放射肿瘤学/头颈部/缺氧

头颈部癌症：缺氧

概述

• 正如 RTOG 85-27 的二次分析所示，贫血与局部区域控制和生存率显着降低有关。
• 然而，一项欧洲随机试验和随机 RTOG 99-03 试验均显示接受促红细胞生成素支持的患者预后较差。
• 缺氧细胞增敏剂（米索硝唑和依他尼醇）没有显示出临床益处。
• 卡波根呼吸也没有显示出任何益处。

促红细胞生成素

• RTOG 99-03 (2000-2003) - 研究提前结束
  • 随机的。由于其他数据表明局部区域控制较差，研究提前结束。141 例患者（目标的 40%）患有鳞状细胞癌，I-IV 期。男性血红蛋白 <13.5 g/DL，女性 <12.5 g/dL。RT +/- 促红细胞生成素 40K 单位，每周一次。如果 III-IV 期，则进行同步放化疗和/或加速放疗。
  • 2007 PMID 17716826 -- "对贫血头颈癌患者进行放疗时是否使用促红细胞生成素：一项放射治疗肿瘤学组 (RTOG 99-03) 随机试验。" (Machtay M, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 11 月 15 日；69(4):1008-17. Epub 2007 年 8 月 23 日)。中位随访时间 2.5 年
    • 血红蛋白：在第 4 周控制组 -0.2 g/dL，Epo 组 +1.7 g/dL
    • 结果：3 年 LRF 控制组 36%，Epo 组 44% (NS)。OS 无差异（52% 对 47%）或毒性
    • 结论：添加 Epo 并没有改善结果。

• 欧洲多中心 (1997-2001)
  • 随机的。351 例患者，患有口腔癌、口咽癌、下咽癌、喉癌。男性血红蛋白 <13.0 g/dL，女性 <12.0 g/dL。RT 60-70 Gy +/- Epo 300 U/kg，每周 3 次
  • 2003 PMID 14575968 -- "促红细胞生成素治疗接受放疗的贫血头颈癌患者：一项随机、双盲、安慰剂对照试验" (Henke M, Lancet. 2003 年 10 月 18 日；362(9392):1255-60.)
    • 血红蛋白：82% 接受 Epo 的患者达到 >14.0（男性）或 >15（女性），而安慰剂组仅为 15%
    • 结果：LR 失败组安慰剂组 54%，Epo 组 64% (SS)，中位 PFS 2.0 年，安慰剂组 1.1 年 (SS)；OS 48% 对 39% (相同 34% 癌症死亡率，但 Epo 组的心脏/一般死亡率较差)
    • 结论：Epo 导致局部区域控制和生存率显着降低。

输血

• DAHANCA 5 (1986-1990) 另请参见尼莫拉唑的讨论
  • 随机的。414 例患者患有咽癌或会厌上喉癌。RT 中位数为 66 Gy。随机分组：1) +/- 尼莫拉唑。血红蛋白水平低的患者进行第二次随机分组：2) +/- 输血（以达到并维持正常水平，每 2 周复查一次）。
  • 1998 PMID 9510041 -- "一项关于尼莫拉唑作为会厌上喉癌和咽癌主要放疗的缺氧细胞增敏剂的随机双盲 III 期研究。丹麦头颈部癌症研究 (DAHANCA) 协议 5-85 的结果。" (Overgaard J, Radiother Oncol. 1998 年 2 月；46(2):135-46.) -- 中位随访时间 9 年。
    • 41% 的患者血红蛋白水平低。5 年 LRC 为 46% (血红蛋白高) 对 37% (血红蛋白低)。82 例患者被随机分配到接受输血组。只有 29/82 例输血患者维持了目标血红蛋白水平。输血并没有导致 LRC 改善（输血组 39% 对未输血组 35%）。
    • 结论：无法得出关于输血效果的明确结论，需要等待 DAHANCA 7 的更多数据。

