放射肿瘤学/头颈部/术后

术后 RT

手术技巧

• 没有普遍接受的“可切除”与“不可切除”肿瘤的定义
• 淋巴结清扫分类 (PMID 12117328)

颈部淋巴结清扫的分类

• • 根治性颈部淋巴结清扫：从下颌骨下缘向上到锁骨下缘，从胸骨舌骨肌/舌骨/对侧二腹肌前腹外侧缘向前到斜方肌前缘的所有同侧颈部 LN 组。所有 I 级 - V 级的淋巴结。切除副神经、颈内静脉和胸锁乳突肌。不切除枕下、腮腺周围、颊部、咽后和气管旁淋巴结
  • 改良根治性颈部淋巴结清扫：切除所有常规由根治性颈部淋巴结清扫切除的淋巴结，同时保留一个或多个非淋巴结构，即副神经、颈内静脉和/或胸锁乳突肌。
  • 选择性颈部淋巴结清扫 (SND)：颈部淋巴结切除术，保留常规在根治性颈部淋巴结清扫中切除的 1 个或多个淋巴结组。切除的淋巴结组是根据转移模式，该模式相对于原发病灶位置是可预测的
    • 舌骨上颈部淋巴结清扫：SND I-III。口腔癌。在舌癌的情况下，一些人推荐 SND I-IV。对于累及中线的癌，双侧 SND I-III
    • 侧颈淋巴结清扫：SND II-IV。口咽癌、下咽癌和喉癌。如果存在咽后 LNs，也可以切除它们
    • 后外侧颈部淋巴结清扫：SND II-V。皮肤黑色素瘤
    • 前颈淋巴结清扫：SND VI。甲状腺、喉、下咽
  • 扩大颈部淋巴结清扫：切除 1 个或多个额外的淋巴结组或非淋巴结构，或两者兼而有之，这些结构不包含在根治性颈部淋巴结清扫中。淋巴结组的例子包括咽旁（咽后）、上纵隔、面部周围（颊肌）和气管旁淋巴结。非淋巴结构的例子包括颈动脉、舌下神经、迷走神经和脊柱旁肌肉。

选择性颈部淋巴结清扫

• 德国哥廷根，2001 年（1986-1997）PMID 11226954 -- “选择性颈部淋巴结清扫的疗效：对上消化道鳞状细胞癌颈部选择性治疗和治疗性治疗的 503 例回顾。”（Ambrosch P, Otolaryngol Head Neck Surg. 2001 年 2 月；124(2)：180-7。）
  • 回顾性研究。503 例患者，选择性颈部淋巴结清扫。pN0 49% vs pN+ 51%。术后 RT pN0 14% vs. pN+ 62%。中位随访 3.4 年
  • 结果：3 年 RR pN0 5% vs. pN1 5% vs. pN2 12%。对于 pN1，RT 边际效益，对于 pN2 或 ECE，效益显著
  • 结论：选择性颈部淋巴结清扫取得的结果与报道的改良根治性颈部淋巴结清扫相当

环状软骨咽肌切开术

• RTOG 85-30 (1989-1994)
  • 随机对照试验。125 例患者。组 1）标准手术 vs. 组 2）手术 + 环状软骨咽肌切开术
  • 1999 年 PMID 10488976 -- “环状软骨咽肌切开术未能改善头颈癌手术后吞咽困难。”（Jacobs JR, Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1999 年 9 月；125(9)：942-6。）
    • 结果：6 个月时口咽吞咽效率无差异
    • 结论：环状软骨咽肌切开术无益

手术 + 术后 RT vs 初始 RT

• RTOG；1993 年（1985-1990）PMID 8262821 — “对于局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者，手术切除留有阳性边缘对患者是否有益：一项使用组间研究 0034 和放射治疗肿瘤学组头颈部数据库的比较研究。”Laramore GE 等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 年 12 月 1 日；27(5)：1011-6。
  • 比较了在一项前瞻性组间研究（手术组）中接受治疗的患者与来自历史数据库中接受单独 RT 治疗的患者，这些患者在特征方面相匹配。手术组中的 109 例患者有阳性边缘，大多数患者接受了术后 RT。
  • 4 年 LRC 44%（阳性边缘）vs 24%（RT）。MS 或 4 年 OS 无差异。
  • 结论：不完全手术（+辅助 RT）与单独 RT 相比，可改善局部控制

手术 + RT vs. 初始化疗-RT

• 新加坡 (1996-2000)
  • 随机对照试验。由于入组缓慢，提前停止。199 例患者，可切除 III/IV 期 SCHNC，不包括 NPC 和唾液腺（喉 32%（会厌上 23%）、口腔 27%、口咽 21%、下咽 12%）。T4 56%。组 1）手术 + 辅助 RT 60/30 vs. 组 2）RT 66/33 + 同步顺铂 20 mg/m2 + 5-FU 1000 mg/m2 x2 个周期。90% 的患者至少接受了一个周期的化疗
  • 2005 年 PMID 16012523 -- “手术加辅助放射治疗与同步化疗放射治疗在 III/IV 期非转移性鳞状细胞头颈癌中的比较：一项随机比较。”（Soo KC, Br J Cancer. 2005 年 8 月 8 日；93(3)：279-86。）中位随访 6 年
    • 结果：3 年 DFS：S+RT 50% vs. 化疗-RT 40%（NS）。器官保留（喉/下咽 68%、口咽 55%、口腔 21%、鼻旁窦 0%）。化疗-RT 组的手术挽救率很低，为 47%，没有长期生存者
    • 结论：化疗-RT 不优于手术 + RT，但可以尝试用于喉、下咽和口咽的器官保留

术前 RT vs 术后 RT

• 历史上，术前 RT 更受欢迎，因为它有利于肿瘤消退，并且与单独手术相比，LRC 改善
• 然而，这种方法的病死率导致在 20 世纪 60 年代和 70 年代对术后 RT 的重视程度更高（参见 Fletcher PMID 13403033 (1957)，PMID 4190460(1970)）
• 随机对照试验 RTOG 73-03 表明术后 RT 的 LRC 显著更好
• 请参阅 讨论标签 以获取更多试验

• RTOG 73-03 (1973-1979)
  • 随机对照试验。320 例患者。可手术的 T2-T4 任何 N（但不可固定）；口腔、口咽、会厌上喉、下咽或上颌窦。组 1）术前 RT 50 Gy vs. 组 2）术后 RT 60 Gy。此外，OC 和 OP 病变可以随机分组为组 3）最终 RT 65-70 Gy，手术保留用于挽救（n=43）。
  • 5 年；1987 年 PMID 3449477 — "Combined radiation therapy and surgery in the management of advanced head and neck cancer: final report of study 73-03 of the Radiation Therapy Oncology Group." (Kramer S 等人。头颈外科。1987 年 9-10 月；10(1):19-30.) 中位随访 5 年
    • 结果：术后 LRC 为 65%，而术前为 48% (SS)。术前持续性疾病和复发率更高。生存率有改善趋势，分别为 38% 和 33% (p=0.1)。
    • 毒性：并发症发生率相似。
    • 根治性 RT 组：针对 OC 和 OP 病变 (三臂随机分组)，术前 4 年 OS 分别为 30%、36% 和 33% (NS)，而 LRC 分别为 43%、52% 和 38% (NS)；然而，总患者人数较少。
    • 结论：术后 RT 优于术前 RT。
  • 10 年；1999 年 PMID 1993628 — "Randomized study of preoperative versus postoperative radiation therapy in advanced head and neck carcinoma: long-term follow-up of RTOG study 73-03." (Tupchong L 等人。国际放射肿瘤生物物理学杂志。1991 年 1 月；20(1):21-8.)
    • 仅包括术前与术后亚组 (n=277)。口腔 (14%)、口咽 (17%)、下咽 (43%)、会厌上喉 (26%)
    • 结果：术前 LRC 为 58%，而术后为 70% (SS)，<2 年无差异 (失败率分别为 59% 和 58%)，但 >2 年差异明显 (失败率分别为 27% 和 8%)；OS 无差异，原因是 DM 和继发性原发肿瘤导致的晚期 (>2 年) 死亡。
    • 会厌上喉：术前 LRC 为 53%，而术后为 77% (SS)；78% 的失败发生在 <2 年内。
    • 毒性：无差异。
    • 结论：术后 RT 对 LRC 更好 (尤其是在 SGL 中)，但对 OS 无影响，因为远处转移和继发性原发肿瘤导致了失败。
  • 评论：有些人主张使用根治性化疗 RT 而不是手术和术后 RT，因为在 2 年后，远处转移是失败的主要原因，导致该试验的 10 年 OS 相似。术后 LRC 仍然优于单独的根治性 RT。此外，使用的剂量不同，当时认为在该环境下等效。

