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IB生物/选修F - 微生物与生物技术/朊病毒假说

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蛋白质可能是朊病毒病的唯一感染因子的观点最早是在43年前提出的。从那时起，这一话题一直存在争议。尽管还没有证据证明这种假说，但许多证据表明感染因子不是核酸。另一方面，也有一些证据支持蛋白质至少不是导致朊病毒病的唯一成分的观点。仍然有很多悬而未决的问题等待解答，因此朊病毒假说仍未定论。

什么是朊病毒病？

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朊病毒病，以前也称为亚急性海绵状脑病、慢病毒病和传染性痴呆，是人类和动物中发现的可传播的神经退行性疾病。一些在动物中发现的朊病毒病被称为海绵状脑病（BSE）和羊瘙痒症。羊瘙痒症，常见于绵羊和山羊，是最著名的朊病毒病之一，在欧洲已得到认可超过200年，并且如今在许多国家存在。在人类中发现的朊病毒病类型可分为克雅氏病（CJD）、格斯特曼-施特劳斯勒综合征（GSS）和库鲁病。然而，这种疾病在人类中非常罕见，大约每百万人口中有一人受到影响。然而，研究人员特别关注这种疾病，因为朊病毒病可能通过食用受感染组织而传播到不同的物种。事实上，1986年，英国牛群中爆发的朊病毒病BSE引起了更多关注。英国大多数人口可能都食用了受感染的产品。当研究人员发现克雅氏病与BSE有关时，这种担忧得到了证实。[1],


此外，大约70年前，发现羊瘙痒症可在绵羊之间传播，后来传到了小鼠身上。这种传播的原因很可能是由于使用了源自患有羊瘙痒症动物的意外疫苗。研究人员假设病毒是感染因子。然而，某些证据与这种假说并不一致。由于未能直接识别这种病毒以及感染因子对预期灭活核酸的处理表现出抗性，因此对该假说提出了质疑。因此，提出了朊病毒假说作为朊病毒病传播方式的另一种解释。朊病毒假说，也称为仅蛋白质假说，指出蛋白质而不是病毒或细菌是朊病毒病的感染因子。[2], [3],


什么是蛋白质假说？

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蛋白质假说指出，错误折叠的朊病毒蛋白而不是病毒或细菌是导致朊病毒病传播的感染因子。[1]


支持朊病毒假说的证据

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即使从最初发现朊病毒病开始，也很清楚朊病毒病的感染因子不同于传统的微生物（如病毒和细菌）。Alper进行的实验支持了这一观察结果。Alper用多种波长的紫外线照射受羊瘙痒症影响的小鼠大脑，这种条件会使所有核酸失活，以观察紫外线对羊瘙痒症感染因子的影响。然而，感染因子的水平没有变化。这一结果表明，感染因子很可能不是基于DNA或RNA的，因为接近吸收光谱峰值的紫外线辐射似乎对该因子没有影响。Alper认为，即使是最有效的修复系统，如果感染因子是基于核酸的，也应该检测到下降。然而，同样的研究也没有支持朊病毒假说。根据这项研究，如果感染因子是基于蛋白质的，那么当用约280μm的紫外线照射时，应该会出现感染因子下降。然而，观察到的下降不足以产生统计学差异。换句话说，这项研究的结果仍然没有定论，即感染因子是否是基于蛋白质的。[4]


最近的研究似乎在识别感染因子方面取得了重大突破。根据文章“鉴定一种与羊瘙痒症朊病毒一起纯化的蛋白质”，在感染羊瘙痒症的仓鼠大脑中发现了一种在健康仓鼠大脑中不存在的抗蛋白酶的朊病毒蛋白（PrPsc）。这种蛋白质在十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶中的分子大小约为27,000至30,000道尔顿。研究人员能够区分这种蛋白质和其他蛋白质，因为其对蛋白酶K具有抗性。初步结果表明，这种蛋白质的数量与感染因子的滴度相关。[5], 事实上，Gabizon R的“羊瘙痒症朊病毒感染力的免疫亲和纯化和中和”表明，在PrPsc纯化过程中，感染力保持恒定。在这项研究中，从感染羊瘙痒症的仓鼠大脑中提取的PrPsc被置于去垢剂脂质蛋白复合物中，该复合物破坏了PrPsc蛋白质的结构，然后羊瘙痒症感染力降低了100倍。PrPsc与感染力之间的直接相关性表明，PrPsc很可能参与了感染过程。[6],


