择
- 需要双侧肾切除术的患者进行肾移植
- 嗜铬细胞瘤
- 手术切除
- 术前用α-肾上腺素阻滞剂治疗 7-10 天
- 内淋巴囊肿瘤
- 生长缓慢
- 如果切除，可能会导致耳聋
- 附睾或阔韧带乳头状囊腺瘤通常不需要手术
- 中枢神经系统血管母细胞瘤
- 美国癌症协会
- 1-800-227-2345
- 网址：www.cancer.org
- VHL 家庭联盟
- 1-800-767-4845
- 电子邮件：[email protected]
- 网址：www.vhl.org
- www.geneclinics.org、www.cancer.org、www.vhl.org
- Hes FJ，等。“冯·希佩尔-林道（VHL）病的临床管理。”荷兰医学杂志（2001）59: 225-234。
本提纲中的信息最后更新于 2002 年 10 月。