• 佛罗里达大学；1989 年 (1964-84) - PMID 2912947 — "Postoperative irradiation for squamous cell carcinoma of the head and neck: an analysis of treatment results and complications." (Amdur RJ，国际放射肿瘤生物物理学杂志。1989 年 1 月；16(1):25-36.)
  • 回顾性研究。134 例患者，96% 为 III-IV 期。
  • 结果：5 年 OS 为 33%。SM- 为 37%，而 SM+ 为 17% (SS)；LRC SM- 为 81%，而 SM+ 为 53% (SS)

诱导化疗

可切除的头颈部肿瘤

• SWOG 8006 (1980-1985) -- 诱导化疗与标准手术 + RT
  • 随机分组。158 例患者。III-IV 期，可切除的 HNSCC (口腔、口咽、下咽、喉)。第 1 组) 手术 + 术后 RT vs. 第 2 组) 诱导顺铂 50 mg/m2 + MTX + 长春新碱 + 博来霉素
  • 1988 年 PMID 3054373 -- "Preoperative chemotherapy in advanced resectable head and neck cancer: final report of the Southwest Oncology Group." (Schuller DE，喉镜。1988 年 11 月；98(11):1205-11.) 中位随访 5 年
    • 结果：诱导化疗组中位 OS 为 1.5 年，对照组为 2.5 年 (NS)
    • 结论：诱导化疗无益。
• 中国试验；钟等人。2013 年 PMID: 23129742-- "Induction chemo+/-RT vs. standard surgery + RT"
  • • 人群：单中心，RCT，III-IVA 期可切除的口腔鳞状细胞癌；256 例患者随机分组。
    • 干预组：TCF (多西他赛、顺铂和 5FU) 诱导化疗，随后进行手术和术后 RT。
    • 对照组：先进行手术，然后进行术后放疗。在两组中，术后 RT 均为 54 至 60 Gy EBRT，具有高危特征 (定义为阳性切缘、ECE 和血管侵犯) 的患者接受 66 Gy EBRT (未进行化疗放疗)。
    • 结论：结果相似。应答率：80.6%  ; pCR 率：？；毒性：无 III 或 IV 级；术后并发症：相似；复发率：相似；生存率：DFS 和 OS 相似。

单独手术 vs. 术后 RT

• 对于局部晚期疾病患者，自 1957 年 Maccomb 和 Fletcher 发表论文以来，手术 + 术后 RT 已广泛应用。
• 两项小型随机试验表明，术后 RT 比单独手术对 LRC 有所改善。同样，多项单中心回顾性系列研究表明，术后 RT 对改善 LRC 有益。
• SEER 分析表明，对于 LN+ 患者，术后 RT 可使 5 年 CSS/OS 增加 10%。单独手术可以治愈三分之一的患者，辅助性 RT 可增加 10% 的生存益处，尽管这在不同部位和淋巴结分期之间差异很大。
• 目前的适应症包括 pT3-T4、pN2-N3 疾病、IV-V 级淋巴结病变、PNI+ 或 LVI+

• 西奈山/SEER 分析 (1988-2001)
  • 总体；2008 年 PMID 18076014 -- "Adjuvant radiotherapy improves overall survival for patients with lymph node-positive head and neck squamous cell carcinoma." (Lavaf A，癌症。2008 年 2 月 1 日；112(3):535-43.)
    • 基于人群的 SEER 分析。8795 例患者，HNSCC，接受手术治疗，pN+。不包括鼻咽癌。没有追踪化疗的使用情况，但显示有益的试验直到 2004 年才发表。中位随访 4.7 年。
    • 结果：84% 的患者使用辅助性 RT (术前 7%，术后 89%)。5 年 OS 分别为单独手术 33% 和手术 + RT 43% (SS)；5 年 CSS 分别为 42% 和 51% (SS)
    • 结论：辅助性 RT 使 5 年 CSS 和 OS 提高了 10% 。
  • 按部位；2008 年 PMID 18164833 -- "Adjuvant radiotherapy and survival for patients with node-positive head and neck cancer: an analysis by primary site and nodal stage." (Kao J，国际放射肿瘤生物物理学杂志。2008 年 6 月 1 日；71(2):362-70. Epub 2007 年 12 月 31 日)
    • 基于人群的 SEER 分析。5297 例患者，HNSCC，接受手术治疗，pN+
    • 结果：辅助性 RT 为 81%。5 年 OS 分别为单独手术 35% 和手术 + RT 46% (SS)
      • 按淋巴结分期：5 年 OS N1 为 44% 和 52% (SS)；N2a 为 28% 和 44% (SS)；N2b 为 18% 和 42% (SS)；N2c-N3 为 22% 和 34% (SS)
      • 按原发部位：5 年 OS 分别为口腔 30% 和 34% (NS)；口咽 53% 和 62% (SS)；喉 31% 和 43% (SS)；下咽 24% 和 39% (SS)
    • 多变量预测因子：辅助性 RT、年龄、原发部位、淋巴结分期、肿瘤分期、婚姻状况。
    • 结论：辅助性 RT 显着提高了总体生存率；所有分期，包括 N1，似乎均获益。

• 梅奥诊所；1998 年 (1974-1990) PMID 9486600 -- "Combined neck dissection and postoperative radiation therapy in the management of the high-risk neck: a matched-pair analysis." (Lundahl RE，国际放射肿瘤生物物理学杂志。1998 年 2 月 1 日；40(3):529-34.)
  • 回顾性研究，配对分析。95 例 pN+ 患者接受术后 RT (N1 为 17%，N2 为 80%，N3 为 3%)。RT 中位剂量为 55 Gy。与之前发表的 284 例仅接受颈淋巴结清扫的患者进行配对分析。中位随访 5.3 年。
  • 结果：切除淋巴结复发的相对风险为 5.8，任何淋巴结复发的相对风险为 4.7，癌症相关死亡的相对风险为 2.2，任何死亡的相对风险为 1.7。
  • 结论：针对高危颈部进行术后 RT 可以降低不良结果。