此外，研究表明，编码PrP的基因在感染朊病毒的大脑和健康大脑中是相同的。这一结果表明，PrPsc和PrPc（正常的PrP蛋白）之间的差异是由于翻译后活性造成的。[7], 支持朊病毒假说的另一个有力证据来自PrnP-/-基因的证明。具有这种基因的小鼠缺乏正常和突变类型的PrP蛋白，并且没有表现出羊瘙痒症的迹象[8],, 这支持了PrP蛋白必须在朊病毒病期间存在的假说。此外，在2001年，Soto和他的团队在体外成功地用极少量PrPsc将PrPc转化为PrPsc样结构。这种过程被称为蛋白质错误折叠循环放大（PMCA）。PMCA允许朊病毒以加速的速度产生，并且如今被广泛用于研究朊病毒病。这一发现也是PrPsc触发进一步错误折叠并作为朊病毒复制催化剂的证据。[9],

反对朊病毒假说的证据

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尽管许多证据表明朊病毒病的感染因子很可能不是基于核酸的，但怀疑论者认为，没有证据证明感染物质是蛋白质。他们认为朊病毒假说没有得到证实，因为在体外产生的感染因子并非源自纯的、正常的朊病毒蛋白。[10]关于朊病毒假说的另一个经常提出的问题是，朊病毒复制过程是否需要辅助因子？许多研究表明，从仓鼠中收集的纯化的PrPc与纯化的PrPsc混合时不会转化为PrPsc。然而，当纯化的PrPc与脑匀浆混合时，发生了转化。[11],[12],[13], 这些结果表明，大脑中的其他因素可能有助于朊病毒转化过程。事实上，研究人员对辅助因子的可能功能有几个假设，列举如下。[1]

  • 为感染物质提供生物信息
  • 作为朊病毒复制的催化剂
  • 帮助稳定PrPsc的构象
  • 参与PrPsc聚合物的断裂
  • 提高朊病毒的生物稳定性

关于朊病毒假说的未解之谜

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朊病毒假说的有效性仍然存在争议。以下是Soto在“朊病毒假说：争议的终结”中提出的关于朊病毒假说的未解之谜。[1]

  • PrPSc是感染性朊病毒颗粒的唯一成分吗？
  • 朊病毒复制中细胞辅助因子的性质和作用是什么？
  • PrPSc的三维结构是什么？
  • PrPC的正常功能是什么？它与蛋白质的构象灵活性有关吗？
  • PrPSc是如何诱导脑退化的？
  • 朊病毒原理在其他蛋白质错误折叠疾病中发挥作用的程度如何？
  • 朊病毒现象在自然界中有多普遍？
  • 哺乳动物中是否存在类似朊病毒的蛋白质，这些蛋白质赋予其感染宿主有利的特性？

参考文献

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  1. ↑ a b c d [1], Soto C. Prion Hypothesis: The End of the Controversy.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=11283320 [PubMed: 11283320]
  2. ↑ [2], Collinge J. Prion diseases of humans and animals: their causes and molecular basis. Annu Rev Neurosci 2001; 24: 519-550. [PubMed: 11283320] .
  3. ↑ [3], Bradley R. Rovine Spongiform encephalopathy (BSE): the current situation and research. Eur J Epidemiol 1991; 532-544[PubMed: 1761112].
  4. ↑ [4], Alper T, et al. Does the agent of scrapie relicate without nuceic acid? Nature 1967: 214: 764-766.[PubMed: 4963878].
  5. ↑ [5], Bolton DC, et al. Identification of a protein that purifies with the scrapie prion. Science 1982: 218: 1309-1311[PubMed: 6815801].
  6. ↑ [6], Gabizon R et al. Immunoaffinity purification and neutralization of scrapie prion infectivity. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85: 6617-6621[PubMed: 3137571].
  7. ↑ [7],Stahl N, et al. Structural studies of the scrapie prion protein using mass spectrometry and amino acid sequencing. Biochemistry 1933;32:1991-2002[PubMed: 8448158].
  8. ↑ [8], Bueler H, et al. Immunodetection of disease associated mutatnt PrP are resistant to scrapie. Cell 1993;73:1339-1347[PubMed: 8100741].
  9. ↑ [9],Saborio GP, et al. Sensitive detection of pathological prion protein y cyclin amplification of protein misfolding. Nature 2001: 411:810-813[PubMed: 11459061].
  10. ↑ [10], Soto C,castilla J. et al. The Controversial protein only hypothesis of prion propagation. Nat Med 2004; 10;s63-S67[PubMed: 15272271].
  11. ↑ [11],Saborio GP, et al. Cell lysate conversion of prion protein into its protease-resistant isoform suggests the participation of a cellular chaperone. Biochem Biophys Res Commun 1999; 258:470-475[PubMed: 10329411].
  12. ↑ [12], Deleault NR, et al. Protease resistant prion protein amplification reconstituted with partially purified substrates and synthetic polyanions. J Biol Chem 2005; 280: 26873-26879[PubMed: 15917229].
  13. ↑ [13],Abid K, et al. Ceullar factors implicated in prion replication. FEBS Lett 2010; 584: 2409-2414.[PubMed: 20412808].
检索自 "https://wikibooks.cn/wiki/IB_Biology/Option_F_-_Microbes_and_Biotechnology/Prion_hypothesis"
华夏公益教科书