瘦素简介

瘦素 http://upload.wikimedia.org/wikipedia/common

瘦素，源于希腊语leptos，意思是“瘦”，于 1994 年被发现是调节摄食行为和能量消耗的第一个因素。它只由 167 个氨基酸组成，是一种小的蛋白质，在脂肪细胞 (脂肪细胞) 中产生，并通过血液迁移到大脑，最终作用于弓状核 (下丘脑) 的神经受体，从而抑制食欲。瘦素基本上向大脑传达身体的脂肪储备已满足，因此食物摄入和脂肪合成应减少，而脂肪酸的β氧化应增加以用于能量消耗和热量。

它最初是在实验室小鼠中作为肥胖 (OB) 基因的产物而发现的。携带两个缺陷拷贝 (来自父母双方的各一个，ob/ob) 的小鼠在瘦素产生方面存在缺陷。他们的行为和生理似乎处于持续的饥饿状态，血清皮质醇水平升高，无法保持温暖，生长异常，不育以及食欲不受控制。结果，它们变得非常肥胖，体重几乎是正常小鼠的三倍。为了控制任何其他可能存在的因素，这些小鼠被注射了瘦素，结果证实它们减轻了体重，运动量增加，并且产热增加。以下是一张图片和一篇关于人类的后续文章。 [1] 最初，瘦素激发了人们对防止肥胖的可能性，但后来发现肥胖者很少有瘦素基因缺陷，因此该系统可能演变为在严重的营养缺乏时期调整动物的活动和新陈代谢，而不是限制体重。

大脑机制：在饱腹感中的作用

在下丘脑的弓状核中，有两种类型的调节进食和新陈代谢的神经元，即促食欲神经元和抑制食欲神经元。促食欲神经元通过产生和释放神经肽 Y (NPY) 来刺激食欲。NPY 还释放第二种促食欲物质：阿古提相关蛋白 (AGRP)。这些 (分泌 NPY) 神经元投射到室旁核 (PVN)，最终将刺激控制自主神经系统 (ANS) 的脑干核，从而减少：胰岛素分泌、脂肪酸分解和体温。NPY 神经元还投射到外侧下丘脑，将抑制其分泌肽类神经递质，黑色素浓缩激素 (MCH) 和食欲素。这些激素通常会刺激食欲，降低代谢率。在饥饿期间，血液中的 NPY 水平会升高，就像在 ob/ob 小鼠中一样，这种升高的浓度会向大脑发出持续进食的信号。NPY 和 AGRP 非常有效；注射这些神经肽会导致动物狼吞虎咽地进食，即使它们接受舌头电击也是如此。此外，AGRP 具有持久性，一次注射到大鼠的第三脑室中会导致六天的狂吃。瘦素的释放会抑制 NPY 和 AGRP。抑制食欲神经元产生α-黑色素细胞刺激激素 (a-MSH)，它作为黑皮质素-4-受体 (MC-4R) 的激动剂，从而抑制进食。此外，该受体被 AGRP 拮抗，AGRP 会刺激进食。脂肪组织产生和释放的瘦素量与脂肪细胞的数量和大小成正比。以下是一张控制进食的激素图片。 [2]

该激素由 JAK-STAT 系统转导，该系统也是干扰素和生长因子所使用的机制。当瘦素到达弓状核时，它会在细胞外域与两个瘦素受体单体结合并使其二聚化。然后，两个单体都由 Janus 激酶 (JAK) 在细胞内域的酪氨酸残基上磷酸化。磷酸化的酪氨酸残基成为三个蛋白质的停靠位点，这些蛋白质是信号转导和转录激活因子 (STATS 3、5 和 6，也称为 fat-STATS)。然后，这些停靠的 STATS 由相同的 JAK 在 Tyr 残基上磷酸化。之后，STATS 二聚化并移动到细胞核，在那里它们将与特定的 DNA 序列结合以刺激基因的转录，例如前阿片黑素皮质激素 (POMC)，它是 a-MSH 的前体。

瘦素还刺激交感神经系统，通过使脂肪细胞线粒体中 ATP 合成与电子传递分离来提高血压、心率和产热。解偶联蛋白 (UCP 或产热素) 在线粒体内膜中产生一个孔，使质子能够重新进入基质，绕过 ATP 合成酶复合体，因此不会产生 ATP，但脂肪细胞中脂肪酸的持续氧化会释放能量作为热量。瘦素通过释放去甲肾上腺素到脂肪细胞上的 B3-肾上腺素能受体来刺激该蛋白质的合成。这些受体与 G 蛋白结合，并将继续激活腺苷酸环化酶，该酶将放大第二信使 cAMP，从而磷酸化许多下游目标，例如蛋白激酶 A (它将迁移到细胞核) 以增加 UCP 基因的表达。

同行评审文章

[5] 食物摄入的激素控制

摘要

对肥胖小鼠 (ob/ob) 和糖尿病小鼠 (db/db) 的研究在瘦素研究中起着重要作用。Ob/ob 小鼠在瘦素中存在功能丧失突变，瘦素在脂肪组织中产生。Db/db 表型有能力产生瘦素，但缺乏其受体。研究表明瘦素在身体在进食和饥饿状态之间转换时使用。

大脑的下丘脑有两个对瘦素有反应的神经元细胞群。NPY/AgPR 神经元可以通过瘦素上调。这些神经元的缺失会导致食欲不振。POMC/CART 神经元被瘦素刺激。POMC 缺乏会导致暴食和肥胖，在食欲中发挥作用。在下丘脑弓状核之外发现的瘦素受体对于维持正常体重和可能抵抗饮食诱发的肥胖至关重要。