• 印度奥里萨邦 -- 手术 +/- 术后 RT
  • 1996 年 PMID 8903493 -- "Post-operative radiotherapy in carcinoma of buccal mucosa, a prospective randomized trial." (Mishra RC，欧洲外科肿瘤学杂志。1996 年 10 月；22(5):502-4.)
  • 随机分组。局部晚期颊黏膜 SCC。第 1 组) 仅手术 vs. 第 2 组) 术后 RT
    • 结果：单独手术的 DFS 为 38%，术后 RT 为 68% (SS)
    • 结论：术后 RT 改善了颊黏膜 SCC 的 DFS。

• 希望之城 (1981-1984) -- 手术 +/- 术后 RT
  • 随机分组。由于中期分析缺乏效益而提前停止。51 例患者，III-IV 期口腔、咽或喉 SCC。第 1 组) 仅手术 vs. 第 2 组) 手术 + 术后 RT
  • 1988 年 PMID 3288812 -- "Postoperative radiation as adjuvant treatment for carcinoma of the oral cavity, larynx, and pharynx: preliminary report of a prospective randomized trial." (Kokal WA，外科肿瘤学杂志。1988 年 6 月；38(2):71-6.) 中位随访 2.5 年
    • 结果：单独手术的复发率为 56%，术后 RT 为 37% (NS)；由于对侧未手术颈部复发率较高 (5% vs. 15%)，出现了趋势。DFS 或 OS 无差异。
    • 结论：辅助性术后 RT 不会改善 DFS 或 OS；对更好控制有趋势。
    • 评论：缺乏效益归因于规定的 RT 剂量过低 (参见 PMID 9486600 讨论)。

• 安德森癌症中心；1957 年 PMID 13403033 -- "Planned combination of surgery and radiation in treatment of advanced primary head and neck cancers." (Maccomb WS，美国放射学、镭疗和核医学杂志。1957 年 3 月；77(3):397-414.)

术后化疗 + 放疗

• 从历史上看，可切除的局部晚期 HNSCC 接受手术 + 辅助性 RT 治疗。不幸的是，复发率约为 30%，DM 率约为 25%，5 年 OS 约为 30%。大多数复发是局部区域性的。SM+ 患者预后特别差。
• RTOG 85-03 (1992 年，IJROBP) 评估了术后序贯顺铂/5-FU 治疗，随后进行 RT。在局部区域控制或总体生存率方面没有益处。
• 同时，耶鲁大学早期的随机数据 (1993 年，IJROBP) 表明，同步使用丝裂霉素 C 可以改善 LRC 和 DFS。在评估术后同步使用丝裂霉素 C 和博来霉素的一项斯洛文尼亚研究中证实了 LRC 和 DFS 益处，尽管对 OS 没有影响。
• 早期法国随机试验 (Bachaud，1996 年，IJROBP) 表明，同步使用顺铂可以改善生存率。
• 随后在美国 (RTOG 95-01) 和欧洲 (EORTC 22931) 进行的两项大型随机试验评估了同步使用顺铂和 RT。EORTC 试验表明 LRC、DFS 和 OS 有显着改善；RTOG 试验表明 LRC 和 DFS 有显着改善，但对 OS 没有影响。患者具有“高危”特征，这些特征包括 SM+、LN+、ECE、PNI+、LVI+ 和 T3-4 疾病。联合分析表明，对于 ECE+ 或 SM+ 疾病有显着益处。
• 当前 NCCN 建议 (v2.2008) 规定对接受同期放化疗的患者使用 ECE+ 或 SM+；pT3-T4、pN2-N3、IV-V 级淋巴结病变、PNI+ 或 LVI+ 的患者可以单独接受放疗，也可以根据个体情况考虑同期放化疗。
• 然而，同期顺铂可能具有较高的毒性，因此对同期卡铂进行了评估。两项试验因入组缓慢而提前结束；对较小的数据集进行分析显示，对 DFS 或 OS 没有任何影响。
• 待续...

术后序贯化疗 + 放疗

• RTOG 85-03 / Intergroup 0034 (1984-1989) -- 顺铂/5-FU
  • 随机对照。442 例患者。口腔、口咽、下咽或喉部肿瘤完全切除。不允许 R2 切除。组 1) 术后单独放疗组 vs 组 2) 术后化疗 (顺铂/5-FU x 3 个疗程，每 3 周 1 个疗程) 然后放疗。放疗剂量 50-54 Gy；对于边缘距离小于 5 毫米或 ECE 的患者，追加剂量至 60 Gy。
  • 1992 PMID 1618662 — "可切除头颈部鳞状细胞癌的辅助化疗：关于 Intergroup 研究 0034 的报告。" (Laramore GE, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;23(4):705-13.) 中位随访时间 3.8 年
    • 结果：4 年 OS 放疗 44% vs. 化疗-放疗 48% (NS)；DFS 38% vs. 46% (NS)；LRC 70% vs. 74% (NS)；颈部首发失败率降低，放疗组 10% vs. 化疗-放疗组 5% (SS)，DM 放疗组 23% vs. 化疗-放疗组 15% (SS)
    • 对高风险组 (边缘距离小于 5 毫米、边缘处 CIS、ECE) 的亚组分析显示，LC 存在改善趋势，因此选择高风险组可能有助于观察化疗的益处。
    • 结论：术后序贯化疗-放疗与单独放疗相比，没有明显优势。

• RTOG 81-16 -- 顺铂/5-FU
  • I/II 期。序贯化疗。两项研究 (A&B)：A) 诱导顺铂/5-FU + 手术 + 放疗 (42 例患者)；B) 手术 + 序贯顺铂/5-FU x3 个疗程 + 放疗 (29 例患者)
  • 1989 PMID 2499175 — "头颈部癌手术后的化疗。放射治疗肿瘤学组研究。" (Jacobs JR, Am J Clin Oncol. 1989 年 6 月；12(3):185-9.)
    • 结论：术后序贯化疗-放疗是可行的。
  • 1991 PMID 1998567 -- "顺铂和氟尿嘧啶输液治疗头颈部癌的 5 年结果。" (Jacobs JR, Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1991 年 3 月；117(3):288-91.)
    • 结果：诱导组中位 OS 1.7 年，辅助组中位 OS 2.6 年。诱导化疗组 65% 的患者未按计划接受手术。5 年 OS 无明显差异，诱导组 27% vs. 辅助组 23%

• Loma Linda (1979-1983) -- 诱导/序贯辅助 MTX
  • 随机对照。55 例患者。潜在可切除的 SCCHN。组 1) 手术 + 放疗 vs. 组 2) 诱导 MTX x4 个剂量，然后手术，然后 MTX x4 个剂量，然后放疗，然后 MTX x8 个剂量。放疗剂量 60 Gy 或 65 Gy，对于边缘距离较小的患者追加剂量至 65 Gy
  • 1987 PMID 3806169 -- "对可切除的 III 期和 IV 期鳞状头颈部癌进行辅助性甲氨蝶呤治疗，剂量逐渐增加至毒性水平 - 前瞻性随机研究。" (Rentschler RE, J Clin Oncol. 1987 年 2 月；5(2):278-85.)
    • 结果：DFS 或 OS 无明显差异 (未提供具体数字)；复发部位无明显差异。
    • 结论：序贯 MTX 治疗没有明显优势。

