蛋白质组学/蛋白质组学与药物发现/虚拟库
本节
在计算机模拟药物设计中，第一步是确定要靶向的蛋白质结构，这有利于发现给定蛋白质上可以作为潜在药物靶点的位点。这些位点可以是活性位点、变构调节位点、亚基连接区域或已知在蛋白质-蛋白质或蛋白质-小分子相互作用中发挥作用的区域。
在确定蛋白质结构和药物靶点位点的同时，计算机模拟药物发现过程的另一半也在进行。在这个阶段，化学家创建或添加到潜在药物先导数据库中；这些虚拟药物库将被用于虚拟库筛选，或VLS。这是将潜在药物对接到预测的靶点位点并进行评分的过程。
在传统的药物发现中，采用了一种称为靶向合成（TOS）的方法。这种方法是由于合成新化合物成本高昂而产生的，它侧重于修饰现有化学物质，以找到与靶点位点匹配的变体。同样由于合成新化合物的成本高昂，传统的药物先导合成是基于合成简便性，而不是药理价值。然而，近年来信息技术的飞速发展促进了虚拟化合物库的构建。这些库作为分子数据及其各自特征的巨大存储库，使我们能够在没有实际（有时是相当大的）湿实验室材料成本的情况下，进行实际的分子相互作用实验。这种计算机模拟方法显然也加快了进程，理想情况下可以实现简化的流程。随着虚拟药物库和虚拟库筛选的普及，正在转向多样性导向合成。在计算机模拟中创建许多新类型的药物要便宜得多，因为只有那些对接和评分充分的药物才需要合成。传统方法和现代方法在成本和时间方面的权衡不可低估。
存在两种主要的药物库类别。第一类包含各种通用的化学化合物。这些类型的库用于发现针对特定应用的新型药物先导。拥有各种新化合物，可以找到新的药物先导；在某些情况下，这些先导最终可能比当前市售药物中使用的抑制剂更有效（Anderson）。第二类库，与其说是“广阔”和“浅薄”，不如说是“狭窄”和“深厚”。这些库由范围更窄的化合物组成；但是，包括了这个狭窄范围的许多不同的构象和变异。立体化学是用于创建现有结构变体以添加到此类数据库中的主要变量之一。例如，一种化合物可能无法有效地与蛋白质对接，但其互变异构体可能非常有效地对接。这些库中绝大多数的化合物是有机小分子，这些分子一直是传统药物发现（Anderson）中最重要的物质。在计算机模拟和体外/体内药物发现中广泛使用有机小分子的原因是：在VLS过程中，这些化合物更容易与蛋白质药物靶点位点相匹配；如果这些化合物目前不存在，则它们在虚拟筛选成功后更容易合成；与许多更大更复杂的化合物相比，它们通常具有更好的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）特性。据推测，整个药物空间超过10^100种化合物，而且这个数字还没有包括立体异构体（Anderson）。因此，在虚拟库中使用有机小分子提供了整个化学空间的一个子集，尽管这个子集仍然太大，无法对每个靶向蛋白质进行完全筛选。
随着这些数据库以指数级增长，预计由于现代计算能力的限制，它们会成为速率限制因素。为此，正在开发新的方法，旨在使搜索过程本身更有效率。其中一种工具被称为形状特征，它可以通过分析配体体积和靶点活性位点体积，并将其与静电因素等变量相关联，来预测分子形状相似性或与特定配体或受体的互补性。生成一系列概率分布，从中应用几何原理来比较药物和靶点（Meek）。
与这些虚拟化合物库相关的虚拟筛选背后的计算方法可以是基于配体的，例如典型的药效团查询，也可以是基于结构的，基于潜在配体之间的结构相似性，例如药物靶点对接分析中所展现的（Lengauer）。此外，与结构和活性相关的定量关系也可以用于开发虚拟筛选算法（Kapetanovic）。
各种基于人工智能的算法方法被用来向虚拟库中添加新的化合物，或生成命中候选物，这些候选物随后可以进行测试，希望最终成为药物先导候选物。这些方法可以简单地将原子基团随机组合成更大的结构，或者它们可以适应现有结构。通常，现有化学物质具有诸如侧基、化学修饰和立体化学等参数，在创建新化合物过程中进行修饰。此外，增量构建，涉及配体刚性和部分结构，而不是完整结构，可以用来优化这些算法，以计算正在发生的潜在分子相互作用。一般来说，允许的分子柔性越大，产生的药效团越多，因为允许的分子相互作用越多。
由于即使是最狭窄的虚拟化合物库中也包含大量的化学空间，因此将化合物应用于靶点的多维方法开始流行起来。这些方法经过一系列基于越来越严格因素的“筛选”技术。该过程的第一步将已知的限制因素应用于整个数据库。这些因素可能包括难以控制的分子大小、已知会诱导毒性的结构、细胞色素P450激活，或已知会限制溶解度的因素。一旦这些初始限制去除了第一组不合适的化合物，就会应用第二级筛选。第二个维度利用“分子拓扑学”，在最简单的形式中，它仅仅是一种将功能和行为特征分配给结构元素的方法。这可能包括溶解度、极性和形成氢键的能力。这一步中的选择性将基于与已知的体内配体进行比较或已知的靶点位点功能。第三个维度使用（相当合适的）分子的三维模型来确定与靶点位点粗略模型结合的可能性。在筛选方法的最后第四个维度中，开始对库中剩余的分子进行对接和评分。这是基于之前各维度中的所有因素，但以更复杂的方式进行。将靶点位点结构与潜在命中结构进行比较，并以数学方式表现所有可能的相互作用，以生成最终的最高得分产品列表。这种虚拟筛选方法可以减少分析时间，因为不太合适的分子不会进行严格的筛选。相反，它们的明显缺陷被用于从耗时的评分方法（Bleicher）中剔除它们。
药效团，即已知在相同受体位点周围以相同方式相互作用的一组或模式化学基团，通常在从现有化合物中推导出新的化合物中被保留，这有助于预测未来药物与靶点的相互作用（Lengauer）。此外，属于已知药物先导类别（表明它们在计算机模拟和体内测试中显示出积极信号）的化合物可以放入重点库（Bleicher）中。这些数据库对化合物进行了轻微修改，以产生许多类似但略有不同的结构，以期扩大已知药理学价值的类别。考虑到生物世界中所有可能的变量，可能存在的分子相互作用数量之多，需要使用现代计算方法。
Bleicher，H. Konrad 等人。命中和先导生成：超越高通量筛选。自然评论，药物发现。2003 年 5 月：(2)，369-378。
Kapetanovic，M. I. 计算机辅助药物发现与开发 (CADDD)：计算机模拟-化学-生物学方法。化学-生物学国际。2007 年。
Lengauer，Thomas 等人。新技术虚拟筛选。药物发现今日。2004 年 1 月：(9)1，27-34。
Meek，J. Peter 等人。形状特征；加快计算机辅助药物发现。药物发现今日。2006 年 10 月：(11)19-20，895-904。
接下来：对接和评分