蛋白质组学/蛋白水解加工/分泌途径中的蛋白水解加工
前体蛋白的蛋白水解加工调节许多细胞过程，例如基因表达、胚胎发生、细胞周期、程序性细胞死亡、细胞内蛋白质靶向和内分泌/神经功能。所有这些过程都需要前体蛋白的蛋白水解裂解，在这种情况下，可以通过分泌途径中的丝氨酸蛋白酶来完成。这些蛋白酶是钙依赖性丝氨酸内切蛋白酶，与酵母和枯草杆菌蛋白酶有关，因此被称为枯草杆菌样前蛋白转化酶 (SPCs) 或 PCs。到目前为止，他们在哺乳动物中鉴定并表征了该家族的七个成员，它们具有保守的信号肽、前区、催化和 P 结构域，但它们的 C 末端结构域不同。这些蛋白酶通过自身催化裂解 N 末端前肽而被激活，就像枯草杆菌蛋白酶一样，这对于折叠和活性是必需的。研究预测，由于 P 结构域的折叠，形成了一个八股 β 桶，该结构域通过疏水斑块与催化结构域相互作用。折叠和活性需要一个名为 P 或 Homo B 结构域的 150 个氨基酸的下游结构域，该结构域起调节作用，影响钙依赖性和 pH 最佳值。在这里，C 末端区域在亚细胞定位中起着次要作用。弗林蛋白酶是 SPCs 的七个成员之一，可以作为其他 PCs 的模型。自动激活机制涉及前结构域的分子内裂解，这使得弗林蛋白酶能够从内质网 (ER) 中出来。直到裂解的非活性酶到达反式高尔基网络 (TGN)，在那里钙丰富的环境和酸性 pH 条件促进了前结构域的解离，前结构域才以非共价键与之相连。为了完全激活，在第二步裂解中，前结构域内会发生进一步的抑制反应。胰岛素原、胰高血糖素原和 POMC 是研究得比较透彻的肽激素前体。PCs 负责在每个前体中的特定位点进行裂解。最常见的裂解位点是 KR 和 RR。胰高血糖素原在 α 细胞中由 PC2 加工，在肠道 L 细胞中由 PC1/PC3 加工，并释放活性形式的胰高血糖素样肽，即 GLP-1 和 GLP-2。转化酶 PC2 和 PC1/PC3 主要在脑和神经内分泌系统中表达，以作用于分泌途径中的神经肽前体。葡萄糖是神经内分泌细胞中的第二信使，它调节 PC2 和 PC1/PC3 的转录和翻译。其他转化酶，如在睾丸中表达的 PC4 和缺乏 TM 结构域的 PC6 同种型属于 PC 家族。最近发现的转化酶是 PC7、弗林蛋白酶、PACE4 和 PC6B。这些在肝脏、肠道、大脑、神经内分泌系统等组织中表达。除了枯草杆菌样前蛋白转化酶之外，还有许多未识别的酶参与单碱性残基和不寻常位点的裂解。