术后同期放化疗

• RTOG H-0024 (2001-3) - 早期化疗，然后化疗/放疗
  • II 期。70 例患者。术后第 7-14 天开始每周使用紫杉醇 (80 mg/m2) x 3 个疗程。放疗从下一周开始 (即第 5-6 周)。剂量：60 Gy (范围 58-66 Gy)，2Gy/fx。在最后 3 周，每周使用顺铂 (20 mg/m2) + 紫杉醇 (30 mg/m2)。
  • 2009 PMID 19720915 -- "对接受切除术的高危头颈部鳞状细胞癌患者进行术后早期紫杉醇治疗，然后联合紫杉醇和顺铂进行放射治疗：关于 II 期试验 RTOG 0024 的报告。" (Rosenthal DI, J Clin Oncol. 2009 年 10 月 1 日；27(28):4727-32.)
    • 中位随访时间 3.3 年。与 RTOG 95-01 的历史对照组相比，LRC、DFS 和 OS 均有所改善。
    • 术后早期化疗和化疗/放疗是可行且耐受的。

• 斯洛文尼亚 (1997-2001) -- 丝裂霉素 C 和博来霉素
  • 随机对照。114 例患者，III-IV 期 SCCHN (口腔、口咽、下咽、喉部)。主要治疗方法为根治性手术。组 1) 术后放疗 (如果 R0 则 56 Gy，如果 R1-2 则 66-70 Gy) vs. 组 2) 相同的放疗 + 同期丝裂霉素 C 和博来霉素。按常规风险和高风险 (ECE、PNI、LVI、R1-2) 分层。
  • 2 年；2003 PMID 12829141 -- "晚期头颈部癌术后联合放疗和丝裂霉素 C 与博来霉素化疗。" (Smid L, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 年 7 月 15 日；56(4):1055-62.) 中位随访时间 2.7 年
    • 结果：2 年 LRC 化疗-放疗组 86% vs. 单独放疗组 69% (SS)；DFS 化疗-放疗组 76% vs. 单独放疗组 60% (NS)；OS 化疗-放疗组 74% vs. 单独放疗组 64% (SS)。高风险患者获益。
    • 结论：联合使用丝裂霉素 C 和博来霉素进行同期放化疗可提高 LRC 和 OS。
  • 5 年；2007 PMID 17197122 -- "接受术后放疗或联合丝裂霉素 C 和博来霉素进行放疗的局部晚期头颈部癌患者的失败模式。" (Zakotnik B, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 3 月 1 日；67(3):685-90. Epub 2006 年 12 月 29 日.)
    • 结果：5 年 LRC 化疗-放疗组 88% vs. 单独放疗组 65% (SS)，DFS 化疗-放疗组 53% vs. 单独放疗组 33% (SS)，OS 化疗-放疗组 55% vs. 单独放疗组 37% (NS)。DM 率无明显差异 (化疗-放疗组 20% vs. 放疗组 22%，NS)。第二原发肿瘤，化疗-放疗组 8% vs. 放疗组 34% (SS)
    • 毒性：化疗-放疗组 3 级及以上毒性 26% vs. 放疗组 19% (NS)，甲状腺功能障碍化疗-放疗组 56% vs. 放疗组 36% (NS)
    • 结论：同期放化疗可提高 LRC 和 DFS；第二原发肿瘤发生率降低。

• 多中心 -- 卡铂
  • 随机对照。(匹兹堡、密歇根、辛辛那提)。因入组缓慢而提前结束。72 例患者。大体切除，III/IV 期 SCCHN，高危特征 (SM+，≥ 3 个 LN+，ECE，PNI，LVI)。组 1) 术后单独放疗组 vs. 组 2) 术后放疗 + 同期卡铂 100 mg/m2，每周 1 次。放疗剂量 59.4/33。中位随访时间 5.3 年
  • 2007 PMID 18091334 -- "对接受术后放疗的高危头颈部癌患者进行或不进行卡铂治疗的 III 期随机对照试验的长期结果。" (Argiris A, Laryngoscope. 2007 年 12 月 12 日 [Epub 在线提前出版])
    • 结果：5 年 DFS 单独放疗组 53% vs. 卡铂 + 放疗组 41% (NS)；OS 单独放疗组 47% vs. 卡铂 + 放疗组 41% (NS)
    • 毒性：两组均不常见。
    • 结论：添加卡铂没有明显优势，这可能是由于样本量过小造成的。耐受性良好。

• ARO 96-3 (德国)(1997-2004) -- 顺铂 + 5-FU
  • 随机对照。440 例患者，高危 SCCA (3 个及以上 LN，ECE，SM+)。组 1) 单独放疗组 vs. 组 2) 放疗 + 同期顺铂/5-FU。放疗剂量 66/33。化疗，顺铂 20 mg/m2 和 5-FU 600 mg/m2，第 1-5 天和第 29-33 天均使用。
  • 5 年；2006 ASCO 摘要 -- "高危头颈部 SCCA 术后同期放化疗 vs. 放疗：德国 III 期试验 ARO 96-3 的结果。" (Fietkau R, Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO 年会论文集第一部分。第 24 卷，第 18S 期 (2006 年 6 月 20 日增刊)，2006: 5507)
    • 结果：5 年 LRC 放疗组 72% vs. 化疗-放疗组 89% (SS)；PFS 放疗组 50% vs. 化疗-放疗组 62% (SS)；OS 放疗组 49% vs. 化疗-放疗组 58% (NS)
    • 毒性：3 级及以上粘膜炎，放疗组 13% vs. 化疗-放疗组 21% (SS)
    • 结论：术后同期放化疗可提高 LRC 和 PFS。

• RTOG 95-01 / Intergroup (1995-2000) -- 顺铂
  • 随机对照。416 例患者。口腔、口咽、喉部、下咽部。大体完全切除。高危 (2 个及以上阳性淋巴结，或 ECE，或 SM+)。组 1) 单独放疗组 vs. 放疗 + 同期顺铂 (100 mg/m2，每 3 周 1 次，x 3 个疗程)。放疗剂量 60/30，并可选用追加剂量至 66/33，针对高危区域。高危组：81% 的患者有 2 个及以上 LN 或 ECE+；19% 的患者有阳性边缘。主要终点 LRC。
  • 2 年；2002 摘要 #903，ASCO 2002 - Cooper 等人。 视频网络直播 视频网络直播：讨论 中位随访时间 2.2 年
    • 结果：2 年 LRC 化疗-放疗组 79% vs. 放疗组 74% (NS)；DFS 化疗-放疗组 63% vs. 442% (SS)，OS 化疗-放疗组 63% vs. 放疗组 57% (NS)
    • 毒性：化疗/放疗相关死亡率 2%。
  • 2 年；2004 PMID 15128893 — "高危头颈部鳞状细胞癌术后联合放疗和化疗。" (Cooper JS 等人。N Engl J Med. 2004 年 5 月 6 日；350(19):1937-44.)。中位随访时间 3.7 年
    • 结果：2 年 LRC 化疗-放疗组 82% vs. 放疗组 72% (SS)，DFS 显著提高，HR 为 0.78 (未报告 2 年估计值)，但 OS 无显著差异。
    • 毒性：化疗-放疗组 3 级及以上急性毒性 77% vs. 放疗组 34% (SS)；晚期不良反应化疗-放疗组 21% vs. 放疗组 17% (NS)；治疗相关死亡率 2%，均发生在化疗-放疗组。
    • 结论：对于高危患者，术后同期放化疗可提高 LRC 和 DFS。毒性明显更高。
  • 评论：口咽原发肿瘤患者比例高于 EORTC 试验，这可以解释为什么单独放疗组的结果优于 EORTC 试验。
  • 另请参阅下文，了解 EORTC/RTOG 联合分析。