瘦素通过改变弓状神经元的突触输入对神经元生长和发育产生影响。它可能是下丘脑发育过程中的生长因子。对瘦素做出反应的能力似乎得以保留；因此，在生命后期进行瘦素给药有效。

瘦素抵抗有几种不同的机制。在这种情况下，即使受体完好无损且循环激素水平很高，瘦素给药也不会导致体重减轻。它可能无法到达大脑中的受体，或者受体水平可能降低。

瘦素在多个层面受到调节，包括转录、翻译、储存、周转和分泌。它通过胰岛素和糖皮质激素上调，并通过任何增加脂肪细胞中 cAMP 水平的因素下调。

新词语

暴食：食欲增加

食欲不振：食欲下降

弓状核：大脑下丘脑中的一组神经元

下丘脑：大脑的一部分，接收和整合来自周围组织的神经、代谢和体液信号

联体实验：两种动物的手术结合，允许血液交换

脂代谢障碍：代谢性疾病，其中选择性地丧失身体脂肪，瘦素水平低

与新陈代谢的联系

多个调节水平：转录、翻译、周转和分泌；也与其他激素一起调节

细胞的进食和饥饿状态改变瘦素的水平

[6] 昼夜节律模式分析揭示瘦素信号通路中组织特异性选择性转录

摘要

基因表达模式在整个白天随着光照/黑暗循环、进食行为、睡眠模式和其他环境因素而变化。昼夜光照/黑暗循环在下丘脑中。周围组织通过交感神经输出进行控制。分析瘦素通路以观察生物系统中的振荡。瘦素调节能量平衡，并在进食后使生物体有饱腹感。它在脂肪组织中表达并释放到血液中。在瘦素顶峰之前，瘦素受体产量增加。瘦素信号通路与瘦素受体表达同步，瘦素受体表达遵循振荡模式。在振荡模式中观察到长或短的备选转录本。此外，如果短寿命转录本和长寿命转录本的平衡没有保持，可能会导致瘦素抵抗。这些短寿命和长寿命转录本补偿系统的振荡以保持转录本水平恒定。瘦素中的振荡模式在棕色和白色脂肪组织中是组织特异性的。

新词语

昼夜节律：自然界中发生的每日节律

交感神经：神经系统的一部分，始终以低水平活跃，是战斗或逃跑反应的一部分

振荡：在两种或多种状态之间反复变化

顶峰：节律的峰值

棕色脂肪组织：主要目的是产生体温；含有高浓度的线粒体；存在于许多新生儿或冬眠动物中

白色脂肪组织：单个脂肪滴；占身体重量的很大一部分；具有各种激素的受体

与新陈代谢的联系

通过转录在生物系统中进行调节

光照和黑暗循环

细胞中的能量平衡

疾病

肝脂肪变性和高胰岛素血症

瘦素的输注已被证明可以使肝脂肪变性和高胰岛素血症失去活力。这已通过减少肝脏甘油三酯的合成和改善胰岛素敏感性在饮食诱导的脂代谢障碍模型小鼠中发现。

含有共轭亚油酸 (CLA) 的脂代谢障碍模型饮食已被证明会导致小鼠肝脏的显着体重增加。尽管如此，初始和最终体重之间没有显着变化，食物摄入也没有显着变化。瘦素输注已被证明可以微不足道地减轻饮食诱导的脂代谢障碍模型小鼠的肝肿大。在脂代谢障碍模型小鼠中，腰部皮下和腹部（常年、附睾和网膜）白色脂肪组织 (WAT) 显着减少，瘦素输注对 WAT 权重没有显着影响。

在饲喂脂代谢障碍模型饮食的小鼠中，脂肪酸合成酶 (FAS) 和苹果酸酶 (ME) 的活性在肝脏中增加。然而，瘦素的输注未能改变这些脂肪生成酶的活性。发现脂代谢障碍模型饮食会提高膜结合形式的 Mg2+ 依赖性磷脂酰酸磷酸水解酶 (PAP) 的活性，磷脂酰酸磷酸水解酶是甘油三酯 (TG) 从头合成的最主要酶。当施用瘦素治疗时，这种酶的活性受到显着抑制。

已知脂联素和瘦素从脂肪组织分泌，并具有多种生理功能，包括胰岛素敏感性调节。因此，脂肪组织水平低导致的脂肪细胞因子分泌缺乏已被归因于脂代谢障碍。这种脂代谢障碍的特征将是严重的胰岛素抵抗，导致高胰岛素血症和肝脂肪变性。肝脂肪变性和高胰岛素血症已被证明可通过瘦素缺乏来缓解。然而，瘦素输注对脂联素水平没有明显影响。

饲喂脂代谢障碍模型饮食的小鼠经历了胰岛素介导的降糖作用受损。然而，小鼠中的瘦素输注导致胰岛素抵抗的缓解。这表明通过胰岛素抵抗的缓解来减弱肝脂肪变性和高胰岛素血症，并且是瘦素治疗的结果。

文章链接

http://www.lipidworld.com/content/7/1/8#IDAESI0J

参考文献

Carlson, Neil R. 行为生理学，第 8 版。 波士顿：艾伦与培根公司，2004 年

Nelson, David L. 和 Cox, Micheal M. Lehninger 生物化学原理，第 4 版。 纽约：W. H. Freeman and Company，2005 年。

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