依他尼醇

• RTOG 85-27 (1988-1991)
  • 随机的。521 例患者。III-IV 期。随机分组到 RT 66-74 Gy 单独组或 RT + 依他尼醇 (ETA) 组，每周 3 次。
  • 1995 PMID 7790241 -- "一项比较依他尼醇加放疗与单独放疗治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌的 RTOG III 期试验 (RTOG 85-27) 的结果。" (Lee DJ, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 年 6 月 15 日；32(3):567-76.)
    • 结果：2 年 LRC 控制组 40%，依他尼醇组 40% (NS)；OS 41% 对 43%。对于 N0-1 患者，ETA 对 LRC 有优势，分别为 55% 对 37% (SS)。
    • 结论：依他尼醇总体上没有益处，在 N0-1 病例中存在亚组益处。
  • 1998 PMID 9869231 -- "贫血与局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者生存率降低和局部区域复发率升高相关：一项对 RTOG 85-27 的二次分析。" (Lee WR, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 年 12 月 1 日；42(5):1069-75.)
    • 451 例患者的亚组。46% 的患者血红蛋白正常 (男性 >14.5，女性 >13)，64% 的患者贫血。
    • 结果：5 年 OS 血红蛋白正常组 36% 对贫血组 22% (SS)；LRFR 52% 对 68% (SS)
    • 毒性：3 级以上血红蛋白正常组 20% 对 13% (NS)
    • 结论：低血红蛋白水平导致生存率和 LR 失败率降低。

米索硝唑

• RTOG 79-15 (1979-1983)
  • 随机的。206 例患者，42% 口咽癌，78% T3-T4，84% N+。方案 1) RT + 安慰剂 对照组，方案 2) RT + 米索硝唑 2.0 gm/m2，每周一次（米索硝唑当天 RT 给药 BID）。
  • 1987 PMID 3301758 -- "米索硝唑增敏放疗对 III-IV 期头颈部鳞状细胞癌患者预后的影响。" (Fazekas J, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987 年 8 月；13(8):1155-60.)
    • 结果：2 年 LR 率安慰剂组 26% 对米索硝唑组 22% (NS)；3 年 OS 两个组均为 22%
    • 结论：没有益处。
  • 1989 PMID 2689395 -- "血红蛋白浓度在米索硝唑增敏放疗头颈部癌患者预后中的作用：基于 RTOG 试验 #79-15。" (Fazekas JT, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 年 12 月；17(6):1177-81.)
    • 结果：没有差异。

• RTOG 79-04 (1979-1983)
  • 随机的。40 例患者，不可切除的 III-IV 期口腔癌、口咽癌、下咽癌。方案 1) RT 44-52 Gy，4 Gy/fx，方案 2) 相同 RT + 米索硝唑 1.5 gm/m2，每周 3 次。
  • 1989 PMID 2646255 -- "一项关于缺氧细胞增敏剂米索硝唑作为不可切除的头颈部鳞状细胞癌患者高分次剂量放疗辅助剂的 I/II 期研究：一项 RTOG 随机研究 (#79-04)." (Lee DJ, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 年 2 月；16(2):465-70.)
    • 结果：2 年 LRC：单独 RT 组 10% 对 RT + MISO 组 17% (NS)
    • 毒性：没有差异。
    • 结论：米索硝唑没有益处；高分次剂量 RT 可以耐受。