• EORTC 22931 (1994-2000) -- 顺铂
  • 随机对照。334 例患者。口腔、口咽、下咽或喉部。T3-4 任何 N，边缘阴性 (喉部 T3N0 除外)；T1-2 N2-3；T1-2 N0-1，具有高危特征 (ECE、SM+、PNI、LVI)；或口腔/口咽，IV 或 V 级 LN+。组 1) 单独放疗组 vs. 组 2) 放疗 + 同期顺铂 100 mg/m2，每 3 周 1 次。放疗剂量 54/27 + 追加剂量至 66 Gy，针对高危区域。高危组：56% 的患者有 2 个及以上 LN；26% 的患者有阳性边缘；53% 的患者有包膜外侵犯。主要终点 PFS。
  • 5 年；2004 PMID 15128894 - "局部晚期头颈部癌术后放疗，伴随或不伴随同期化疗。" (Bernier J, N Engl J Med. 2004 年 5 月 6 日；350(19):1945-52.) 中位随访时间 5 年
    • 结果：5 年 PFS 化疗-放疗组 47% vs. 放疗组 36% (SS)；OS 化疗-放疗组 53% vs. 放疗组 40% (SS)；LRC 化疗-放疗组 82% vs. 放疗组 69% (SS)。DM 率无明显差异 (化疗-放疗组 21% vs. 放疗组 25%，NS)。
    • 毒性：差异较小。
    • 结论：对于局部晚期头颈部癌患者，术后联合使用顺铂和放疗效果更佳，没有显著的并发症增多。
  • 评论：患者选择基于病理因素 (手术边缘、包膜外侵犯) 和临床因素 (T 分期和 N 分期)。排除高危患者 (T3-T4，伴有 SM+)。
  • 另请参阅下文，了解 EORTC/RTOG 联合分析。

• 法国 (1994-2002) -- 卡铂
  • 随机对照。在法国的一项试验 (Bachaud) 出版后提前结束。144 例患者，口咽 (49%)、下咽 (29%)、喉部 (22%)，T1-4N0-3，大体切除。手术 + 颈部淋巴结清扫。组 1) 放疗组 vs. 组 2) 放疗 + 同期卡铂 50mg/m2，每隔一天 1 次。如果 R0 则放疗剂量 54 Gy，如果 R1 则放疗剂量 72 Gy，双侧颈部 54 Gy，ECE 追加剂量 9 Gy。
  • 2008 PMID 18222010 -- "接受术后放疗或联合卡铂和放疗治疗的淋巴结受累头颈部癌的随机对照临床试验。" (Racadot S, Radiother Oncol. 2008 年 1 月 24 日 [Epub 在线提前出版]). 中位随访时间 8.8 年
    • 结果：2 年 LRC 单独放疗组 68% vs. 化疗-放疗组 73% (NS)，口咽组结果差于喉部组；OS 单独放疗组 55% vs. 化疗-放疗组 58% (NS)
    • 结论：同期使用卡铂，每隔一天 1 次，没有明显优势。

• RTOG 88-24 (1989-1990) -- 顺铂
  • II 期。51 例患者。可切除的 III-IV 期 HNSCC（口腔、口咽、下咽、喉）。IV 期 84%，SM+ 53%。RT 60/30，同时进行顺铂 100 mg/m2，每 3 周一次。
  • 将结果与历史数据（INT 0034）的顺序化疗/RT 进行比较。与 INT 0034 相比，生存期无显著差异。
  • 1997 PMID 9128951 -- "术后放射治疗与同时使用顺铂似乎能改善晚期可切除的头颈癌的局部区域控制：RTOG 88-24。" (Al-Sarraf M, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 年 3 月 1 日;37(4):777-82.)
    • 结局：3 年 OS 48%，LRC 81%，无 DM 57%
    • 毒性：3 级 20%，4 级 12%
    • 结论：术后同时使用顺铂与 RT 可能改善 LRC

• 法国 (1984-88) -- 顺铂
  • 随机对照。由于新辅助化疗的使用越来越多，患者招募速度缓慢，该试验提前结束。83 例患者。III-IV 期口腔、口咽、下咽、喉或原发灶不明确，LN+，有 ECE。方案 1) 单独 RT 对照方案 2) RT + 顺铂 50 mg/m2，每周一次。RT 65-70 Gy (1.7 Gy/fx)，颈部 54 Gy
  • 1996 PMID 8985019 — "联合术后放射治疗和每周顺铂输注治疗局部晚期头颈癌：一项随机对照试验的最终报告。" (Bachaud JM 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 年 12 月 1 日;36(5):999-1004.)
    • 结局：LRF 单独 RT 41% 对照 化疗-RT 23% (p=0.08)，DM 率相似，2 年 OS 46% 对照 72% (SS)，5 年 OS 13% 对照 36% (SS)
    • 严重晚期毒性：单独 RT 15% 对照 化疗-RT 20%
    • 结论：同时使用顺铂改善生存率

• 耶鲁 (1980-92) -- 丝裂霉素 C
  • 随机对照。2 项连续的随机对照试验。113 例患者，接受手术治疗。方案 1) RT 对照 方案 2) RT 同时使用丝裂霉素 C 15 mg/m2，1-2 次。第二项试验：方案 1) RT 对照 方案 2) RT + 丝裂霉素 C + 双香豆素。
  • 5 年；1993 PMID 7691784 -- "丝裂霉素 C 作为头颈部鳞状细胞癌术后放射治疗的辅助手段：来自两项随机对照临床试验的结果。" (Haffty BG, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 年 9 月 30 日;27(2):241-50.) 中位随访 7.7 年
    • 结局：LRC 丝裂霉素 C 87% 对照 对照组 67% (SS)，DFS 67% 对照 44%，OS 56% 对照 41% (NS)。丝裂霉素 C 组无局部失败，而单独 RT 组有 12 例局部失败
    • 结论：RT 同时使用丝裂霉素 C 改善 DFS，并带来 LRC 获益

待定

• RTOG 02-34 (进行中) - 一项 II 期随机对照试验，评估晚期头颈部鳞状细胞癌手术后化疗放射治疗加 C225（西妥昔单抗）的疗效。

• RTOG 09-20 (进行中) - 一项 III 期随机对照试验，评估中危 HN SCCA 手术后放射治疗（IMRT）+/- 西妥昔单抗的疗效

病理 N1 病变

• 鲁汶，比利时；2009 (1990-2002) PMID 18648835 -- "头颈部鳞状细胞癌原发性治疗中选择性颈部淋巴结清扫的结果。" (Schmitz S, Eur Arch Otorhinolaryngol. 2009 年 3 月;266(3):437-43. Epub 2008 年 7 月 22 日.)
  • 回顾性研究。146 例患者，249 个颈部进行单侧/双侧选择性颈部淋巴结清扫。中位随访 3.1 年
  • 结局：25% 的 cN0 患者为 pN+。区域复发率总体为 3%，清扫组为 2%，未清扫组为 1%。pN0 失败率为 1%。pN1 失败率，无 PORT 为 9%，有 PORT 为 5%。ECE 发生率为 16%，几乎所有患者都接受了 PORT，但失败率仍然为 22%
  • 结论：选择性淋巴结清扫对分期 cN0 颈部可靠，并且是 pN0、大多数 pN1 和 pN2b 颈部的最终手术。PORT 对 pN1 不合理，但对 pN2b 和 ECE 合理

• 哥廷根，德国；2008 (1986-2002) PMID 18302275 -- "术后放射治疗在病理 N1 颈部病变患者中的价值。" (Jackel MC, Head Neck. 2008 年 7 月;30(7):875-82.)
  • 回顾性研究。118 例患者，头颈癌，根治性手术，pN1 病变，无 ECE。大多数患者接受选择性颈部淋巴结清扫（II-III 级 63%，I-III 级 19%，II-IV 级 15%）。术后 RT 占 20%，术后化疗-RT 占 19%；自 1995 年以来，术后治疗减少。
  • 结局：区域控制：孤立的淋巴结失败 7%（手术组 10% 对照 术后 RT 组 2%），所有淋巴结失败 16%（21% 对照 9%）。单独手术组 3 年颈部复发率为 11%，术后 RT 组为 3% (NS)
  • 结论：数据表明，pN1 术后 RT 改善区域控制存在趋势

放射治疗技术

高危人群

术后 RT 或化疗/RT 的推荐意见

• NCCN v2011.2
  • 唇部
    • 术后 RT：多个淋巴结阳性、PNI 或 LVI。（如果 1 个 LN+，可选 RT。）
    • 术后化疗 RT：ECE、切缘阳性
  • 口腔
    • 术后 RT：pT3 或 pT4、N2 或 N3、IV 或 V 级淋巴结病变、PNI 或 LVI。（如果 1 个 LN+，可选 RT。）
    • 术后化疗 RT：ECE、切缘阳性
  • 口咽
    • 术后 RT：切缘阳性、pT3 或 pT4、N2 或 N3、IV 或 V 级淋巴结病变、PNI 或 LVI。（如果 1 个 LN+，可选 RT。）
    • 术后化疗 RT：ECE（任何）；或切缘阳性（仅限 T3-T4 或 N2-3）
  • 下咽
    • 术后 RT：pT3 或 pT4、N2 或 N3、PNI 或 LVI。
    • 术后化疗 RT：ECE、切缘阳性
  • 喉部，声门
    • 术后 RT：pT4、N2 或 N3、PNI 或 LVI。
    • 术后化疗 RT：ECE、切缘阳性
  • 声门上喉
    • 术后 RT：切缘阳性、pT4、N2 或 N3、PNI 或 LVI。（如果 1 个 LN+，可选 RT，T3N0-1 可选 RT）
    • 术后化疗 RT：ECE、切缘阳性

• 历史风险因素：原发病灶部位 (PMID 5014916)、手术切缘 (PMID 755803)、神经浸润 (PMID 476992)、阳性淋巴结的数量和位置 (PMID 1015542)、包膜外扩展 (PMID 7316852)
• Peters：风险因素包括口腔、近端或阳性切缘、神经浸润、2 个或多个阳性淋巴结、最大淋巴结 > 3 cm、包膜外扩展、Zubrod 评分 2 或更高、放射治疗开始延迟超过 6 周。
  • 中危 - 1 个风险因素，不包括 ECE
  • 高危 - 2 个或多个因素，或 ECE
• 联合 RTOG 85-03 和 88-24 分析
  • 中危 - 包膜外扩展或 2 个或多个受累淋巴结
  • 高危 - 手术切缘阳性
• 联合 EORTC/RTOG 分析
  • 高危 - 包膜外扩展或手术切缘阳性
• 治疗建议
  • NCCN v1.2010
    • 术后 RT：pT4、N2-N3、IV 或 V 级淋巴结病变、神经浸润、淋巴管浸润
    • 术后化疗-RT（顺铂 100 mg/m2，每 3 周一次）：包膜外扩展、手术切缘阳性，也考虑根据临床数据对上述术后 RT 患者进行化疗-RT
  • NCCN v2.2008
    • 术后 RT：pT3-pT4、N2-N3、IV 或 V 级淋巴结病变、神经浸润、淋巴管浸润
    • 术后化疗-RT（顺铂 100 mg/m2，每 3 周一次）：包膜外扩展、手术切缘阳性，也考虑根据临床数据对上述术后 RT 患者进行化疗-RT
  • Perez & Brady (第 5 版)
    • 术后 RT：近端/阳性切缘、>1 cm 声门下延伸、软骨浸润、神经浸润、淋巴管浸润、原发肿瘤向颈部软组织的扩展、多个阳性淋巴结、包膜外扩展、对侧颈部亚临床病变的控制
  • UpToDate (2010)
    • 术后 RT：晚期 T 分期 (T3/T4)、阳性或近端切缘（对定义没有共识，但至少包括真正的阳性切缘和切缘的 CIS，并考虑肿瘤 <5mm 以及切缘处的癌前病变）、淋巴结受累、包膜外淋巴结扩展、骨骼受累、神经浸润、淋巴管浸润、软骨浸润

• 中危人群
  • RTOG 0920 - 入组标准：T1N1-2、T2-3N0-2（部位：口腔、口咽、喉）
    • 至少有 1 个中危因素：PNI、LVI、≥2 个阳性 LN、单个淋巴结 > 3 cm、近端手术切缘（<5 mm）、T3 或 T4a（显微镜下）原发肿瘤、口腔 T2 肿瘤，浸润深度 > 5 mm。不能有：切缘阳性、ECE 或残留大体病变。
    • 预测该亚组患者在仅进行术后 RT 情况下，LRF 率为 15-35%。
    • III 期。RT (60-66 Gy) +/- 西妥昔单抗（同时进行，加术后 4 周）

• EORTC / RTOG 联合分析；2005 PMID 16161069 — "定义局部晚期头颈癌的风险等级：EORTC (#22931) 和 RTOG (# 9501) 术后同时放射治疗加化疗试验的比较分析。" (Bernier J, Head Neck. 2005 年 10 月;27(10):843-50.)
  • 回顾性亚组分析，合并了术后化疗-RT 试验 EORTC 229131 和 RTOG 9501 的数据。两项试验均同时使用顺铂 100 mg/m2，每 3 周一次，以及 RT 60-66 Gy。“高危”定义不同：EORTC SM+、ECE、口腔/口咽原发肿瘤的 IV-V 级临床受累、神经浸润或血管栓塞对照 RTOG SM+、ECE、2 个或多个 LN。终点不同：EORTC PFS 对照 RTOG LRC。剂量不同：EORTC 66 Gy 占 91% 对照 RTOG 66 Gy 占 13%。
  • 风险因素：ECE 或 SM+ 对 OS 影响负面。其他因素（2 个或多个淋巴结、PNI+、LVI+、III-IV 期病变）无显著差异
    • LRC：合并风险降低 42% (SS)。如果 SM+/ECE+，风险降低 48%。如果是其他因素，降低不显著 (EORTC 58%，p=0.1；RTOG 18%，p=0.5)
    • DFS：合并风险降低 23% (SS)。如果 SM+/ECE+，风险降低 30%。如果是其他因素，降低不显著 (EORTC 25%，p=0.3；RTOG 8%，p=0.7)
    • OS：合并风险降低 28% (SS)。如果 SM+/ECE+，风险降低 30% (SS)。如果是其他因素，降低不显著 (EORTC 25%，p=0.06；RTOG 6%，p=.07)
  • 结论：化疗-RT 对包膜外扩展或 SM+ 患者比单独 RT 有显著益处，但对 2 个或多个淋巴结、PNI+、LVI+ 或 III-IV 期病变患者无显著益处

• RTOG 8503/8824 联合分析 - PMID 9744457 — "基于 RTOG #85-03 和 #88-24 精确定义高危可手术头颈部肿瘤：术后放射化疗的目标？" (Cooper JS, Head Neck. 1998 年 10 月;20(7):588-94.)
  • 回顾性研究。数据来自 RTOG 85-03 (INT 0034) 和 RTOG 88-24，这两个试验是针对术后头颈癌的顺序化疗-放射治疗试验和同时化疗-放射治疗试验
  • 新的风险因素分组：1 组：无风险特征；2 组：2 个或多个淋巴结或 ECE；3 组：SM+
  • 结局：5 年 LRR 17% 对照 27% 对照 61%；中位 OS 5.6 年 对照 2.6 年 对照 1.5 年
  • 结论：同时进行化疗-放射治疗的益处建议，局部区域复发率降低 50%，但生存率仅略有提高（死亡率降低 18%）。