尼莫拉唑

尼莫拉唑 是一种缺氧细胞增敏剂。与米索硝唑相比，尼莫拉唑的耐受性更好，其主要毒性是恶心/呕吐（而米索硝唑会导致神经病变）。

• DAHANCA 5 (1986-1990) 另请参见输血的讨论
  • 随机的。414 例患者患有咽癌或会厌上喉癌。RT 中位数为 66 Gy。随机分组：1) +/- 尼莫拉唑。血红蛋白水平低的患者进行第二次随机分组：2) +/- 输血。
  • 结果；1998 PMID 9510041 -- "一项关于尼莫拉唑作为会厌上喉癌和咽癌主要放疗的缺氧细胞增敏剂的随机双盲 III 期研究。丹麦头颈部癌症研究 (DAHANCA) 协议 5-85 的结果。" (Overgaard J, Radiother Oncol. 1998 年 2 月；46(2):135-46.) -- 中位随访时间 9 年。
    • 5 年 LRC 49%（NIM）对比 33%（安慰剂），特定原因存活率 52% 对比 41%，但 OS 无显著差异。在所有亚组中均观察到获益。NIM 对高低血红蛋白患者均有敏感性。
    • 结论：尼莫拉唑改善了肿瘤控制。
  • HPV 反应；2009 PMID 19289615 -- "HPV 相关 p16INK4A 表达对头颈部鳞状细胞癌放疗反应和生存的影响。" (Lassen P, J Clin Oncol. 2009 年 4 月 20 日；27(12):1992-8. Epub 2009 年 3 月 16 日。)
    • 亚组分析。p16/HPV+ 占 22%。
    • 结果：5 年 LRC p16+ 58% 对比 p16- 28% (SS)，DSS 72% 对比 34% (SS)，OS 62% 对比 26% (SS)。p16 仍然是 MVA 的强预测指标。
    • 结论：p16 的表达对治疗反应和生存有重大影响。
  • HPV & 缺氧；2010 PMID 19910068 -- "HPV 相关 p16 表达和头颈部癌放疗缺氧修饰的反应。" (Lassen P, Radiother Oncol. 2010 年 1 月；94(1):30-5. Epub 2009 年 11 月 10 日。)
    • 亚组分析。331 例患者，治疗前肿瘤块，p16 染色。p16+ 占 25% (口咽 37%，SGL 21%，其他 10%)。
    • 结果：尼莫拉唑改善了整体 LRC (HR 0.7，SS)。p16- 改善了整体 LRC (HR 0.4，SS)。如果 p16-，尼莫拉唑改善了 LRC (HR 0.7，SS)，但如果 p16+，尼莫拉唑没有改善 LRC (HR 0.9，NS)。
    • 结论：缺氧修饰改善了 HPV/p16 阴性患者的预后，但对 HPV/p16 阳性患者没有影响。

输血

• DAHANCA 5 (1986-1990) 另请参见尼莫拉唑的讨论
  • 随机的。414 例患者患有咽癌或会厌上喉癌。RT 中位数为 66 Gy。随机分组：1) +/- 尼莫拉唑。血红蛋白水平低的患者进行第二次随机分组：2) +/- 输血（以达到并维持正常水平，每 2 周复查一次）。
  • 1998 PMID 9510041 -- "一项关于尼莫拉唑作为会厌上喉癌和咽癌主要放疗的缺氧细胞增敏剂的随机双盲 III 期研究。丹麦头颈部癌症研究 (DAHANCA) 协议 5-85 的结果。" (Overgaard J, Radiother Oncol. 1998 年 2 月；46(2):135-46.) -- 中位随访时间 9 年。
    • 结果：41% 的患者血红蛋白水平低。5 年 LRC 46% (血红蛋白高) 对比 37% (血红蛋白低)。82 例患者被随机分配接受输血。只有 29/82 例接受输血的患者维持了目标血红蛋白水平。输血并未导致 LRC 改善 (输血 39% 对比 未输血 35%)。
    • 结论：无法得出关于输血效果的明确结论，需要等待 DAHANCA 7 的更多数据。

卡氏呼吸气 (95% 氧气 + 5% 二氧化碳)

• RTOG 70-02 (1972-1976)
  • 随机分组。254 例患者。T2-4N0-3，口腔、口咽、鼻咽、下咽、喉；还有食道癌 (24%)。组 1) 放疗 + 同时卡氏呼吸气 对比 组 2) 放疗 + 空气。放疗 60-70 Gy (口腔最大 80 Gy)
  • 1979 PMID 120869 - "放疗期间卡氏呼吸气 - 放射治疗肿瘤学组研究。" (Rubin P, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1979 年 11-12 月；5(11-12):1963-70。)
    • 结果：2 年 LC 卡氏呼吸气 51% 对比 空气 51% (NS)；各部位 SS 无差异。卡氏呼吸气 中位 OS 1.5 年 对比 空气 1.5 年 (NS)。
    • 毒性：无显著差异。
    • 结论：无差异。

高压氧

• 耶鲁 (1974-1975) -- 空气中放疗 对比 高压氧中放疗。
  • 随机分组。48 例患者，局部晚期不可切除 SCCHN。组 1) 空气中放疗 25.3/2 对比 组 2) 高压氧-4 中放疗 23/2。高压氧在全身麻醉下进行，4 个大气压。
  • 1999 PMID 10606475 -- "4 个大气压高压氧放疗治疗头颈部鳞状细胞癌：一项随机临床试验的结果。" (Haffty BG, Cancer J Sci Am. 1999 年 11-12 月；5(6):341-7。)
    • 结果：CR 空气 52% 对比 高压氧 84%，5 年 LC 16% 对比 29%。OS、DM 或继发性肿瘤无差异。
    • 严重毒性：空气 28% 对比 高压氧 52%。
    • 结论：高压氧显著改善了反应率。分次照射方案不理想。