放射治疗剂量

• 弗莱彻：60 Gy
• 彼得斯，1993：ECE+ 63 Gy，其他 57.6 Gy
• RTOG 9501：60 Gy ± 6 Gy 增量（以 13% 给药）
• EORTC 22931：高风险区域 66 Gy，大范围 54 Gy
• 推荐（NCCN v2.2008）
  • 原发灶：≥ 60 Gy，2 Gy/次
  • 受累淋巴结：≥ 60 Gy，2 Gy/次
  • 未受累淋巴结：≥ 50 Gy，2 Gy/次

• 弗莱彻建议对未经解剖的颈部以 25 次分次剂量给予 50 Gy 来控制微观疾病。但弗莱彻建议对术后颈部以 30 次分次剂量给予 60 Gy，因为由于血管供应受损导致缺氧（在放射治疗学教科书，第二版中）。

随机

• 彼得斯（安德森癌症中心），1993（1983-91）-- 57.6 Gy vs 63 Gy vs 68.4 Gy
  • 目的：1) 确定复发风险高低不同的组别，2) 确定最佳放射治疗剂量，3) 研究正常组织损伤的剂量-反应关系
  • 随机。302 例患者（报告基于 240 例患者）。符合条件的患者：口腔、口咽、下咽、喉或原发灶不明确。使用评分系统将患者分配到低风险或高风险组。低风险患者随机分配到 57.6 Gy 和 63 Gy 之间。（最初随机分配到 52.2-54 Gy，但该组被取消了。）高风险患者随机分配到 63 Gy 和 68.4 Gy 之间。所有肉眼肿瘤必须切除，但允许 + 边缘。54 Gy 用于手术未触及的亚临床病变部位（即对侧颈部）或推测的原发灶不明确部位。57.6 Gy 用于解剖但病理学上阴性的颈部。随机剂量用于病理学上受累的颈部和原发灶——颈部和原发灶的单独随机剂量，但当原发灶随机分配到更高的剂量时，它优先考虑；如果颈部接受的剂量高于原发灶，则用电子束将颈部增量至更高的剂量。
  • 1993 PMID 8482629 — "头颈部癌术后放射治疗剂量评估：一项前瞻性随机试验的首份报告。"（Peters LJ 等，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 年 4 月 30 日；26(1):3-11。）
    • 疾病控制与剂量关系：2 年局部区域复发率为 26%。由于转移性疾病或第二原发肿瘤，疾病特异性生存率一直下降至约 5 年。接受 ≤ 54 Gy 的低风险患者的原发灶失败率高于那些接受 ≥ 57.6 Gy 的患者；剂量超过 57.6 Gy 后，控制率没有提高。此外，他们使用的评分系统无法准确预测复发，因为接受相同剂量的低风险和高风险患者的 LF 率相同。
    • 预后因素分析：分析了接受至少 57.6 Gy 的 199 例患者的子集。唯一独立的风险因素是包膜外延伸；超过 1 个阳性淋巴结具有边际意义。此外，两个或更多个风险因素的聚集与更差的预后有关。如果 ECE+，粗略复发率为 20-30%，但如果 ECE- 且少于 4 个其他风险因素，则仅为 5-13%。对于除 ECE 外的 4 个风险因素，其效果与 ECE 一样差。
    • 高风险组的剂量反应：对于 ECE 患者，2 年控制率为 57.6 Gy 为 52%，63 Gy 为 74%。68.4 Gy 没有额外益处。
    • 结论：57.6 Gy 是术后 RT 的足够剂量，无需包膜外延伸；对于 ECE 患者，63 Gy 足够。
    • 参见本文中使用的风险因素列表（以上单独部分）。
  • 更新（2017） PMID 28721881 -- "前瞻性随机试验评估头颈部癌患者术后放射治疗剂量反应关系和病理风险组的最终报告。"（Rosenthal DI，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017 年 8 月 1 日；98(5):1002-1011。）
    • 5 年和 10 年 OS：32% 和 20%。5 年和 10 年 CSS：48% 和 46%。LRF 为 28%。5 年 LRC 为 67%（5 年后没有事件）。DM 为 31%；5 年和 1 年 FDM 为 64% 和 60%。5 年和 10 年 RFS 为 47% 和 44%。第二原发癌为 27%。
    • 肿瘤预后因素："高风险" 因素 SM 和 ECE 是预测 LRC 和 OS 的唯一独立肿瘤相关风险因素。
    • 治疗相关因素：57.6 Gy 及以上剂量组之间的 LC 没有差异（已知较早的 54 Gy 剂量效果不佳）。
    • 结论：这项关于以 1.8 Gy/d 为头颈部鳞状细胞癌患者提供总剂量为 57.6 至 68.4 Gy 的 PORT 的长期报告表明，增加剂量不会显着改善肿瘤控制。在多变量分析中，唯一的显著治疗变量是 TPT（治疗套餐时间）。结果证实，手术切缘阳性和/或淋巴结 ECE 仍然是最重要的预测性病理因素。

替代分次

• 术后加速分次/超分次强化 RT 的证据并不充分
• 在 RT 开始延迟 >7 周的患者中，可能会看到一些益处，但这基于子集分析
• 与之相平衡的是，毒性往往明显更高

• 波兰玛丽居里肿瘤中心（2001-2004）-- 传统 RT 5 天/周 vs 加速 RT 7 天/周
  • 随机。279 例患者，高风险 SCC 喉癌（57%）vs 口腔/口咽癌（43%）。高风险由使用肿瘤部位、SM 状态、SM 宽度、LVI、级别、LN+ 数量、ECE 和 LN 级别评分来确定。手术 + 淋巴结清扫。组 1) 传统 RT 63/35，持续 7 周，vs 组 2) 加速 RT 63/35，持续 5 周
  • 2008 PMID 18342964 -- "高风险头颈部鳞状细胞癌术后 7 天/周放射治疗的随机临床试验。"（Suwinski R，Radiother Oncol. 2008 年 5 月；87(2):155-63。Epub 2008 年 3 月 14 日。）
    • 结果：3 年 LRC CF 为 64%，CAIR 为 70%（NS）。计划的子集分析口咽/口腔为 53% vs 74%（SS），喉癌为 72% vs 67%（NS）。LC 为 73% vs 81%（NS）；颈部控制为 81% vs 83%（NS）。3 年 OS 为 52% vs 55%（NS）
    • 毒性：合并性粘膜炎 CF 为 33%，CAIR 为 60%，但被认为是可以接受的。晚期毒性 3-4 级 CF 为 6%，13%
    • 结论：LRC 改善仅限于口咽/口腔癌患者；喉癌患者没有益处

• 意大利多中心（1994-2001）-- 传统 60/30 vs 加速伴随增强 64/35
  • 随机。226 例患者，局部晚期口腔癌、口咽癌、喉癌或下咽癌，术后具有高风险特征（pT4、SM+、N2-3、PNI+、LVI+、ECE+、声门下延伸）。组 1) 传统 RT 60/30，vs 组 2) 加速 RT "双相伴随增强" 在第一/最后一周进行，以在 5 周内给予 64 Gy。主要终点 LRC
  • 2005 PMID 15708255 -- "加速分次与传统分次术后放射治疗晚期头颈部癌：一项多中心 III 期研究的结果。"（Sanguineti G，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 3 月 1 日；61(3):762-71。）中位随访 2.5 年
    • 结果：2 年 LRC CF 为 80%，AF 为 78%（NS），RT 延迟 >7 周的患者有获益趋势。2 年 OS 为 67% vs 64%（NS）
    • 毒性：合并性粘膜炎 CF 为 27%，AF 为 50%（SS），持续时间相同。晚期毒性为 18% vs 27%（NS），虽然数据是初步的
    • 结论：加速分次总体上没有益处，可能是 RT 开始延迟的患者的选择

• MDACC/Mayo/Moffitt（1991-1995）-- 风险适应；传统 63/35，持续 7 周，vs 加速 63/35，持续 5 周
  • 风险适应，部分随机。213 例患者，口腔癌、口咽癌、喉癌、下咽癌。风险因素 ECE、>1 个淋巴结组、≥2 个 LN+、>3 厘米 LN、口腔癌、SM+、PNI+（彼得斯 1993）
    • 低风险（没有风险因素）：不进行 RT
    • 中风险（1 个风险因素，不包括 ECE）：传统 RT 57.6/32
    • 高风险（ECE 或 2 个以上风险因素）：随机分组 1) 传统 RT 63/35，持续 7 周，vs 加速 RT 63/35，持续 5 周，伴随增强。未解剖的颈部接受 54 Gy，解剖但阴性的颈部接受 57.6 Gy。
  • 2001 PMID 11597795 — "解决晚期头颈部癌手术加放射治疗的风险特征和时间因素的随机试验。"（Ang KK，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 年 11 月 1 日；51(3):571-8。）中位随访 4.9 年
    • 结果：5 年 LRC 低风险患者为 90%，中风险患者为 94%，高风险患者为 68%（SS）。高风险 CF 为 ~60%，AF 为 ~75%（NS）。5 年 OS 低风险为 83%，中风险为 66%，高风险为 42%，CF 为 ~35%，AF 为 ~50%（NS）
    • 治疗时间：5 年 LRC <11 周为 76%，>11 周为 62%，>13 周为 38%（SS）；5 年 OS 为 48% vs 27% vs 25%（SS）。手术-RT 间隔 >6 周有害
    • 结论：风险分层是合适的。对于 RT 开始延迟 >6 周的患者，加速分次效果更好，联合治疗时间应 <11 周

• 埃及开罗-- 传统 RT 60/30 vs 加速 RT 46.2/33 TID，持续 2 周
  • 随机。70 例患者，T2N1-2 或 T3-4 任何 N，术后根治性手术。组 1) 传统 RT 60/30，vs 组 2) 加速 RT 46.2/33 TID，持续 2 周
  • 2002 PMID 11870530 -- "局部晚期头颈部癌术后放射治疗中加速超分次 (AHF) 与传统分次 (CF) 的比较：增殖的影响。"（Awwad HK，Br J Cancer. 2002 年 2 月 12 日；86(4):517-23。）
    • 结果：3 年 LRC AHF 为 88%，CF 为 57%（SS），3 年 OS 为 60% vs 46%（NS）。多变量分析中，T(pot) 评估没有益处，尽管快速生长的肿瘤 DM 风险更高。手术-RT 间隔不应超过 6 周
    • 毒性：AHF 组的急性粘膜炎更严重，AHF 组的纤维化和晚期水肿也更严重
    • 结论：加速超分次改善了局部控制，但没有生存影响

• 埃及开罗-- 传统 RT 50/25 vs 加速 RT 42/30 TID，持续 11 天
  • 随机。56 例患者，局部晚期 HNSCC，术后根治性手术。组 1) 传统 RT 50/25，vs 组 2) 加速 RT 42/30 TID，持续 11 天
  • 1992 PMID 1480771 -- "局部晚期头颈部癌术后照射中加速分次与传统分次的比较：肿瘤增殖的影响。"（Awwad HK，Radiother Oncol. 1992 年 12 月；25(4):261-6。）
    • 结果：3 年 DFS 为 46%，两组之间没有差异。在快速生长的肿瘤中，AHF 的生存率更好（胸腺嘧啶核苷标记指数 >10.4%）
    • 毒性：AF 组的急性毒性更高，但 3 年晚期毒性 CF 为 87%，AF 为 64%（SS）
    • 结论：AF 总体上没有生存益处，但在快速生长的肿瘤中具有益处

总体治疗时间

• 部分基于整体治疗时间对完整头颈癌的影响以及加速再增殖理论。（Withers的数据 - 放射生物学）。
• 整体治疗时间应少于100天。
• RT应在手术后6周内开始

• 宾夕法尼亚大学；2002（1992-97） - PMID 11891941 — "治疗方案时间在头颈部鳞状细胞癌手术和术后放射治疗中的重要性。" Rosenthal DI 等人。头颈。2002 年 2 月；24(2)：115-26。
  • 回顾性。208 例患者。
  • 在多变量分析中，总体治疗时间（≥ vs < 100 天）具有显著性。

• 法国鲁昂；2001（1981-92） - PMID 11163507 — "辅助术后放射治疗延迟对口咽和下咽癌复发和生存率的影响。" Bastit L 等人。国际放射肿瘤学生物物理学杂志。2001 年 1 月 1 日；49(1)：139-46。
  • 回顾性。420 例患者。
  • 手术到放射治疗的间隔不是失败的显著预测因素。

• 佛罗里达州；1997（1964-94） - PMID 9300748 — "影响口腔鳞状细胞癌术后照射结果的因素分析。" Parsons JT 等人。国际放射肿瘤学生物物理学杂志。1997 年 8 月 1 日；39(1)：137-48。
  • 口腔。
  • 如果总体“治疗方案时间”（即从手术到放射治疗结束）在 100 天内，则不利的组别会改善局部控制。对于手术到 XRT 间隔（临界值：45-50 天），存在不显著的趋势。RT 持续时间的缩短也存在趋势。

• 纪念斯隆凯特琳癌症中心；1990（1975-80） - PMID 2325418 — "手术后放射治疗时间间隔对晚期头颈癌局部区域控制的影响。" Schiff PB 等人。外科肿瘤学杂志。1990 年 4 月；43(4)：203-8。
  • 回顾性。111 例患者。检查从手术到 RT 开始的时间（S-R 间隔）。
  • 在 50 例 S-R 间隔为 6 周或更长时间的患者中，有 11 例（22%）出现局部复发。这 11 例患者中有 8 例的 RT 剂量 < 56 Gy。在 6 周延迟且至少 60 Gy 的 17 例患者中，只有 2 例（12%）出现 LR。对于在 6 周内开始 RT 且至少 60 Gy 的患者，3/20（15%）出现 LR。延迟的影响仅在那些 < 60 Gy 的患者中是显著的。
  • 结论：如果给予 60 Gy 或更高的剂量，那么启动 RT 的延迟本身不会产生负面影响。

评论

• 2003 PMID 12560449 - "启动治疗延迟是否会影响放射治疗的结果？系统综述。" Huang J 等人。J Clin Oncol。2003 年 2 月 1 日；21(3)：555-63。
  • 在手术后 > 6 周开始 RT 的情况下，LRR 增加（OR = 2.89）。

• 1998 PMID 9676534 全文（PDF），1998 — "头颈癌的辅助治疗。" Vikram B 等人。CA 癌症杂志。1998 年 7-8 月；48(4)：199-209。